H3K27me3去甲基化酶Jmjd3调节胎鼠肺上皮细胞增殖和分化

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《组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》范文

《组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》篇一一、引言近年来，表观遗传学作为研究生物体内遗传信息表达与调控的学科，已经成为了生物学领域研究的热点。

其中，组蛋白的修饰作用对于基因的表达和调控具有关键性影响。

而组蛋白H3K27me3作为一种重要的组蛋白修饰标记，其去甲基化过程则对基因组的激活起着决定性作用。

UTX（也称为KDM6A）作为一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，在合子基因组激活过程中扮演着重要角色。

本文旨在探讨UTX在合子基因组激活中的作用机制。

二、UTX的基本特性及其功能UTX是一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，具有特定的酶活性，能够催化H3K27me3的去甲基化过程。

在细胞内，UTX通过调控组蛋白的修饰状态，进而影响基因的表达和调控。

UTX的表达和活性受到多种因素的调控，包括转录因子、其他酶类以及细胞内的信号传导等。

三、UTX在合子基因组激活中的作用合子基因组激活是胚胎发育过程中的一个关键事件，对于胚胎的正常发育具有重要作用。

在合子基因组激活过程中，UTX通过去除H3K27me3的修饰状态，使得基因得以表达和激活。

具体而言，UTX能够与特定基因的启动子区域结合，催化H3K27me3的去甲基化过程，从而降低该区域的染色质密度，使得基因得以表达。

四、UTX的作用机制UTX的作用机制主要包括以下几个方面：首先，UTX能够与特定的DNA序列结合，这种结合是具有序列特异性的。

这种特异性结合使得UTX能够定位到特定的基因启动子区域，并发挥其去甲基化作用。

其次，UTX通过与其他酶类和蛋白质相互作用，形成一个复杂的生物分子网络。

这种相互作用能够使UTX的活性得以充分发挥，从而促进合子基因组的激活。

此外，细胞内的信号传导等因素也能够影响UTX的表达和活性，进而影响合子基因组的激活过程。

五、实验方法与结果为了深入研究UTX在合子基因组激活中的作用机制，我们采用了多种实验方法。

组蛋白h3k27me3甲基化酶

组蛋白h3k27me3甲基化酶组蛋白H3K27me3甲基化酶是一种酶，它在细胞核中负责催化组蛋白H3的赖氨酸残基上的甲基化反应，形成H3K27me3修饰。

这种酶在表观遗传调控中起着重要作用，因为H3K27me3修饰通常与基因沉默相关联。

下面我将从多个角度解释这个问题。

首先，组蛋白H3K27me3甲基化酶属于甲基转移酶家族，它主要通过将甲基基团转移给组蛋白H3的赖氨酸残基来实现对H3K27的甲基化修饰。

这种修饰通常会导致染色质的紧缩和相关基因的沉默，从而影响细胞的转录和表观遗传调控。

其次，组蛋白H3K27me3甲基化酶在干细胞的维持和分化过程中扮演重要角色。

在干细胞中，H3K27me3修饰通常会富集在转录因子基因的启动子区域，从而抑制这些基因的表达，维持干细胞的干性。

而在干细胞向特定细胞系分化的过程中，H3K27me3修饰的重分布和去除则会导致相关基因的表达变化，从而促进细胞的分化。

此外，组蛋白H3K27me3甲基化酶在许多疾病的发生和发展中也扮演着重要角色。

例如，它在多种癌症中的异常活化或者失活通常会导致相关基因的异常表达，从而促进肿瘤的发生和发展。

因此，研究组蛋白H3K27me3甲基化酶的功能和调控机制对于理解疾病发生的分子机制，并且为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略具有重要意义。

总的来说，组蛋白H3K27me3甲基化酶作为表观遗传调控中的重要酶类，在细胞命运决定、干细胞维持和疾病发生中都扮演着重要角色。

深入理解该酶的功能和调控机制将有助于我们更好地理解细胞的表观遗传调控网络，为相关疾病的治疗和干细胞治疗提供新的思路和方法。

H3K27三甲基化在肺癌中的表达及临床意义

H3K27三甲基化在肺癌中的表达及临床意义目的：探讨组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）在肺癌中的表达及其临床意义。

方法：收集笔者所在科2006年3月-2016年8月75例肺癌患者的病灶组织及其周围正常肺组织，采用组织阵列检测（TMA）技术检测组蛋白H3K27me3在肺癌组织及周围正常肺组织中的表达，采用免疫反应积分法（IRS）进行评估和比较。

结果：肺癌组织的平均IRS得分为（4.40±1.63）分，显著高于正常组织的（0.74±0.28）分，差异有统计学意义（P＜0.05）；H3K27me3蛋白的高表达与淋巴结转移、中-低分化肺癌和未分化肺癌、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期有关，差异均有统计学意义（P＜0.05），与性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、组织类型等无关，差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论：肺癌H3K27me3可能与肺癌的发生、发展及转移有关，临床上对H3K27me3表达水平进行检测，可能对疾病的发展、预后具有重要意义。

标签：肺癌；H3K27三甲基化；临床表观遗传学是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变，而表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化等[1]。

组蛋白甲基化修饰在基因表达和染色体结构调节上发挥关键作用，通过影响染色体结构“开放”或“关闭”，控制基因转录的激活或抑制[2]。

组蛋白H3的N-末端赖氨酸残基K27（H3K27）是主要的甲基化修饰位点之一，在体内有单甲基化（mel）、二甲基化（me2）及三甲基化（me3）形式[3]，其甲基化程度可影响相应区域DNA 的转录活性，从而发挥转录抑制作用[4]。

本研究通过组织阵列检测（TMA）技术检测全基因组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）在肺癌组织中的表达及其临床意义，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料收集2006年3月-2016年8月笔者所在科收治的成人肺癌病灶组织及其周围正常肺组织（距离癌肿>5 cm），各75例，患者男51例，女24例，年龄37～78岁，平均（62.8±6.3）岁。

H3K27去甲基酶UTX通过相分离发挥抑癌作用的新机理

组蛋白H3K27去甲基酶UTX（又名KDM6A）在多种癌症中出现突变，故而被认为是一种Pan-cancer抑癌分子。

另一方面，UTX突变会导致生长发育疾病Kabuki综合症，被认为与胚胎发育和细胞命运决定相关。

然而，大量研究表明去甲基酶这一生化属性并不是其发挥抑癌作用和小鼠胚胎发育所必须的，所以关于UTX如何调控基因表达及其突变导致相关疾病的分子机理显得扑朔迷离。

此外，UTX基因位于X染色体并且逃逸了X染色体的失活。

它的Y染色体同源基因UTY具有较弱的去甲基化活性。

许多研究发现，男性患癌比例比女性更高，这对不少癌症而言原因不明。

如果去甲基化活性不是促使UTX发挥抑癌作用的关键因素，还有什么机制导致了UTY抑癌效果不佳呢？2021年9月15日，弗吉尼亚大学江浩团队在Nature杂志上发表文章UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity，揭示了UTX 通过相分离这一生物物理属性凝聚MLL4和P300来实现对增强子处的表观遗传修饰（H3K4Me，H3K27Ac）以及染色质三维结构的改变（chromatin looping），从而调控基因表达，发挥其抑癌和维持正常发育的作用。

并且，UTY凝聚体固化的物理属性导致其抑癌作用不及UTX。

研究人员发现UTX蛋白质序列中含有一段内在无序区（IDR），而高频出现的UTX突变体在该序列之前就已终止，这提示该IDR对于UTX的功能可能具有特殊的意义。

体外表达纯化蛋白UTX-IDR以及细胞内外源表达ΔIDR突变体等实验表明该IDR可以介导UTX通过液液相分离形成蛋白质凝聚体（biocondensates）。

功能试验表明，ΔIDR突变体不再抑制THP-1，Miapaca等癌细胞的生长和致癌性。

通过对IDR中特殊氨基酸组成的改变以及互补嵌合型突变体的研究，研究人员进一步建立了UTX相分离与其发挥抑癌作用的正相关性。

巨噬细胞极性转化及其分子调控机制

巨噬细胞极性转化及其分子调控机制应航洁【摘要】巨噬细胞广泛分布于机体组织,在防御应答和维持组织平衡中发挥重要作用.因受不同环境因子作用,巨噬细胞可分化成为表型和功能不同的类型.广义上,巨噬细胞可分为经典活化型(M1细胞)和替代活化型(M2细胞).前者主要发挥抗感染作用,促进Th1型细胞应答;后者在组织修复和促肿瘤发生中有重要作用.巨噬细胞的极化是细胞针对不同环境因子产生的一种应答机制,是胞内众多分子事件和信号通路参与调控的结果.了解其机制对于认识相关生理和病理现象具有重要意义.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3095-3097)【关键词】巨噬细胞;极化;调控【作者】应航洁【作者单位】杭州师范大学医学院,杭州310036【正文语种】中文【中图分类】R392.12巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一，在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中发挥重要作用，是机体维持自身稳定的关键因素[1]。

巨噬细胞源自单核细胞。

单核细胞从血管渗出，进入器官和组织后，可进一步分化发育成为体内吞噬能力最强的细胞——巨噬细胞。

单核-巨噬细胞系是一群异质性高的细胞系，表现为较强的可塑性。

目前了解较多的巨噬细胞类型有两种，即经典活化型细胞(M1细胞)和替代活化型细胞(M2细胞)[2]。

巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程，受到胞内众多信号分子及其通路的调控。

环境因子作用于细胞引起的转录调控因子活化，继而在转录水平上参与巨噬细胞极化过程；同时，转录后调控机制，如微RNA(microRNA,miRNA)、乙酰化、泛素化和甲基化等同样可参与巨噬细胞的极化调控[3]。

1 巨噬细胞的极化及其功能特征巨噬细胞受环境因子刺激而活化，不同的胞外信号可导致巨噬细胞向不同类型转化。

细菌及其产物脂多糖、机体分泌的干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)以及肿瘤坏死因子等都可以促进M1细胞形成。

H3K27me3及其影响因素

H3K27me3,即trimethylation of lysine 27 on histone 3，组蛋白3上的第27位赖氨酸的三甲基化,是与基因抑制密切相关的一个修饰作用，在调控基因表达以及细胞增生与分化的平衡之间起着至关重要的作用。

目前，在很多肿瘤中已经发现该修饰的改变，不论其增加或缺失都会引起致癌作用。

如图，H3K27me3的异常主要原因有：H3K27转甲基酶复合物PRC2（转甲基酶EZH2及其附属蛋白SUZ12，EED，RbAp等构成）的成分及其附属蛋白的异常，或H3K27去甲基酶UTX及JMJD3的缺失。

也有研究发现儿童胶母中存在H3K27本身的突变。

同时，在肿瘤中也有发现识别H3K27me的蛋白(PRC1)发生异常从而导致其表达异常的情况。

同时，由于蛋白修饰的交叉作用，控制H3K36me的修饰子产生突变亦会最终改变H3K27me的表达和分布。

伴有H3K27me 改变的肿瘤常有不良预后，但这一改变也为靶向治疗提供了新的突破口。

1.EZH2：过表达会导致H3K27me的下调，从而抑制肿瘤干细胞的分化，同时抑制一些抑癌基因的表达如RUNX3和CDH1，也有学者发现胶母中，EZH2会使STAT3甲基化，提高该致癌因子的活性。

弥漫大B细胞淋巴瘤中，22%发现EZH2的突变，借由突变，其使H3K27的甲基化能力大大加强，从而是生发中心细胞分化受到抑制。

2.PRC2复合物的附属蛋白：PRC2中的其他蛋白SUZ12，EED等亦会缺失或去活，编码PRC2复合物相关因子的基因ASXL1在一些肿瘤如MDS，AML中发现发生了缺失和突变，从而导致PRC2既不和H3K27结合，亦不会使其甲基化，继而使H3K27me3的下调，导致其他大量基因的异常激活。

3.H3K27me3清除者的异常：这方面的异常常常为UTX的缺失，其缺失常使H3K27me3上调，乳腺癌中，UTX的过表达常常伴随H3K27me3的下调以及癌细胞基因的整体上调。

简述组蛋白去甲基化酶的种类。

组蛋白去甲基化酶是一类能够去除组蛋白上的甲基化修饰的酶。

目前已经发现了多种组蛋白去甲基化酶，包括：
1. Lysine Specific Demethylase (LSD)家族：该家族包括LSD1和LSD2两个成员，主要作用于组蛋白H3的甲基化修饰。

2. Jumonji C (JmjC)家族：该家族包括JARID1、JMJD1、JMJD2、JMJD3等多个成员，主要作用于组蛋白H3和H4的甲基化修饰。

3. Jumonji D (JmjD)家族：该家族包括JHDM1、JHDM2等多个成员，主要作用于组蛋白H3的甲基化修饰。

4. Fe(II)- and 2-Oxoglutarate Dependent Oxygenase (FTO)家族：该家族成员只有一个FTO，主要作用于RNA分子的N6-甲基腺嘌呤修饰。

以上是目前已知的主要组蛋白去甲基化酶，它们在细胞中发挥着重要的生物学功能。

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《2024年组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》范文

《组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》篇一一、引言随着表观遗传学研究的深入，组蛋白修饰在基因表达调控中的作用越来越受到关注。

其中，组蛋白H3K27me3修饰作为一种重要的表观遗传标记，在胚胎发育和基因表达调控中发挥着关键作用。

UTX（ubiquitously transcribed X-linked gene）作为一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，在合子基因组激活过程中扮演着重要角色。

本文旨在探讨UTX在合子基因组激活中的作用机制。

二、UTX的基本特性及其功能UTX是一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，属于JUMONJI C（JmjC）家族。

其广泛存在于细胞中，并且在许多生物学过程中发挥关键作用，如胚胎发育、细胞分化等。

UTX的主要功能是通过移除组蛋白H3K27me3修饰来调节基因的表达，从而影响细胞的生长发育。

三、合子基因组激活概述合子基因组激活是指在受精卵发育过程中，合子基因开始表达并参与细胞分化的过程。

这一过程涉及到许多复杂的分子机制和表观遗传修饰，其中组蛋白修饰起着重要作用。

在合子基因组激活过程中，UTX发挥着不可或缺的作用。

四、UTX在合子基因组激活中的作用机制1. UTX与H3K27me3的去除UTX通过与组蛋白H3K27me3结合并催化其去甲基化，从而调节基因的表达。

在合子基因组激活过程中，UTX能够识别并去除特定基因的H3K27me3修饰，从而激活这些基因的表达。

2. UTX与其他蛋白质的相互作用UTX与其他蛋白质的相互作用也是其发挥功能的重要机制之一。

例如，UTX可以与一些DNA结合蛋白相互作用，影响其与DNA的结合和功能；还可以与其他去甲基化酶、甲基转移酶等表观遗传修饰酶相互作用，共同调节基因的表达。

3. UTX在胚胎发育中的作用UTX在胚胎发育过程中具有重要作用。

研究表明，在早期胚胎发育阶段，UTX的表达水平与胚胎的发育潜力密切相关。

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２０１５年
９月
基础医学与临床
Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１５
第３５卷
第９期
Ｖｏ１．３５Ｎｏ．９
文章编号：１００１ — ６３２５（２０１５）０９ — １１７６ — ０６
ｉｍｍｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｅｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｌｕｎｇｏｆＪｍｊｄ３ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ（Ｊｍｊｄ３”一）
研究论文
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３去甲基化酶Ｊｍｊｄ３调节胎鼠肺上皮细胞增殖和分化
冯欢，张超，张哲恺，章铭，张丰
（第四军医大学１．学员旅十五连；２．学员旅十三连；３．基础部病理学教研室，陕西西安７１００３２）
ｏｆｌｕｎｇｉｎｅｍｂｒｙｏｎａｌｍｉｃｅ．ＭｅｔｈｏｄｓＪｍｊｄ３ｋｎｏｃｋｏｕｔｅｍｂｒｙｏｓｏｆＥｌ９．５ｍｉｃｅｗｅｒｅｅｘａｍｉｎｅｄｂｙＨＥ，ＰＡＳａｎｄ
ｅｍｂｒｙｏｓｗｅｒｅｍｉｌｄｉｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＪｍｊｄ３
ｅｍｂｙｒｏｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，Ｊｍｊｄ３一一ｍｉｃｅｓｕｆｆｅｒｅｄｆｒｏｍｔｈｅｓｅｖｅｒｅｈｙｐｏｐｌａｓｉａ
重要调节作用。
关键词：Ｊｍｊｄ３；肺上皮细胞；增殖；分化
中图分类号：Ｑ１３２．７文献标志码ｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＪｍｊｄ３ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
（１．Ｃｏｍｐａｎｙ１５；２．Ｃｏｍｐａｎｙ１３，ＳｔｕｄｅｎｔＢｒｉｇａｄｅ；３．Ｄｅｐｔ．ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，
ｏｆｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｄｅｆｅｃｔｓｏｆｃｉｌｉａｔｅｄｃｅｌｌ，Ｃｌａｒａｃｅｌｌ，ｔｙｐｅＩａｎｄⅡ ａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｗｅｒｅｏｂ —
ｔｈｅＦｏｕｒｔｈＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ ’ ａｎ７１００３２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆＨ３Ｋ２７ｍｅ３ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅＪｍｊｄ３（ＫＤＭ６Ｂ）ｄｕｎｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
比较，杂合型敲除（Ｊｍｊｄ３一）胚胎的肺发育稍差，但纯合型敲除（Ｊｍｊｄ３Ｉ／一）胚胎肺发育明显不良，支气管的纤毛
上皮细胞和Ｃｌａｒａ细胞以及肺泡的Ｉ型和 Ⅱ型上皮细胞分化不良。Ｊｍｊｄ３一胚胎肺上皮细胞增殖指数高于野生型和Ｊｍｊｄ３一组，未发现Ｊｍｊｄ３Ｉ／一胚胎肺上皮细胞凋亡异常。结论Ｊｍｊｄ３对胎鼠肺上皮细胞的增殖和分化具有
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｅｍｂｒｙｏｎａｌｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｏｆｍｉｃｅ
ＦＥＮＧＨｕａｎ，ＺＨＡＮＧＣｈａｏ，ＺＨＡＮＧＺｈｅ．ｋａｉ，ＺＨＡＮＧＭｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＦｅｎｇ
摘要：目的分析Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３特异去甲基化酶Ｊｍｊｄ３（ＫＤＭ６Ｂ）在胎鼠肺生长发育过程中的作用。方法ＨＥ染
色、ＰＡＳ染色和免疫组化方法检测Ｅｌ９．５基因敲除胎鼠肺生长发育情况。结果与野生型（Ｊｍｊｄ３ “ ）胚胎
ｓｅｒｖｅｄｉｎＪｍｊｄ３一一ｅｍｂｒｙｏｓ．ＴｈｅｉｎｄｅｘｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＪｍｊｄ３一一ｅｍｂｙｏｒｓａｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｗｉｌｄｔｙｐｅａｎｄＪｍｊｄ３ｅｍｂｙｏｒｓ．Ｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｉｆｌｅｗａｓｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｓｅｅｍｂｒｙｏｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ