2012-2-28水系统设计、运行及验证——高春花

１水系统设计、运行与验证深圳立健药业有限公司高春花２０１２－０２水系统概述药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水•饮用水（potable water/city water）——符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数＜５００ＣＦＵ／ｍｌ。

通常指自来水或井水，又称为源水、原水。

是制备纯化水的水源。

•《中国药典》规定：饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。

药品生产工艺用水的等级•纯化水（purified water,PW）——符合饮用水的要求，又符合药典化学指标的要求。

CP｜EP｜USP标准对比药品生产工艺用水的等级•注射用水（water for injection,WFI）——符合纯化水的要求，微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数＜10CFU/100ml）、细菌内毒素＜０．２５ＥＵ/ml。

ＣＰ｜ＥＰ｜ＵＳＰ标准对比各药典对于注射用水均要求必须检验总有机碳（total organic carbon,TOC）项目。

总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。

ＴＯＣ从宏观上反映了水中污染的水平药品生产工艺用水的等级•灭菌注射用水（sterile water for injection）——符合注射用水的要求并符合注射剂项下的有关规定。

用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注谢液的稀释剂。

此外，还有某些特定生产工艺采用的水，比如：锅炉用的软化水；大容量注射剂使用的冷却水、初洗水、终洗水、氯水；灭菌吸入剂用水；灭菌灌洗用水等等。

药品生产工艺用水的等级美国药典中，制药用水的种类比较多：Drinking Water饮用水Purified Water纯化水Sterile Purified Water灭菌纯化水Water for Injection注射用水Sterile Water for Injection灭菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection抑菌注射用水Sterile Water for Irrigation灭菌冲洗用水Sterile Water for Inhalation灭菌吸入用水Water for Hemodialysis血液透析用水Water for Special Pharmaceutical Purposes特殊制药用途水水处理系统的规模水系统的规模取决于：•原水水质•工艺对水质的要求•生产用水量原水水质和工艺对水质的要求，决定制水流程的繁简，而使用水量只决定设备的大小工艺用水的选择Ø工艺用水的应用•饮用水：生产原料药及设备清洁的最低要求•纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化妆品。

但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂则应使用注射用水。

•注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。

如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。

GMP对制药用水的要求２０１０版ＧＭＰ对制药用水要求：从９６—１０１条，共６条：第九十六条：制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。

制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条：水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。

水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。

纯化水可采用循环，注射用水可采用７０℃以上保温循环。

第一百条：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零一条：应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。

发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

GMP对制药用水的要求•美国FDA对注射用水系统的几个原则：ü注射用水系统微生物不得超过警示限量１０ＣＦＵ／１００ｍｌ；ü建议注射用水取样量为１００－３００ｍｌ，不得小于１００ｍｌ；ü必须关注水的预处理，定期监测原水质量。

GMP 对制药用水的要求水系统概述美国ＦＤＡ在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求：ü申报厂家在ＤＭＦ文件中对水系统详细的描述；ü应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置（如蒸馏水机）的维修记录和档案；ü提供水的质量标准及检验结果的资料；ü检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品。

对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途；ü对制剂用水的要求比原料药用水的要求更为严格；ü验证检查（ＤＱ、ＩＱ、ＯＱ、ＰＱ）。

工艺用水系统的设计Ø工艺用水制备系统的设计•工艺用水制备的基本方法工艺用水系统的设计Ø工艺用水制备系统的设计ü工艺用水制备系统的设计原则设计的重要性在于，水系统不是一个单机，而是一个系统，一个动态的系统，它要完成工艺用水的制备，产出合格的水，输送合格的水，使用合格的水。

任何一个环节的小小的偏差、失误就会造成使用的质量的风险。

因此，对于这样一个复杂的系统，做到质量有保证是有很大的难度的，所以就需要在工艺用水的设计之时，做充分的重视与考虑。

很多细节的要求。

真正体现质量源于设计ＱｂＤ。

工艺用水系统的设计Ø工艺用水制备系统的设计ü纯化水系统制备的特殊要求•微生物控制•防止污染•定期消毒ü纯化水的制备离子交换／电渗析／超滤／反渗透／蒸馏法等等。

工艺用水制备系统的设计Ø纯化水制备单元设计•原水贮罐原水泵药箱计量泵•机械过滤器•活性碳过滤器软化•精滤•高压泵•反渗透主机•纯化水箱•纯化水泵•紫外线杀菌器•巴斯德灭菌器工艺用水制备系统的设计Ø纯化水系统制备单元•原水（罐）：饮用水/稳压/动态液位；•原水泵：普通离心泵/自动报警系统；•药箱、计量泵：絮凝剂/计量泵与原料泵同步进行；•机械过滤：去除尘粒/腐植质等；•活性碳过滤：吸附部分有机/吸附殘余氯离子；•软化：防止反渗透膜表面结垢/提高膜的工作寿命及处理效果。

工艺用水制备系统的设计Ø纯化水系统制备单元•精滤：又称保安过滤器；•高压泵：动力源/材质多为316L；•反渗透：基准水温25℃•纯化水箱（贮罐）：容量／材质／类型污染控制／呼吸过滤器等；•紫外线杀菌：后面详细讲•巴氏杀菌：活性炭过滤器和软化器，消毒方式工艺用水制备系统的设计Ø注射用水制备单元设计•多效式蒸馏水机•蒸汽压缩式蒸馏水机•多效式蒸馏水机与蒸汽压缩式蒸馏水机的相同点：-蒸馏方式-水质符合质量标准-有效去除内毒素、TOC-材料相似工艺用水贮存与分配系统的设计Ø总体要求正确设计贮水和水分配系统是非常关键的。

•将水质保持在可接受限度内•以所需的流速和温度将水送到使用点•成本和操作费用最低工艺用水贮存与分配系统的设计Ø关键项目和参数设计•流速1m/s•管道倾斜度0.5%以上•表面抛光粗糙度•贮存温度70℃以上保温循环•保持正压•清洗消毒臭氧/蒸汽•无裂缝工艺用水贮存与分配系统的设计Ø关键项目和参数设计•符合现行标准CP/EP/USP•呼吸口过滤器0.5%以上•排出系统空气隔断装置工艺用水贮存与分配系统的设计Ø典型的纯化水贮存及分配方式•热循环贮存系统•热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统•臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统工艺用水制备系统的设计Ø注射用水贮存及分配的基本型式•热循环（70-80℃）热贮存和热循环分配•冷循环（4-10℃）冷贮存冷分配Ø注射用水系统设置的其他要求•需要有效控制微生物生长•须维持70℃以上，按80℃以上要求来设计•该系统始终处于热处理状态工艺用水贮存与分配系统的设计Ø工艺用水贮存与分配系统内各单元的设计包括：•工艺用水贮罐容量/类型/呼吸器等•工艺用水管道流速/坡度/安装形式等•循环泵对泵的要求/选择等•换热器结构形式/压力等•工艺用水使用点验证/防回流等•系统过程检测与控制电导率/水位/温度/压力/TOC等工艺用水系统材料与安装Ø工艺用水系统材料的选择与安装•兼容性耐受温度/消毒•无浸出物•耐腐蚀316L/PP/PFA•管件和阀门联接方法焊接/法兰•管材内表面抛光粗糙度小于0.8um•系统清洁与钝化平均2.0-3.0nm的铬氧化膜水系统的验证水系统验证的目的：•在于使用数据文件来证实整个制药工艺用水系统能够按照设计的要求进行可靠的生产操作，从而为生产提供稳定质量的工艺用水。

•考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水。

工艺用水在药品生产中的重要性•是药品生产的原料之一。

也有称其为辅料的，比如固体制剂，冻干制剂等，它是大多数配方中的一种成份；•用来清洗设备及用具。

工艺用水是药品质量非常关键的物料。

必须加以重视！法规对水系统验证的要求Ø２０１０版ＧＭＰ要求：１４８—１６０条共１３条第一百四十八条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

第一百五十七条：企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。

Ø欧盟ＧＭＰ明确要求，工艺用水系统确认验证工作时，必须要有一个确认／验证主方案或称为主计划，对企业水系统确认／验证工作全面的纲领性的文件ＱＭＰ／ＶＭＰ。

法规对水系统验证的要求ØＵＳＰ３０中，验证的十个步骤：ü建立源水和制成水的标准ü确定合适的单元操作和参数ü选择管道、设备、控制装置和监测技术；ü实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设要求；ü实施运行确认，包括检测和检查，已证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平；ü实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；ü确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；ü以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建立对水系统变更的控制机制，设定瓶执行包括设备校准在内的预防维护措施，此处，验证维护还包括对关键程序范围和校正行动的监测方案；ü为定期的系统运行检查和验证制定计划；ü完善各项方案并记录从步骤１到９的各项操作。