婴幼儿血管瘤增殖、退化机制的研究进展

当代医学２０ｌ睥１月第１６卷第１期总第１９２期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ。

Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６Ｎｏ．１ＩｓＳＵｅＮｏ．１９２婴幼儿血管瘤增殖、退化机制的研究进展【关键词】要幼儿。

血管瘤；增殖。

退化刘国株血管瘤是婴幼ＩＩ．最常见的良『蜘中瘤之一，发病率在》％～１∞０左右，好发于头面部。

血管瘤发病率存在明显的性别差异，女多于男，比例约为３：ｌ。

在早产ＪＬ中，低出生体重是血管瘤发病的危险因素，体重每减少ｓｏｏｇ，患血管瘤的风险可增Ｎ４０％Ｗ。

婴幼儿血管瘤具有独特的生命周期，基本分为两个阶段，包括增殖期和退化期。

出生后凋到侗被患儿家长发现，碉一１年内快速生长，１年后开始消退，８０％患者在７－１２岁左右就基本或完全消退。

目前，血管瘤的增殖及退化演变机制仍不完全清楚。

近年来，研究表明，许多因子参与了血管瘤增殖及退化过程。

１与婴幼儿血管瘤增殖有关的因子１．１雌二醇（Ｅ２）雌激素主要由卵巢分泌，睾丸及肾上腺也能分泌少量，其与靶细胞受体结合后可促进细胞ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白合成，刺激细胞分裂增殖。

研究表明四，正常外周血清、血管畸形外周血清与血曹瘤外周血清三者间Ｅ：表达均有统计学意义，并依次增加。

血管瘤Ｅ：表达明显高于其他二者；而血管畸形Ｅ：表达与正常儿童有差别，但相差不大。

雌激素作为—种促有丝分裂原，能与胞核内的雌激素受体（ＥＲ）结色发生构象改变，作用于转录辅助因子＇导致特异性基因转录水平的变化，促进细胞ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白质合成，刺激细胞分裂增殖。

血管瘤中的Ｅ：在多种生长因：ｒｒ（ＶＥＧＦ，ＭＭＰ，ｂＦＧＦ等）的参与下＇通过与ＥＲ结氙可促进血管瘤内皮细胞的增殖。

１．２ＶＥＧＦＶＥＧＦ是—种糖基化分泌性多肽因子，分子量约４８ＫＤ，ＶＥＧＦｍＲＮＡ不同剪接，形成６种ＶＥＧＦ变异体，分别含有１２１、１４５、１６５，１８３、１８９、２０６个氨基酸残基，以二硫键连接成同源二聚体，具有促进血管内皮细胞分裂、增生，诱导血管形成等作用，是广泛存在的内皮细胞特异性生长因子，它对内皮细胞有极强的促有丝分裂作用。

王康敏等Ⅲ通过免疫组化技术观察ＶＥＧＦ的表达，在增生期血管瘤中均为阳性，且着色较强，而在消退期血管瘤中明显降低，从而表明ＶＥＧＦ在血管瘤的形成过程中起着重要作用。

１．３ｂＦＧＦｂＦＧＦ是一种多肽生长因子，与肝素有很强的亲和力，它能诱导中胚层的分化，刺激内皮细胞分裂增殖，诱导或促进毛细血管形成，增加胶原酶及纤维蛋白酶原激活剂的产生、释放，后者是组织增生的关键产物。

研究【３１发现ｂＦＧＦ在增生期血管瘤均为。

２，～“３＋升，而在消退期逐渐降低，表明ｂＦＧＦ参与了血管瘤增生，消退的发展过程，提示ｂＦＧＦ在婴幼儿血管瘤发生发展的演变过程中起着重要作用。

１．４端粒体逆转录酶（ＴＥＲＴ）ＴＥＲＴ是细胞内依赖ＲＩＣＡ的ＤＮＡ聚合酶，在细胞分裂过程中，为端粒末端不断合成ＤＮＡ，使细胞能够持续分裂。

其常在肿瘤细胞、生殖细胞及干细胞等具有强大分裂能力的细胞中呈高度表达，而该酶在成熟体细胞中很少表达。

在增生期血管瘤中的ＴＥＲＴ作者单位：０６１００１河北省沧州市中心医院口腔颌面外科（刘国林）表达均明显高于消退期血管瘤、血管畸形和正常皮肤组第一。

１．５缺氧诱导因子－１ｃ【（ＨＩＦ－Ｉａ）血管瘤增殖期血管内皮细胞内可发现明显增高的ＨＩＦ一１仅表达，而消退期的表达则明显降低；再将血管瘤与血管畸形和正常皮肤比较，后两者ＨＩＦ一１ｏ【表达较血管瘤中有明显差异（低表达）嘲。

这说明血管瘤内可能存在着缺氧微环境，诱导ＨＩＦ一１ｃ【产生，促进血管内皮细胞活跃增殖，尤其是在增生期。

而血管畸形和正常皮肤中ＨＩＦ—ｌ０【仅低表达，可能是在这些组织中并不存在缺氧现象，不存在诱导细胞增殖，促进血管形成的作用。

１．６诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）李劲松等蚓利用免疫组织化学染色检测血管瘤和血管畸形组织中ｉＮＯＳ蛋白的表达时，发现血管瘤组织中ｉＮＯＳ的阳性表达率均显著高于血管畸形，说明血管瘤与血管畸形除了在组织细胞形态和细胞增殖能力等不同外，在病理生理方面还存在有差异，因为ｉＮＯＳ是诱导型一氧化氮合酶，在静息的细胞极低表达或缺乏，而在病理状态下可以过度表达，可能诱导血管内皮细胞生长因子的表达进而促进血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成。

虽然增生期的ｉＮＯＳ蛋白阳性率比消退期高，但两期比较却没有统计学差异，可能是由于在消退期血管瘤组织中所含消退期改变的成分多少不等而造成的，若所含消退期的成分多，则ｉＮＯＳ蛋白的阳性率也低；相反，若所含消退期的成分允则ｉＮＯＳ蛋白的阳性率也高。

２与婴幼儿血管瘤退化有关的因子２．１Ｆａｓ／ＦａｓＬＦａｓ为非特异性抗原分子，在人体组织和细胞中都可表达或经激活诱导表达，在胸腺、肝脏、心脏、肾脏、卵巢、子宫、皮肤以及激活的Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、淋巴瘤细胞、白血病细胞、造血系统细胞中广泛存在。

许多自身免疫性疾病、病毒感染和肿瘤发生都和Ｆａｓ系统的异常相关。

细胞Ｆａｓ表达增加，使得细胞凋亡率增加。

研究发现婴幼儿血管瘤组织中Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达增加，尤其是在增殖晚期和消退早期的血管瘤组织中，Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达最显著。

Ｆａｓ和ＦａｓＬ是—对和死亡受体通路相关的细胞膜表面分子，Ｆａｓ和ＦａｓＬ在血管瘤组织中表达的增加，提示血管瘤的消退可能与Ｆａｓ和ＰａｓＬｆｒ导的细胞凋亡相关。

研究显示Ｆａｓ在Ｊｕｒｋａｔ细胞中表达量很高”１，正常人脐静脉内皮细胞Ｆａｓ表达量很低，通过某种因子（如ＩｅＮ－ｖ）刺激后的人脐静脉内皮细胞Ｆａｓ表达量可明显增加捌，廖洪跃等例采用Ｊｕｒｋａｔ细胞中的Ｆａｓ表达量作阳性对照，正常人脐静脉内皮细胞Ｆａｓ表达量作阴性对照，实验结果显示，培养的血管瘤内皮细胞Ｆａｓ㈩细胞数量达（９０．９７＋２．３６）％。

与阳性ＸＣＮ，细胞Ｆａｓ表达量接近，显著高于阴性对照细胞Ｆａｓ表达量，血管瘤内皮细胞高表达．Ｆａｓ蛋白，提示血管瘤内皮细胞的凋亡可能与Ｆａｓ／ＦａｓＬ相关。

２．２Ｒｂ及Ｐ２１Ｒｂ和Ｐ２１抗原在小儿血管瘤增生期少量表达，在退化早期的血管瘤组织中阳性表达最强，阳性细胞率也最高，在血管畸形组织中仅有少量表达。

Ｒｂ的表达在血管瘤各期中基本一致。

在增生期血管一２７——黔综述一∽§暑瓯万方数据当代医学２０ｌ眸１月第１６卷第ｌ期总第１９２期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ。

Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６Ｎｏ．１ＩｓｓｕｅＮｏ．１９２瘤组织中ＰＣＮＡ抗原呈强阳性表达，而Ｒｂｔ及Ｐ２ｌ不表达或呈弱阳性表达，肿瘤组织内仅见少量凋亡细胞，退化期ＰＣＮＡ阳性表达率明显降低，ｆｔｂ及Ｐ２ｌ的阳性表达率呈明显增高，血管瘤组织内可见大量的凋亡细胞“”。

Ｒｂ和Ｐ２１表达和激活与血管瘤的退化有密切关系，其机制可能与Ｒｂ他ｌ参与血管瘤内皮细胞凋亡和增殖的调控与介导有关。

２．３Ｃ－ｍｙｃＣ－ｍｙｃ蛋白是一种转录因子，既具有转录功能又能抑制转录，对细胞有双重作用，既促进增殖，又诱导凋亡，Ｃ－ｍｙｃ是细胞中对血清和生长因子作出迅速反映的早期应答基因。

当环境中有足够的生长因子存在时，ｍｙｃ蛋白与Ｅａｘ形成杂合二聚体，调控０ＤＣ促进细胞生长。

因此只要环境中有足够的生长因子存在，Ｃ—ｍｙｃ表达，细胞仍呈增殖状态。

只有生长因子缺乏细胞不能增殖时，过度表达的Ｃ—ｍｙｃ可诱导细胞凋亡。

研究Ｄ１发现在增生期血管瘤虽有Ｃ—ｍｙｃ表达，但是由于ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ的高表达，细胞仍处于高增殖状态，血管瘤生长。

消退期Ｃ—ｍｙｃ表达水平增高，而ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ显著降低或缺乏，细胞则以凋亡为主，提示由于细胞因子的表达水平不同，Ｃ－ｍｙｃ的作用不同。

２．４葡萄糖转运蛋白一ｌ（ＧＬＵＴｌ）ＧＬＵＴｌ是婴幼儿的一种特异性标记物。

ＧＬＵＴＩ是一种单糖转运蛋白，正常情况下在血液组织（脑、视网膜、胎盘、神经内膜）屏障的微血管内皮上有表达，而不在皮肤上表达。

在增生早期，较多血管瘤内皮细胞表达ＧＬＵＴｌ；增生中期，绝大部分微血管内皮细胞和散在分布的内皮细胞表达ＧＬＵＴｌ，增生晚期，ＧＬＵＴＩ表达迅速减弱；消退期血管瘤微血管内皮细胞不表达ＧＬＵＴＩ。

所有海绵状静脉畸形，动静脉畸形、毛细血管畸形、正常皮肤软组织中的小动静脉和微血管均不表达ＧＬＵＴｌ。

提示ＧＬＵＴｌ是血管瘤内皮细胞发展过程中的一种表型，而不是其固有特征，ＧＬＵＴＩ表达是血管瘤内皮细胞适应代谢需要而产生的“”。

２．５ｐ１６抑癌基因ｐ１６的表达产物（ＭＴＳＩ）是细胞周期素依耐性激酶（ＣＤＫ４）的抑制蛋白，而ＣＤＫ４是增殖周期从Ｇ．－Ｓ期转化的关键因子，ｐ１６蛋白正是特异地与ＣＤＫ４结合，使之失活，从而抑制细胞的过度分裂，成为细胞增殖过程中的负调控关键因子。

ｐ１６基因缺失、突变、或过度甲基化等异常使细胞无节制的分裂增殖，失去控制，成为肿瘤发生的主要因素。

ｐ１６蛋白在血管瘤消退期明显高于增生期，而在血管畸形组织中不表达，提示ｐ１６对血管瘤内皮细胞有调控作用。

在血管瘤形成的早期，由于ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ等血管形成因子起主要作用，引起内皮细胞分裂、增殖“２Ｊ，ｐ１６蛋白表达的缺失，又失去了对内皮细胞增殖的抑制作用，使血管瘤迅速生长。

而在消退期ｐ１６的存在，抑制了内皮细胞由Ｇｌ期向Ｓ期转化，使内皮细胞的分裂增殖受到抑制，血管瘤消退。

提示ｐ１６与血管瘤内皮细胞的增生抑制有关，而与血管畸形无关“…。

２．６ＴＲＡＩＬＴＲＡＩＬ又称Ａｐｏ－２Ｌ，与ＦａｓＬ（Ａｐｏ－１Ｌ）具有较高同源性。

ＴＲＡＩＬ有两类受体：死亡受体（ＤＲ）和“诱骗”受体（ＤｃＲ），ＴＲＡＩＬ与靶细胞膜上的特异性死亡受体结合，通过其下游的受体结合分子向细胞内传递死亡信号，最后通过Ｃａｓｅｐａｓｅ弓ｌ发细胞凋亡“引。

人体大多数正常组织细胞、外周淋巴细胞及肿瘤细胞都可表达ＴＲＡＩＬ。

Ｒｏｂｅｒｔ等在体外用ＴＲＡＩＬ处理多种肿瘤细胞，结果发现这些细胞都可以发生凋亡，证明ＴＲＡＩＬ可诱导细胞凋亡。

黄莺等“列证实ＴＲＡＩＬ在血管畸形中全部为阴性，与血管瘤中的表达存在显著性差异，在血管瘤消退期的表达明显高于增生期，表明ＴＲＡＩＬ在血管瘤消退中起重要作用，可能血管瘤消退与ＴＲＡＩＬ诱导的细胞凋亡有关。

２．７糖皮质激素受体（ＧＲ）在血管瘤增殖期，内皮细胞增殖活跃，血管内皮生长因子的蛋白质及ｍＲＮＡ表达明显增加闷，糖皮质激素对血管内皮细胞的增殖有抑制作用“”。

体外实验表明糖皮质激素能非常明显地抑制血管瘤血管内皮细胞的增殖。

动物实验和临床研究也表明体外糖皮质激素可能是通过诱导血管内皮细胞凋亡及抑制其增殖而促进血管瘤的消退。

现已知道，糖皮质激素的生物学效应需通过ＧＲ介导，即激素和ＧＲ结合形成激素一受体复合物，与靶基因中的糖皮质激素反应元件相互作用，调节靶基因的表达，最终引起各种生物学效应。