最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种
药物中有机残留溶剂的测定方法概述
药物中有机残留溶剂的测定方法概述张俊伟(天津药物研究院制剂研究及工程中心 天津 300193)摘 要 本文综合介绍各种药物中残留溶剂测定的多种方法,包括气相色谱法、紫外分光光度法、高效液相色谱法剂及多种方法的联合应用等。
关键词 药物 残留溶剂 测定方法药品中的残留溶剂是指在合成原料、辅料或制剂生产过程中使用或产生的挥发性有机化学物质。
他们在生产过程中未能被全部清除,服用后对人体有毒性和致癌作用,近年来日益引起各方面的重视,在新药研究中要求越来越严格。
从1994年起,IC H(人用药物技术要求国际协调会议)着手编撰关于溶剂残留量的指导原则。
1997年美国FDA根据此原则发布题为 杂质:残留溶剂(Q3C)的指导原则(草案) 。
IC H 程序委员会广泛征求意见后通过此原则,欧盟、美、日三方签字后正式生效1。
我国在1995年药典也规定7种限制溶剂残留项2,在2000年药典中3,根据IC H的限度要求对这7种溶剂残留限量进行调整。
IC H要求检测的溶剂就有69种,虽然我国药典并未要求按IC H的规定实施,但在新药研究中对于残留溶剂的要求事实上是参照IC H的规定执行的。
这是SD A对新药研究从严从高要求的体现,也是与国际接轨,适应W TO规则的需要。
在实际工作中,药品的合成、制剂、消毒工作涉及到的有机溶剂有上百种,气相色谱法是中国药典对有机残留溶剂测定的法定检测方法,也是检测有机溶剂的最常用、最适用的方法之一,但其他现代分析手段的应用,比如比色法、HPLC法、核磁共振法、热重分析法以及多种方法联合应用,是对气相色谱法的补充,也是残留溶剂测定新方法有益尝试。
最近十多年,残留溶剂测定的文献报道越来越多,为加强学习,也为使初学者对残留溶剂的测定方法有一个全面的了解,作者查阅各种文献,结合自己的工作经验稍做总结,对残留溶剂的测定方法作一简要介绍,希望能给读者一点启示。
1 气相色谱法1 1 样品的处理一般是将样品溶于适当的溶剂中,能达到的浓度越高越好,以利于残留量极微溶剂的测定。
最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种
最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R=STDDnext SF SBS MTDD ⨯⨯⨯ R ：单位面积残留MTDD ：最低日治疗剂量SBS ：下一产品最小批量SF ：安全因子TDDnext ：下一产品最大日服用量S ：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD 指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API ）的量。
分母中TDD 指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）2基于浓度的10ppm 标准R ：单位面积残留限度SBS ：下批产品最小批量SF ：安全因子S ：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
盘点高中化学计算中常用的几种方法
盘点高中化学计算中常用的几种方法盘点高中化学计算中常用的几种方法大全化学计算方法篇一：高中化学计算中常用的几种方法一．差量法(1)不考虑变化过程，利用最终态（生成物）与最初态（反应物）的量的变化来求解的方法叫差量法。
无须考虑变化的过程。
只有当差值与始态量或终态量存在比例关系时，且化学计算的差值必须是同一物理量，才能用差量法。
其关键是分析出引起差量的原因。
（2）差量法是把化学变化过程中引起的一些物理量的增量或减量放在化学方程式的右端，作为已知量或未知量，利用各对应量成正比求解。
(3)找出“理论差量”。
这种差量可以是质量、物质的量、气态物质的体积和压强、反应过程中的热量等。
用差量法解题是先把化学方程式中的对应差量(理论差量)跟实际差量列成比例，然后求解。
如：－12C(s)＋O2(g)===2CO(g) ΔH＝－221 kJ·mol Δm(固)，Δn(气)，ΔV(气)2 mol 1 mol 2 mol 221 kJ 24 g 1 mol 22.4 L(标况)1．固体差量例1．将质量为100克的铁棒插入硫酸铜溶液中，过一会儿取出，烘干，称量，棒的质量变为100.8克。
求有多少克铁参加了反应。
（答：有5.6克铁参加了反应。
）解：设参加反应的铁的质量为x。
Fe＋CuSO4===FeSO4＋Cu 棒的质量增加（差量）56 6464-56=8x 100.8克-100克=0.8克56：8=x:0.8克答：有5.6克铁参加了反应。
2.体积差法例2．将a L NH3通过灼热的装有铁触媒的硬质玻璃管后，气体体积变为b L(气体体积均在同温同压下测定)，该b L气体中NH3的体积分数是(C )2a－bb－a2a－bb－aA. C. abba设参加反应的氨气为x ，则2NH3N2＋3H2 ΔV2 2x b－ax＝(b－a) L所以气体中NH3的体积分数为3.液体差量例3．用含杂质（杂质不与酸作用，也不溶于水）的铁10克与50克稀硫酸完全反应后，滤去杂质，所得液体质量为55.4克，求此铁的纯度。
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法可以分为物理方法和化学方法两类。
物理方法主要包括挥发残留溶剂的测定和溶剂吸附法两种。
挥发残留溶剂的测定是通过检测样品中溶剂挥发出的量来判断残留溶剂的浓度。
一般通过密封容器存放一定时间后，采集容器内气体中的溶剂来分析溶剂的含量。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法和红外光谱法等。
这些方法具有快速、准确、灵敏的特点，但只适用于有挥发性的溶剂。
溶剂吸附法是将样品暴露在吸附材料上，利用吸附材料对残留溶剂的吸附能力，测定残留溶剂的浓度。
常用的吸附材料包括活性炭、硅胶和分子筛等。
吸附后可以使用热解吸法或溶剂脱附法获取溶剂，并通过气相色谱法进行分析。
这种方法具有灵敏度高、可靠性好的特点，适用于大多数挥发性和非挥发性溶剂的检测。
化学方法主要包括化学分析法和荧光染料法两种。
化学分析法是通过化学反应来检测溶剂存在和浓度。
常用的方法包括滴定法、化学比色法、荧光光谱法和原子吸收光谱法等。
这些方法具有操作简单、成本较低的特点，但对于复杂样品和微量溶剂的检测需要使用高灵敏度的仪器。
荧光染料法是一种特殊的化学方法，通过荧光染料与溶剂反应产生荧光信号来检测溶剂的存在和浓度。
这种方法具有灵敏度高、准确性好的特点，适用于微量溶剂的检测。
常用的荧光染料包括蒽醌、萘乙酰胺和二苯基氧化铯等。
使用荧光光谱仪来测定荧光信号的强度，可以得到溶剂的浓度。
除了上述的常规检测方法，还可以利用仪器设备进行残留溶剂的检测。
气相色谱质谱联用仪（GC-MS）是一种常用的仪器设备，可以同时进行溶剂的分析和鉴定。
它通过气相分离技术将混合物分离，然后通过质谱仪得到相应化合物的质谱图，从而鉴定溶剂的类型和浓度。
这种方法可以很快、准确地检测溶剂的残留，广泛应用于工业生产中。
总之，残留溶剂的检测方法多种多样，选择合适的方法需要考虑溶剂的特性、样品的状况、实验室设备和经济成本等因素。
通过科学合理的检测方法，可以有效地控制和监测残留溶剂的浓度，保障生产和环境的安全。
农药残留量的分析方法
农药残留量的分析方法1.高效液相色谱法（HPLC）高效液相色谱法是目前最常用的农药残留分析方法之一、该方法可将样品中的农药化合物与特定的色谱柱相互作用，通过色谱柱进行分离，最后再通过紫外检测器等进行测量，以得到农药的残留量。
由于其分离效果好、灵敏度高、选择性强等特点，HPLC已成为农药残留分析中的主要方法之一2.气相色谱法（GC）气相色谱法是一种常用于农药残留检测的方法。
该方法将样品中的农药化合物蒸发至气相，然后经过柱分离，并通过检测器进行测量。
与HPLC相比，GC法具有检测灵敏度高、分离效果好、分析速度快等优点，但对于具有高极性的农药分析能力较差。
3.液质联用技术（LC-MS/MS）液质联用技术是高效液相色谱（LC）和质谱（MS）的联用技术，是目前最常用的农药残留分析方法之一、通过将HPLC与质谱仪相连，可实现对样品中农药化合物的分离和测量。
与单独应用HPLC或GC相比，该方法能够提高测定的准确性和选择性，并且适用于多种农药化合物的同时检测。
4.酶联免疫分析法（ELISA）酶联免疫分析法是一种基于抗原与抗体特异性结合原理的快速检测方法。
通过将样品中的农药残留物与特定的抗体结合，再加入化学发光物质，通过测量发光信号的强度来判断样品中农药残留的含量。
该方法具有分析速度快、操作简便、灵敏度较高等优点，但受到检测物质种类的限制。
5.转基因技术近年来，转基因技术被广泛用于农药残留分析中。
通过将灵敏度较高的荧光基因或报告基因引入目标作物中，当作物暴露于农药时，报告基因会发生表达变化，从而监测农药残留的程度。
这种方法具有非破坏性、高灵敏度、迅速等优点，但仍处于研究阶段，尚未广泛应用。
除了上述分析方法外，还有一些其他方法也被用于农药残留的检测，如电化学检测、光声光谱法、电喷雾质谱法等。
各种方法在农药残留分析中都有其特点和适应范围，因此在实际应用中需要根据样品的不同特性和需求选择合适的方法。
在农药残留分析中，仪器设备的选择和操作准确性至关重要，同时需要严格遵守相关的实验室规范和操作规程。
手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值
手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值做好国产药，除了要有相关文件作为引导，一些必备的技术知识也是非常重要的。
前期小编介绍了如何确保中间产品的均匀性，今天再结合USP<467>、ICH Q3C介绍一下如何计算制剂产品残留溶剂的限度及控制。
残留溶剂（Residual Solvents）是指在原料药、辅料、以及在制剂制备过程中使用到的但又不能够通过实际生产技术使之完全去除的具有挥发性有机化合物。
残留溶剂不仅不会产生治疗作用，有时反而会对人体产生一些危害，因此残留溶剂必须要尽可能的去除干净，至少是要达到基本的质量标准。
溶剂一般分为I、II、III类，具体溶剂的风险评估归类可参见USP<467>中的附件1。
因为Class I是强烈不建议在生产过程中使用的，这里就以Class II限度计算方式为例进行介绍。
有两种方式可用于计算Class II的残留限度值：Option 1（每日剂量≤ 10 g的制剂）：其中，PDE：mg/天；剂量：g/天。
Option 1限度计算方式适合于所有的原料药、辅料和制剂产品，尤其适合于日剂量不明确或不固定的制剂产品。
如果制剂产品中所有的原料药和辅料限度均满足于Option 1计算出的限度值，那么它们在处方中可以任意比例存在。
制剂产品中的每一种成分没有必要都符合option1计算出的限度值。
某些PDE值可参考USP<467>中的tablet 2，再结合已知的最大日剂量计算制剂产品中允许残留的浓度。
（为了最大化保证用药安全，小编建议，对于日剂量不明确或不固定的制剂产品，在计算时日剂量以10g计算最为严格。
）而对于日剂量超过10g/day的产品，需采用下面的option 2计算。
Option 2（每日剂量>10g的制剂）：将制剂处方中每种成分中的残留溶剂相叠加，总的限度值应低于PDE值。
以处方中的乙腈（acetonitrile）为例，采用Option 2计算制剂产品允许残留的浓度值（乙腈）：处方中含有乙腈的成分为原料药、辅料1和辅料2，通过制剂产品折算后的每日服用量分别为0.3g、0.9g和3.8g，总日剂量5.0g。
高中化学常见化学计算方法
常见化学计算方法主要有：差量法、十字交叉法、平均法、守恒法、极值法、关系式法、方程式叠加法、等量代换法、摩尔电子质量法、讨论法、图象法（略）、对称法（略）。
一、差量法在一定量溶剂的饱和溶液中，由于温度改变（升高或降低），使溶质的溶解度发生变化，从而造成溶质（或饱和溶液）质量的差量；每个物质均有固定的化学组成，任意两个物质的物理量之间均存在差量；同样，在一个封闭体系中进行的化学反应，尽管反应前后质量守恒，但物质的量、固液气各态物质质量、气体体积等会发生变化，形成差量。
差量法就是根据这些差量值，列出比例式来求解的一种化学计算方法。
该方法运用的数学知识为等比定律及其衍生式：-口或b d b — d。
差量法是简化化学计算的一种主要手段，在中学阶段运用相当普遍。
常见的类型有：溶解d -b度差、组成差、质量差、体积差、物质的量差等。
在运用时要注意物质的状态相相同，差量物质的物理量单位要一致。
1•将碳酸钠和碳酸氢钠的混合物21.0g，加热至质量不再变化时，称得固体质量为12.5g。
求混合物中碳酸钠的质量分数。
2. 实验室用冷却结晶法提纯KN03,先在100C时将KNO3配成饱和溶液，再冷却到30C，析出KNO3。
现欲制备500g较纯的KNO3,问在100C时应将多少克KNO 3溶解于多少克水中。
（KNO3的溶解度100 C时为246g, 30 C时为46g）3•某金属元素R的氧化物相对分子质量为m,相同价态氯化物的相对分子质量为n,则金属元素R的化合价为多少？4. 将镁、铝、铁分别投入质量相等、足量的稀硫酸中，反应结束后所得各溶液的质量相等，则投入的镁、铝、铁三种金属的质量大小关系为（）（A）Al > Mg > Fe （B）Fe> Mg > Al （C）Mg > Al > Fe （D）Mg=Fe=AI5. 取Na2CO3和NaHCO s混和物9.5g,先加水配成稀溶液，然后向该溶液中加9.6g碱石灰（成分是CaO 和NaOH ）,充分反应后，使 Ca 2+、HCO 3-、CO 32-都转化为CaCO 3沉淀。
残留溶剂的接触限度计算方式举例
残留溶剂限度的计算方法举例（参考ICH Q3C(R7)和ICH M7）第一种情况：在大多数情况下，我们要检查的残留溶剂在中国药典或者ICH 中已列出限度，不需要我们计算，例如：甲醇接触限度为0.3%，乙醇接触限度为0.5%，二氯甲烷接触限度为0.06%……当然这是最完美的情形。
第二种情况（PDE 评估法）：如果我们要检查的残留溶剂接触限度在中国药典或者ICH 中未被列出，我们可以通过查询数据库（如美国毒物网：https:///;美国国家毒理部https:///等）搜索该化合物的PDE 值，参照ICH ，通过公式计算：C （ppm ）=1000×PDE 10g/day其中，PDE 单位：mg/day第三种情况（NOEL 或LOEL 法）： 有时候我们搜索不到PDE 值，但是可以搜索到NOEL 或LOEL 值，这时候我们可以通过NOEL 值（或LOEL 值，但优先使用NOEL 值）计算出PDE 值，再依照第二种情况（PDE 评估法）计算出残留溶剂接触限度。
公式如下：PDE =NOEL(LOEL)×体重调整F 1×F 2×F 3×F 4×F 5其中，PDE 单位：mg/day ；NOEL(LOEL)单位：mg/Kg/day 。
当我们查询到一些低沸点的溶剂的NOEL 时，其单位可能是ppm ，此时，我们该如何计算化合物的接触限度呢？举例1：大鼠吸入四氯化碳（分子量153.84）生殖毒性资料显示其NOEL 值为300ppm ，应该如何计算四氯化碳的接触限度？思路：将NOEL 单位由ppm 转换为mg/L 或者mg/m 3,由：PV=nRT ，得：n V =P RT ，nM V =PM RT 即：300×10−6×atm ×153840mg ·mol −10.082L×atm ×K −1·mol −1×298K =46.15mg 24.45L=1.89mg/L 举例2：雄性大鼠吸入四氢呋喃（分子量72.10），每日6h ，每周5天，生殖毒性资料显示其NOEL 值为200ppm ，应该如何计算四氢呋喃的接触限度？即：200ppm=200×10−6×atm×72.01×103mg·mol−10.082L×atm×K−1·mol−1×298K=0.59mg/L每日剂量（NOEL）=0.59mg/L×290L/day×6×50.425Kg×24×7=71.65mg/Kg/dayPDE=71.65mg/Kg/day×50Kg5×10×1×10×1=7.2 mg /day限度（ppm）=7.2×100010=720ppm难点：如何查询获得PDE、NOEL、LOEL等毒理学数据？疑问：如果查询不到以上毒理学数据，怎么办？如果查询不到以上毒理学数据，需参照ICH M7指导原则，将其按照药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制如下：第一种情况：如果具备足够的基因致癌性数据（第1类）。
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最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种
1基于最低日治疗剂量的千分之一标准
计算公式如下：
R=
S
TDDnext SF SBS MTDD ⨯⨯⨯ R ：单位面积残留
MTDD ：最低日治疗剂量
SBS ：下一产品最小批量
SF ：安全因子
TDDnext ：下一产品最大日服用量
S ：共用接触面积
该计算方法通常适用于制剂产品。
对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。
该公式中有个计算陷阱，须格外注意。
分子中的MTDD 指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API ）的量。
分母中TDD 指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。
（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。
）
2基于浓度的10ppm 标准
R ：单位面积残留限度
SBS ：下批产品最小批量
SF ：安全因子
S ：共用接触面
积
该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。
3基于毒理的限度标准
MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量
PDE ：每日允许暴露量
SBSnext：下一产品最小批量
TDDnext：下一产品的最大日服用量
NOAEL：无可见有害影响水平
Weight adjustment：体重调节
F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容）
基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。
该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。
目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。
检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。
另外，每日允许暴露量（PDE）计算过程的影响因子选择同样应基于原料药的毒理数据并由相关的主题专家进行评估，这部分可能面临检查人员的考验。
英国MHRA在今年曾就EMA的该指南的应用范围进行介绍，提到该方法适用于高活性或高毒性的产品，如果不是，那么可以采用其他方法。
4基于半数致死量的限度标准
R：单位面积残留限度
LD50：半数致死量
BW：服用下一产品患者体重
SBS：下批次最小批量
MF：基于毒理的因子
SF：安全因子
TDDnext：下批产品最大日服用量
S：共用接触面积
该方法可以参考APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》以及PDA TR29（2012年）的相关内容，适用于原料药、杂质或清洗剂等的限度计算。
另外，除上述4种常见方法外，还有目视限度（目视检查可以达到的限度）。
目视检查在清洁验证中常作为擦拭法或冲淋法检查的补充。
根据文献，目视检查的限度可以达到1~4μg/cm2（参见PDA TR29）。
因此，使用前文所述4种方法计算得到的限度也可以和目视限度进行比较。
如果计算得到的限度明显大于目视限度，那么通常认为该限度不可取、需要重新考虑并计算。
总结
清洁验证最终残留限度的选择应基于科学，综合比较几种方法的计算结果，以PDA TR29中提到的“实用性”“可确认”“能实现”“科学合理”为基本原则并结合分析方法进行选择。