NMDA受体拮抗剂_盐酸美金刚胺的合成
盐酸美金刚片说明书
核准日期：2006年09月12日修改日期：2011年02月01日，2012年07月09日，2012年07月16日，2014年09月25日，2015年12月23日，2018年05月31日，2018年10月27日，2020年06月16日，2022年04月11日，2022年04月23日, 2022年12月16日盐酸美金刚片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：盐酸美金刚片商品名：易倍申®（Ebixa ®）英文名：Memantine Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Meijingang Pian【成份】本品主要成份为盐酸美金刚化学名称：1－氨基－3，5－二甲基金刚烷胺盐酸盐化学结构式：分子式：C 12H 21N ·HCl分子量：215.77辅料成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，硬脂酸镁，包衣液【性状】（1）10mg ：本品为两面各有一条刻痕的浅黄色至黄色椭圆形薄膜衣片，一面的刻痕线两侧均刻有“M ”字样，另一面的刻痕线左半侧刻有“1”字样，右半侧刻有“0”字样。
（2）20mg ：本品为粉红色椭圆形薄膜衣片，两侧分别刻有“20”和“MEM ”字样。
除去包衣后片芯呈白色至类白色。
33【适应症】治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
【规格】（1）10mg （2）20mg【用法用量】本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。
患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。
应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。
美金刚的耐受性和剂量应当从开始治疗起三个月内依据一定的基础反复评估。
此后，根据现行的临床治疗指南，美金刚的临床获益和患者的耐受性应当依据一定基础下根据现行临床指南重新评估。
一旦治疗获益较为明显同时患者可以耐受美金刚治疗，维持治疗就应当继续。
反之，就应当中断美金刚的维持治疗。
盐酸美金刚胺的合成及表征
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科技与开发
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盐酸美金刚的合成工艺研究
山 东 化 工 收稿日期：２０１８－１１－０２作者简介：徐淑周（１９８４—），男，山东莒县人，工程师，硕士，主要从事药物合成工艺开发及优化工作。
盐酸美金刚的合成工艺研究徐淑周１，曲宝慧２，管方方２（１．烟台药物研究所，山东烟台 ２６４０００；２．山东恒欣药业有限公司，山东临沂 ２７６０００）摘要：以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产物总收率为８２％，ＧＣ纯度≥９９．９％，其结构经过１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ和元素分析表征。
本工艺反应条件温和，后处理操作简便，适合于工业化生产。
关键词：阿尔茨海默症；盐酸美金刚；合成工艺中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０３－００１０－０２ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｅｍａｎｔｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＸｕＳｈｕｚｈｏｕ１，ＱｕＢａｏｈｕｉ２，ＧｕａｎＦａｎｇｆａｎｇ２（１．ＹａｎｔａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｙａｎｔａｉ ２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｎｄｏｎｇＨｅｎｇｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ ２７６０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｄａｍａｎｔａｎｅ，ｂｙｔｈｅＢｒｏｍｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ，ＡｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＳａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｐｕｒｉｔｙｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓ８２％，ＧＣｐｕｒｉｔｙｉｓｍｏｒｅｔｈａｎ９９．９％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ 阿尔茨海默症（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。
NMDA受体拮抗剂_盐酸美金刚胺的合成
2008年第16卷合成化学 Vol .16,2008 第2期,245～246Chinese Journal of Synthetic Che m istry No .2,245～246 ・制药技术・N MDA 受体拮抗剂———盐酸美金刚胺的合成3韩 石,刘毓宏,左斌海,唐彬喜(珠海联邦制药股份有限公司,广东珠海 519040)摘要:以1,32二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、R itter 反应,合成了12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N 2甲基2D 2天冬氨酸受体(NMDA )拮抗剂———盐酸美金刚胺,总收率71.9%,其结构经1H NMR,13C NMR,M S 和元素分析表征。
关 键 词:NMDA 受体拮抗剂;盐酸美金刚胺;药物合成中图分类号:R914.5文献标识码:A文章编号:100521511(2008)022*******N MDA Acceptor Ant agon ist ———Synthesis of M e manti n e Hydrochlori deHAN Shi, L IU Yu 2hong, Z UO B in 2hai, T ANG B in 2xi(Zhuhai United Laborat ories Co .,L td,Zhuhai 519040,China )Abstract:Me mantine hydr ochl oride in overall yield of 71.9%was synthesized by hydr olysis,salt 2f or m ing and recrystallizati on of 12acetyla m ido 23,52di m ethylada matane which was p repared by a one 2pot p r ocedure thr ough hal ogenati on and R itter reacti on fr om 1,32di m ethylada matane .The structure was characterized by 1H NMR,13C NMR,MS and ele mental analysis .Keywords:NMDA accep t or antag onist;me mantine hydr ochl oride;drug synthesis 盐酸美金刚胺(1)是一种非竞争性的N 2甲基2D 2天冬氨酸受体拮抗剂,最初用于治疗帕金森症。
阿尔茨海默症治疗中的药物研究进展
阿尔茨海默症治疗中的药物研究进展阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为记忆力丧失、认知能力下降和行为异常等症状。
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默症的发病率也呈现上升趋势，给患者及其家庭带来了巨大的负担。
目前，药物研究在阿尔茨海默症治疗中起着重要的作用，不断取得新的进展。
一、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂是目前治疗阿尔茨海默症的主要药物之一。
该类药物通过抑制胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在脑内的浓度，从而改善患者的认知功能。
目前市场上常见的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐（Donepezil）、盐酸加兰他敏（Galantamine）和盐酸氨替林（Rivastigmine）等。
这些药物在临床应用中已经取得了一定的疗效，能够改善患者的认知能力和生活质量。
二、NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂是另一类常用于阿尔茨海默症治疗的药物。
该类药物通过抑制NMDA受体的活性，减少谷氨酸的毒性作用，从而保护神经细胞免受损伤。
目前市场上常见的NMDA受体拮抗剂有盐酸美金刚（Memantine）。
临床研究表明，盐酸美金刚能够改善患者的认知功能和行为症状，减轻疾病对患者的影响。
三、抗氧化剂抗氧化剂在阿尔茨海默症治疗中也具有一定的研究价值。
阿尔茨海默症的发病过程中，氧化应激反应的增加导致神经细胞的损伤和死亡。
抗氧化剂能够清除自由基，减轻氧化应激反应，从而保护神经细胞免受损伤。
常见的抗氧化剂有维生素E、维生素C和辅酶Q10等。
临床研究表明，抗氧化剂能够改善患者的认知功能和生活质量。
四、β-淀粉样蛋白药物β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默症的发病过程中起着重要的作用。
目前，研究人员正在开发一些能够清除β-淀粉样蛋白的药物，以减少其在脑内的沉积。
这些药物包括抗β-淀粉样蛋白抗体和β-淀粉样蛋白清除酶等。
虽然这些药物还处于研究阶段，但已经显示出一定的潜力，有望成为阿尔茨海默症治疗的新方向。
盐酸美金刚胺的合成工艺改进_黄正义
盐酸美金刚胺的合成工艺改进黄正义1，田磊1，程杰2，崔颖2，王辉2(1．安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604;2．安徽省药物研究所，安徽合肥230022)摘要：目的改进盐酸美金刚胺的合成工艺。
方法以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，经Ritter反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，再以聚乙二醇为溶剂，加入氢氧化钠水解得到美金刚胺，然后在异丙醇溶剂中盐酸化得到盐酸美金刚胺。
总收率：70%。
结果合成了具有良好化学纯度的盐酸美金刚胺（纯度99．9%，总收率70%）。
结论改进的工艺明显提高了反应收率，工艺条件温和，合成步骤简洁，适合工业化生产。
Improvement of synthetic process of memantine hydrochlorideHUANG Zheng-yi1，TIAN Lei1，CHENG Jie2，et al（1．Anhui Biochem United Pharmaceutical Co．，Ltd，Taihe，Anhui236604，China；2．Anhui Instituteof Materia Medical，Hefei，Anhui230022，China）Abstract：Objective To study the synthesis of memantine hydrochloride by improving its method．Methods Memantine hydrochloride was synthesized from1，3-dimethyl-adamantane by using tert-butyl alcohol，acetonitrile，and sulphuric acid under Ritter conditions to give 1-acetamido-3，5-dimethyl-adamantane，which was hydrolyzed using NaOH with polyethylene glycol as solvent to give free base，then con-verted into its hydrochloride with isopropanol as solvent．The overall yield was70%．Results Memantine hydrochloride was synthesized with high chemical purity（purity99．9%；overall yield70%）．Conclusion The improved technique significantly increaces the reaction yield．It has mild reaction condition and simple synthesized procedure，which is suitable for mass production．盐酸美金刚胺（Memantine Hydrocloride），化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药。
盐酸美金刚的合成改进
第22期苏旭,等:盐酸美金刚的合成改进-8-盐酸美金刚的合成改进苏旭°2,闫啥2,谷成玉2,吴茂江°3*，阙日明1(1张家港九力新材料科技有限公司，江苏苏州215625；.山东凯威尔新材料有限公司，山东淄博255400；.上海亚虹医药科技有限公司，上海浦东20106)摘要:设计了一条合成路线制备盐酸美金刚，并对其中一些条件进行优化。
本文以1,-二甲基金刚烷为原料，在H2SO4存在下，用乙腈进行Ritwr反应，得到乙酰美金刚，然后水解乙酰基，正庚烷提取物成盐，得到目标产物。
探讨了反应机理，并对Ritwr反应进行了条件优化，总收率可达O%。
确定了简洁的合成路线，优化了反应条件，避免了有毒有害试剂及危险反应条件。
优选出的合成路线反应步骤短、操作简单、具有经济优势。
关键词:美金刚;Ritwr反应;工艺改进；机理中图分类号：TQ463.0文献标识码：A文章编号：100-221X(2222)22-0029-22Imprawmen oO Synthesis oO Memantinr HydrchloPdeSu Xu，,Yari.Harg,Gu Chengyu1,Wu Maojiang1，*,Que Riming^(1.Zhangjiaaang Jiull New material Co.,Lth.,Suzhox215625,China；2.ShangOong Chemview New Material Co.,Lth.,Zido255440,China；3.Shanghai Asieris Pharmaceeticals Co.,Lth.,Shanghai24106,China)Abstrad:To study the synthesis of memantine hyCrochloriOe by optimizing some conditions.Memantine hyCrochloriOe was sycthesizee from1,3-dimethyt-adamantane by psina acetonitrimirnOer sulphuric acid solution as namet Ritter reaction.ProXpct from Ritter reaction eave1-acetamido-3,5--aaamantane,which was hyCrolyzee by NaOH in90%ethylenv glycot solution te yield free base.Ah P s W the heptane exWactionfromhyyropsisstepWansfereO te Os hyCrochloriOe.ThemechanismwasPischsseP,anO some conditions were optimizee.The overalt yield was abost80%.A methob foi synthesis of Memantine hyCrochloriOe was OevePpeP with concise conditions and escapee toxic reaeeets and rieid conditions The improvee sycthetic roste has milO reaction condition and simple operation procePure,which is suimble for mass proXpctWn.Key wordt:memantine；RitWr reaction；process improvemeat,mechanism中国已经毫无悬念早早进入了老龄化社会。
NMDA受体拮抗剂——盐酸美金刚胺的合成 - 副本
万方数据 万方数据NMDA受体拮抗剂——盐酸美金刚胺的合成作者：韩石， 刘毓宏， 左斌海， 唐彬喜， HAN Shi， LIU Yu-hong， ZUO Bin-hai， TANG Bin-xi作者单位：珠海联邦制药股份有限公司,广东,珠海,519040刊名：合成化学英文刊名：CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY年，卷(期)：2008,16(2)被引用次数：1次1.James G Henkd;Jeffrey T Hane;Gerald Gianutsos Structure-anti-Parkinson activity relationships in the aminoadamantanes.Influence of bridgehead subsfitutio 1982(01)2.Kraus George A;Ames Iowa Method for the synthesis of adaraantane arnines 19973.周杏琴;曹国宪;项景德盐酸美金刚胺的合[期刊论文]-化工时刊 2005(03)4.邹永;朱杰;熊晓云美金刚胺盐酸盐的制备方法 20035.钟武;方勇;颜晓林盐酸美金刚胺的制备方法 20066.Arthur Scherm;Bad Homburg;Dezs(o) Peteri Drugs or medicines for influencing the central nervous system 19787.Gerzon K;Krumarkalns V;Brindle F The adamantly group in medicinal agents.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N″-adamantylurcas 1963(06)8.邹永;熊晓云;魏文盐酸美金刚胺的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志 2003(05)9.Jack Mills;Eriles Krumkalns Adamantyl secondary amines 19681.周杏琴.曹国宪.项景德.胡名扬.Zhou Xingqin.Chao Guoxian.Xiang Jingde.Hu Mingyang盐酸美金刚胺的合成[期刊论文]-化工时刊2005,19(3)2.邹永.熊晓云.梅其炳盐酸美金刚的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志2003,34(5)3.黄彬.敖桂珍.于健.Huang Bin.Ao Guizhen.Yu Jian盐酸美金刚的合成工艺改进[期刊论文]-中国药业2009,18(22)4.梁国栋.张逸伟.林东恩.LIANG Guo-dong.ZHANG Yi-wei.LIN Dong-en美金刚胺衍生物的合成[期刊论文]-合成化学2010,18(4)5.黄彬.敖桂珍.石柳柳.于健.HUANG Bin.AO Gui-zhen.SHI Liu-liu.YU Jian盐酸美金刚的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志2009,40(4)6.任会学.林吉茂.孙友敏.刘成学.宋以利.REN Hui-xue.LIN Ji-mao.SUN You-min.LIU Cheng-xue.SONG Yi-li盐酸美金刚胺的合成及表征[期刊论文]-化工中间体2007(4)7.黄彬.敖桂珍.于健.石柳柳.HUANG Bin.AO Gui-zhen.YU Jian.SHI Liu-liu美金刚衍生物的合成[期刊论文]-合成化学2009,17(1)8.李迎.曹树贵.梅兴国.LI Ying.CAO Shu-gui.MEI Xing-guo气相色谱法测定盐酸美金刚片的含量和溶出度[期刊论文]-中国药学杂志2005,40(22)9.任会学盐酸美金刚胺的合成和5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶的合成[学位论文]200510.黄彬阿尔茨海默症治疗药盐酸美金刚及其衍生物的设计和合成[学位论文]20091.刘丹.范子宸.张瑛.姜家妹金刚烷胺及其结构类似物的研究进展[期刊论文]-中国药师 2009(11)本文链接：/Periodical_hchx200802036.aspx。
盐酸美金刚片国产
盐酸美金刚片国产患者要先仔细看看盐酸美金刚片说明书，才能确认是否能服用此药。
盐酸美金刚片是针对中重度至重度阿尔茨海默型痴呆的西药。
下面来看盐酸美金刚片说明书和其他相关内容。
1、盐酸美金刚片的成分盐酸美金刚片的主要成份为盐酸美金刚,其作用体现在:美金刚的绝对生物利用度约为100%,Tma某为3-8小时,食物不影响美金刚的吸收。
在10-40mg剂量范围内的药代动力学呈线性。
血浆蛋白结合率为45%。
在人体内,约80%以原形存在。
在人体内的主要代谢产物为N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3、5-二甲基-金刚烷胺。
这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。
在离体实验中未发现本品经细胞色素P450酶系统代谢。
肾小管还可重吸收美金刚,可能与阳离子转运蛋白的参与有关。
在尿液呈碱性条件时,盐酸美金刚片的肾脏清除率下降到1/7至1/9。
而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变(如从肉食转为素食时)或摄入大量呈碱性的胃酸冲液时。
2、盐酸美金刚片的功能主治治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
3、盐酸美金刚片的用法用量本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。
患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。
应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。
成人:每日最大剂量20mg。
为了减少副作用的发生,在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量,具体如下:治疗第一周的剂量为每日5mg(半片,晨服),第二周每天10mg(每次半片,每日两次),第三周每天15mg(早上服一片,下午服半片),第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg(每次一片,每日两次)。
美金刚片剂可空腹服用,也可随食物同服。
1、盐酸美金刚片的功效与作用1.1、在合并使用NMDA拮抗剂时,左旋多巴,多巴胺能受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强,巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱。
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2008年第16卷合成化学
Vol .16,2008 第2期,245～246Chinese Journal of Synthetic Che m istry No .2,245～246
・制药技术・
N MDA 受体拮抗剂———盐酸美金刚胺的合成
3
韩 石,刘毓宏,左斌海,唐彬喜
(珠海联邦制药股份有限公司,广东珠海 519040)
摘要:以1,32二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、R itter 反应,合成了12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N 2甲基2D 2天冬氨酸受体(NMDA )拮抗剂———盐酸美金刚胺,总收率
71.9%,其结构经1
H NMR,
13
C NMR,M S 和元素分析表征。
关 键 词:NMDA 受体拮抗剂;盐酸美金刚胺;药物合成中图分类号:R914.5
文献标识码:A
文章编号:100521511(2008)022*******
N MDA Acceptor Ant agon ist ———
Synthesis of M e manti n e Hydrochlori de
HAN Shi, L IU Yu 2hong, Z UO B in 2hai, T ANG B in 2xi
(Zhuhai United Laborat ories Co .,L td,Zhuhai 519040,China )
Abstract:Me mantine hydr ochl oride in overall yield of 71.9%was synthesized by hydr olysis,salt 2f or m ing and recrystallizati on of 12acetyla m ido 23,52di m ethylada matane which was p repared by a one 2pot p r ocedure thr ough hal ogenati on and R itter reacti on fr om 1,32di m ethylada matane .The structure was characterized by 1
H NMR,
13
C NMR,MS and ele mental analysis .
Keywords:NMDA accep t or antag onist;me mantine hydr ochl oride;drug synthesis
盐酸美金刚胺(1)是一种非竞争性的N 2甲基2D 2天冬氨酸受体拮抗剂,最初用于治疗帕金森症。
近年来,1成为涵盖中度及重度痴呆症的特效治疗药物,在欧美等国上市(国内尚未上市)。
因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。
1的制备方法主要有5种:(1)乙腈法[1～3]
;
(2)尿素法[4～6];(3)氯代法[7];(4)格氏法[8]
;(5)直接氨化法[9]。
其中以方法(1)为主,即以12溴23,52二甲基金刚烷(5)为原料,在浓硫酸与MeCN 存在下进行R itter 反应制备12取代酰胺基23,52二甲基金刚烷(6);6在碱性条件下水解制
得美金刚胺(4);4成盐得1。
但在5的制备中,
硫酸与乙腈反应,生成大量的溴蒸气,反应剧烈,
危险性高;劳动保护条件高,对操作要求严格,生产成本较高。
本文从工业生产角度出发,选用相对价廉易得的1,32二甲基金刚烷(2)作为起始原料,与乙酰胺和溴一步同时进行卤代、R itter 反应,首先制得12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3水解得4;4成盐得1粗品,经重结晶制得较高纯度的1(Sche me 1)。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
BRUKERDRX 2400型核磁共振仪(CDCl 3为溶剂,T MS 为内标);SH I M ADZ UGC MS 2QP5050A
3收稿日期:2007208228
作者简介:韩石(1981-),男,汉族,吉林伊通人,主要从事药物开发及其工艺的研究。
通讯联系人:刘毓宏,E 2mail:L iuyuhong -0418@
Sche m e 1
型质谱仪;MOD 21106型元素分析仪;GC 22010型
气相色谱仪(GC );Perkin 2El m er DSC 204/DSC 22C 型差示扫描量热仪(DSC )。
2,工业品,纯度>99%(GC );其余所用试剂均为工业纯。
1.2 合成
(1)3的合成
在烧瓶中加入282.0g (500mmol ),乙酰胺236.0g (4.0mol )和B r 2640.0g (4.0mol ),搅拌下回流反应5h 。
加入酸化冰水(pH 1)200mL 和硫代硫酸钠(除去溴)400g,用5%Na OH 调节pH 8～9,乙酸乙酯(2×100mL )萃取,合并萃取液,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,残余物用乙醇重结晶得白色粉末394.1g,收率85.2%,纯度99.5%(G C ),m.p.111℃～112
℃;1
H N MR δ:0.82(s,6H,CH 3),1.13(m,2H,42H ),1.25(q,J =12.5Hz,4H,62H ),1.58(m,J =11.4Hz,4H,22H ),1.77(s,2H,82H ),1.84(s,3H,COCH 3),2.11(t,J =2.6Hz,1H,72H ),5.19(s,1H,112H );MS m /z :221。
(2)1的合成
在烧瓶中加入322.1g (100mmol ),二甘醇
200mL 和Na OH 32.0g (800mmol ),搅拌下于160℃～180℃反应10h (GC 监控)。
10%HCl 调节pH 10～11,乙酸乙酯(3×100mL )萃取,合并萃取液,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,通HCl 气体成盐,用氯仿重结晶得白色固体118.2g,收率84.4%,纯度99.3%(GC ),m.p.(DSC )301℃(升华);1H N MR δ:0.83(s,6H,CH 3),1.15(q,J =12.7Hz,2H,42H ),1.33(d,J =12.4Hz,4H,62H ),1.66(q,J =11.6Hz,4H,22H ),1.88(s,2H,82H ),2.17(d,J =2.6Hz,
1H,72H ),8.29(s,3H,NH 2);13
C N MR δ:29.59,29.76,32.54,39.20,41.74,46.31,
49.82,54.33;MS m /z:179(M +
);Anal .calcd for
C 12H 22Cl N :C 66.80,H 10.28,N 6.49,Cl 16.43;
f ound C 66.52,H 10.30,N 6.47,C116.22。
2 结果与讨论
同传统的合成方法相比较,Sche me 1工艺原料
易得,成本较低,并且将卤代和酰胺化一步完成,简化了反应步骤,工艺操作简单,避免了使用大量浓硫酸带来的危险性和较毒的乙腈,使反应能在较温和条件下进行,每一步的收率都较高,总收率达71.9%。
Sche me 1工艺经过生产放大,同样获得了成
功,成本相对较低。
最后的分析检测也表明,产品质量较好,纯度高,杂质少,各项指标均超过国家药监局标准。
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