重大新药创制专项CFZ总结ppt课件
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“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划北京报告会
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“重大新药创制”科技重大专项“十 二五”计划北京报告会
§ 2008～2009年我国医药总产值大概是一万多亿人民 币，还不能说是一个医药强国。医药产业是当今世 界竞争最激烈的高新技术产业之一，欧美日等发达 国家医药工业为第四大刨利产业，2008年全球医药 工业产值达7730美元，利润率高居榜首；美国辉瑞 一家企业销售收入483亿美元，利润81亿美元。
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“重大新药创制”科技重大专项“十 二五”计划北京报告会
§ 关于心脑血管药物， 我们同样发现，例如 CYP2C9及VKORC1，有基因多态性和种族 差异， 会明显影响华法林剂量。a一2C及13 1标志物与布新洛尔治疗心衰的疗效有关。 最近发现用于抗凝血及冠状综合征的X因子a 抑制剂Apixaban、Riva roxban，预防血栓 与心梗的ADP受体拮抗剂及抗血小板凝集的 B rilinta，都与生物标志物和作用靶点高度 相关。
“重大新药创制”科技重 大专项“十二五”计划
北0/11/5
“重大新药创制”科技重大专项“十 二五”计划北京报告会
创新药物研发直面挑战
§ 胡锦涛总书记在2010年6月7日两院院士大会上讲话， 明确指出了要大力发展健康科学技术，构建以创新 药物研发和先进医疗设备制造为龙头的规模化医药 研发产业链，提高我国生物医药产业水平，提高健 康科学和健康服务水平。
念或作用原理的证明，采用各种图像技术探索一个产品的生
物分布特性。0期临床试验的研究内容主要是药代动力学或 成像临床研究，研究药理学相关计量的临床试验， 以及与
效果有关的作用机制评价(MOAs)临床研究。2009年6月，
美国发表了第一篇关于肿瘤药物在晚期癌症病人中的0期临
床研究的文章。 PPT文档演模板
新药研发PPT幻灯片课件
• 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。
31
3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
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3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
2024年临床研究部门新药研发进程与成果汇总PPT模板
专利侵权：保护新药研发成果免 受他人侵权行为的侵害，维护自 身权益
新药研发成果：成功开发出一系 列具有自主知识产权的新药
技术创新与突破
突破性成果：在某些疾病治疗领 域取得重大突破，为患者带来新 的希望
添加标题
添加标题
添加标题
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技术创新：采用先进的药物研发 技术和方法，提高研发效率和质 量
合作与交流：与国内外科研机构、 企业进行合作与交流，共享研究 成果，推动行业发展
04
新药研发成果
已上市新药介绍
药物名称：XX新药
适应症：治疗XX疾病
研发历程：从研发到上 市的时间线
临床试验结果：有效性 和安全性数据
市场表现：销售情况及 患者反馈
未来发展：进一步的研 发计划和预期目标
在研新药进展
适应症：治疗XX疾病 研发阶段：临床二期
研发进展：已完成临床一期 试验，正在进行临床二期试
政策支持：政府对新药研发的政 策支持和鼓励
政策环境与影响
知识产权保护：保护新药研发过 程中的知识产权
添加标题
添加标题
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法规监管：药品监管机构对新药 研发的监管和审批
市场竞争：与其他制药企业的竞 争和合作
竞争格局与挑战
市场竞争激烈，新药研发面临巨大压力 技术更新迅速，需要不断跟进最新技术 法规政策变化频繁，需要及时调整研发策略 资金投入大，研发周期长，需要平衡投入与产出
科技进步：生物技术、信息技术等科技的发展为新药研发提供了新的手段和思 路
政策支持：政府对新药研发的政策支持，包括资金支持、税收优惠等
市场竞争：制药企业之间的竞争日益激烈，新药研发是提高竞争力的重要手段
研发目标
新药创制制药技术.pptx
不良事件，美方称其部分原料来源于中国常 州凯普生物化学有限公司。
新药创制
制药技术的发展
药物的起源 化学制药技术 生物制药技术
药物起源
• 远古时代, 火的发现 • 古埃及 木乃伊---防腐剂的应用 • 古代希腊 饮食疗法 海葱 藜芦 大麦的应用 • 罗马 盖伦的贡献, 阿片酊, 植物制剂
（Galenicals）
霉菌株，大量产生Penicillin, 被证明具有抗菌作用 • 1940年代的吩噻嗪 合成抗组胺药物, 发现延长睡眠 • 1950年合成安定药氯丙嗪 • 1960s进入半合成抗生素阶段 • 1980s进入基因工程制药阶段 • 安全事故发生 • 50年代 Stalinon 有机锡中毒 • 60年代Thalidomide 致畸
安全事故发生 50年代 Stalinon 有机锡中毒
• 法国人曾用有机锡制剂Stalinon （二烷基锡化合 物为主，杂有乙基三碘化锡、三乙基碘化锡、四 乙基锡） ，治疗皮肤感染、骨髓炎、炭疽、痤疮 等症，发生大批中毒事件。
• 每丸15mg药,服药后217人中毒，其中100人死亡。 • 持续头痛、眩晕、呕吐、腹痛、心动过缓、畏光、
沙利度胺事件
• 1956年德国上市，妊娠止吐临床效果显著，畅 销欧亚拉17个国家
• 到60年度，发现许多新生儿上肢、下肢特别短 小，甚至没有臀和腿部，手脚直接与身体连接， 即海豚婴儿。
• 德国8000名，日本1000名，全球1万人以上。
中药掺西药
• 梅花K事件：2001年8月，广西半宙集团第 三制药厂，黄柏胶囊中毒，胃痛，呕吐， 乏力。通淋解毒，治疗多种妇科炎症。掺 假过期盐酸四环素，加大药效。
• 假药-糖脂宁胶囊：添加格列本脲化学药
关木通事件
• 马兜铃酸肾病
新药创制
制药技术的发展
药物的起源 化学制药技术 生物制药技术
药物起源
• 远古时代, 火的发现 • 古埃及 木乃伊---防腐剂的应用 • 古代希腊 饮食疗法 海葱 藜芦 大麦的应用 • 罗马 盖伦的贡献, 阿片酊, 植物制剂
（Galenicals）
霉菌株，大量产生Penicillin, 被证明具有抗菌作用 • 1940年代的吩噻嗪 合成抗组胺药物, 发现延长睡眠 • 1950年合成安定药氯丙嗪 • 1960s进入半合成抗生素阶段 • 1980s进入基因工程制药阶段 • 安全事故发生 • 50年代 Stalinon 有机锡中毒 • 60年代Thalidomide 致畸
安全事故发生 50年代 Stalinon 有机锡中毒
• 法国人曾用有机锡制剂Stalinon （二烷基锡化合 物为主，杂有乙基三碘化锡、三乙基碘化锡、四 乙基锡） ，治疗皮肤感染、骨髓炎、炭疽、痤疮 等症，发生大批中毒事件。
• 每丸15mg药,服药后217人中毒，其中100人死亡。 • 持续头痛、眩晕、呕吐、腹痛、心动过缓、畏光、
沙利度胺事件
• 1956年德国上市，妊娠止吐临床效果显著，畅 销欧亚拉17个国家
• 到60年度，发现许多新生儿上肢、下肢特别短 小，甚至没有臀和腿部，手脚直接与身体连接， 即海豚婴儿。
• 德国8000名，日本1000名，全球1万人以上。
中药掺西药
• 梅花K事件：2001年8月，广西半宙集团第 三制药厂，黄柏胶囊中毒，胃痛，呕吐， 乏力。通淋解毒，治疗多种妇科炎症。掺 假过期盐酸四环素，加大药效。
• 假药-糖脂宁胶囊：添加格列本脲化学药
关木通事件
• 马兜铃酸肾病
重大新药专项工作介绍
抑制神经细胞病理条件下释放谷氨酸
附FLM,TNF,EMLP诱导内皮细胞与中 性粒细胞黏附
保多环节抑制A神经毒性 抑制A纤维形成、抑制细胞毒性，
抗氧化作用、清除自由基作用 体内外作用、提高脑缺血大鼠、脑缺血 小鼠抗氧化能力
临床神经功能缺损程度 临床神经功能缺损程度
脑血管作用突出
改善脑血流量而无窃血，不影响外周血管
1.小分子靶向抗癌新药——埃克替尼
亚洲第一个激酶抑制剂（TKI）靶向抗肿瘤药 中国第一个有自主知识产权的小分子抗肿瘤药 药效明确优于国际临床一线用药，和国外同类产品比价
是其60%-70%，打破了国外替尼类药物对国内市场的垄断 全球第一个激酶抑制剂（TKI）互为对照的注册III 期
临床试验
2. 抗脑缺血中药注射剂——注射用丹参多酚酸
作用机制明确
临床疗效显著
基本作用 血栓形成
神经细胞损 伤 细胞凋亡
谷氨酸释放 细胞黏附 A神经毒性
过氧化反应
实验方法
抑制血栓形成、体内给药抗血小板聚集 、体外抗血小板、体内机制、抑制5-HT 释放
缺氧损伤、谷氨酸损伤、氧化损伤，缺 血再灌注
抑制神经细胞、血管内皮细胞凋亡， 促进缺血损伤脑血管新生和神经细胞发 生
“十一五”经费投入情况
“十一五”期间，新药创制专项总经费 184.9亿元，其中中央财政投入65.0亿元， 地方财政投入21.3亿元，单位自筹88.3亿元 ，其他渠道经费10.3亿元。
“十一五”立项课题、经费分布情况
“十一五”计划期间，专项共安排课 题1042项，安排中央经费65亿元
12
“十一五”不同研发主体课题和经费情况
数据来源：国家统计局，中国统计年鉴 备注：2011年医药制造业工业总产值为估计值
附FLM,TNF,EMLP诱导内皮细胞与中 性粒细胞黏附
保多环节抑制A神经毒性 抑制A纤维形成、抑制细胞毒性，
抗氧化作用、清除自由基作用 体内外作用、提高脑缺血大鼠、脑缺血 小鼠抗氧化能力
临床神经功能缺损程度 临床神经功能缺损程度
脑血管作用突出
改善脑血流量而无窃血，不影响外周血管
1.小分子靶向抗癌新药——埃克替尼
亚洲第一个激酶抑制剂（TKI）靶向抗肿瘤药 中国第一个有自主知识产权的小分子抗肿瘤药 药效明确优于国际临床一线用药，和国外同类产品比价
是其60%-70%，打破了国外替尼类药物对国内市场的垄断 全球第一个激酶抑制剂（TKI）互为对照的注册III 期
临床试验
2. 抗脑缺血中药注射剂——注射用丹参多酚酸
作用机制明确
临床疗效显著
基本作用 血栓形成
神经细胞损 伤 细胞凋亡
谷氨酸释放 细胞黏附 A神经毒性
过氧化反应
实验方法
抑制血栓形成、体内给药抗血小板聚集 、体外抗血小板、体内机制、抑制5-HT 释放
缺氧损伤、谷氨酸损伤、氧化损伤，缺 血再灌注
抑制神经细胞、血管内皮细胞凋亡， 促进缺血损伤脑血管新生和神经细胞发 生
“十一五”经费投入情况
“十一五”期间，新药创制专项总经费 184.9亿元，其中中央财政投入65.0亿元， 地方财政投入21.3亿元，单位自筹88.3亿元 ，其他渠道经费10.3亿元。
“十一五”立项课题、经费分布情况
“十一五”计划期间，专项共安排课 题1042项，安排中央经费65亿元
12
“十一五”不同研发主体课题和经费情况
数据来源：国家统计局，中国统计年鉴 备注：2011年医药制造业工业总产值为估计值
中药新药的研制31页PPT
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇பைடு நூலகம்地 走到底 ，决不 回头。 ——左
中药新药的研制
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
60、生活的道路一旦选定，就要勇பைடு நூலகம்地 走到底 ，决不 回头。 ——左
中药新药的研制
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
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2008～2009年我国医药总产值大概是一万多亿人民 币，还不能说是一个医药强国。医药产业是当今世 界竞争最激烈的高新技术产业之一，欧美日等发达 国家医药工业为第四大刨利产业，2008年全球医药 工业产值达7730美元，利润率高居榜首；美国辉瑞 一家企业销售收入483亿美元，利润81亿美元。
LOGO “重大新药创制”科技重 大专项“十二五”计划北 京报告会
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创新药物研发直面挑战 胡锦涛总书记在2010年6月7日两院院士大会上讲话， 明确指出了要大力发展健康科学技术，构建以创新 药物研发和先进医疗设备制造为龙头的规模化医药 研发产业链，提高我国生物医药产业水平，提高健 康科学和健康服务水平。 温家宝总理在2010年的政府工作报告中也明确指出， 发展战略性新兴产业，抢占经济科技制高点，决定 国家的未来。要大力发展新能源、新材料、节能环 保、生物医药、信息网络和高端制造产业。从党中 央、国务院的角度，第一次明确地提出了对生物医 药产业的要求，生物医药产业面临从未有过的大好 机遇，当然，也面临着巨大的挑战。
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新药创制必须重视的一个问题是成药性评价。不一定所有新 的结果都能成为新的药物，而且动物实验结果不能完全预测 临床结果， 因此，出现了0期探索性临床试验。 美国FDA最近出台了0期临床试验的指导原则。0期临床试 验的概况为， 在I期之前进行，对象数有限约为10～12名， 非常有限的暴露， 给药时间不超过7天，低于产生药理学计 量的1/100，最大剂量小于等于1 00 u g，没有治疗或诊断 意图， 需要递交的临床前资料比传统的I期要少，仅是对概 念或作用原理的证明，采用各种图像技术探索一个产品的生 物分布特性。0期临床试验的研究内容主要是药代动力学或 成像临床研究，研究药理学相关计量的临床试验， 以及与 效果有关的作用机制评价(MOAs)临床研究。2009年6月， 美国发表了第一篇关于肿瘤药物在晚期癌症病人中的0期临国卫院士说：“国际医药跨国公司的 巨头，也越来越感到困惑：药物研发投入越来越大， 相应的新药上市却越来越困难。因此，关键技术的突 破，已成为药物研发过程中起决定作用的一个环节。 关键技术让药物研发更加有效、更有预测性、更加快 捷。” 卫生部科教司司长何维说：“世界各国都在探索提高 药物研发效率，降低药物研发成本的新途径、新办法、 新措施和新技术。我国要建设成为医药科技强国，必 须在新药研制关键技术上取得重大突破，使我国医药 企业和研究单位能够和国外医药巨头同等参与国际竞 争，进而实现我医药科技和产业的发展与飞跃。”
《新药研制与开发》课件
《新药研制与开发》ppt课件
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
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0.06/0.03
陆宇.中华结核和呼吸杂志：2010（9）
单独FIC 0.25/0.5 0.06/0.5 0.5/0.5 0.5/0.5 0.06/0.25
0.06/0.125 0.25/0.06 0.5/0.06 0.06/0.5
0.25/0.03
联合FIC 0.75 0.56 1 1 0.31
0.185 0.31 0.56 0.56 0.28
期长，是引起皮肤红染的原因
.
21
十一五“重大新药创制”科技重大专项
抗结核药物新药临床评价研究技术平台建设
氯法齐明治疗耐药结核病的安全性、耐受 性和有效性的多中心、对照临床研究
.
22
参加单位
• 项目承担单位： • 首都医科大学附属北京胸科医院 • 项目参加单位： • 同济医科大学附属上海市肺科医院 • 深圳市第三人民医院医院 • 重庆医科大学附属第一医院 • 中国医学科学院基础医学研究所
复治失败 31 ( 48.4%) 15 ( 51.7%) 20 ( 46.5%)
慢性结核患 12 ( 18.8%) 1 ( 3.4%) 4 ( 9.3%)
者
.
33
病程
统计量 A组
例数(缺失) 61 ( 5)
B1组
26 ( 3)
B2组
43 ( 2)
统计量 P值
5.1473
0.0763
≤1年
12( 19.7) 5( 19.2) 10( 23.3)
作为治疗耐药结核病的第五组药物，在1-4组药物无法 产生合理方案时可考虑使用
.
5
理化性质
➢ C27H22Cl2N4 分子量:473.14 熔点：210～212℃ ➢ 通常情况下是深红色到橘黄色橘红色、 脂溶性 油水
分配系数 ：log P > 7 ➢ 疏水性强，不溶于非酸性溶液，在体内PH值条件下呈
重大新药创制专项
氯法齐明治疗耐药结核病随机、多 中心、开放研究
.
1
内容
“十一五” • 氯法齐明介绍
课题（已结题）
• 氯法齐明国内外研究进展 • 本课题的研究结果
“十二五”进展报告
.
2
氯法齐明
Cl
10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙
亚氨基吩嗪
N N Cl 亦称氯苯吩嗪、克风敏，亚胺基苯嗪等
.
10
患者服药前和服药后5小时的血药浓度（ug/ml）
11
抗结核临床应用
氯法齐明为主药方案治疗广泛耐多药肺结核 临床疗效观察
采用含氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林克拉 维酸钾、卷曲霉素、丙硫异烟胺抗结核方案 治疗45 例涂阳、广泛耐多药肺结核患者,
陈瑛等. 中华实用诊断与治疗杂志，2009；23 （9）
.
12
临床结果
12 个月有效率分别为95. 6 % 痰菌阴转率为86. 7 % , 病灶吸收率为91. 1 %
.
13
达米恩基金会 氯法齐明耐药结核病项目
WHO认可
.
14
DF的 MDR TB项目
1997年开始 具有成本效益的标准治疗方案，疗 程从21月缩短为15个月
2005开始用含加替沙星的9个月的化疗方案
.
23
参加单位
佳木斯市肿瘤医院 沈阳市胸科医院 厦门市第一医院 牡丹江市传染病医院 辽宁省辽阳结核病院 长沙市中心医院 杭州市红十字会医院
江苏南通市肺科医院 河北省胸科医院 福州肺科医院 重庆市胸科医院 贵阳市肺科医院 青岛市胸科医院 新疆胸科医院
.
24
试验目的
• 主要目的
– 氯法齐明治疗耐药结核病有效性数据
➢试验组（B1）：3Am(Cm) Lfx + Z E PAS(Pto)+ 安灭菌（静点或口服）/3Am(Cm) Lfx + Z E PAS(Pto)+ 安灭菌（口服）+/18 Lfx + Z E PAS(Pto)+安灭菌（口服）
➢对照组（B2）：6Am(Cm) Lfx + Z E
PAS(Pto)/18 Lfx + Z E PAS(Pto)
＞1年~1.5 年
≥1.5年~3 年
＞3年
3( 4.9) 8( 13.1)
38( 62.3)
2( 7.7) 4( 15.4)
15( 57.7)
5( 11.6) 13( 30.2
15( 34.9)
.
34
疗效比较(FAS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数 (缺失) 63 ( 3)
24 ( 5)
20 ( 0)
34 ( 0)
7.4093
治愈
35 ( 74.5%) 9 ( 45.0%) 17 ( 50.0%)
0.0246
未治愈 12 ( 25.5%) 11 ( 55.0%) 17 ( 50.0%)
.
37
X线检查结果的比较(FAS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数(缺失) 45 ( 21) 16 ( 13)
.
17
9个月的方案
• 4(+)KPthHCGZE/ 5 CGZE
– 未用过或使用<1 m
➢ 强化期住院治疗 ➢ 巩固期实行DOT管理
.
18
治疗结果
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–6. 92, 2010
19
结论
• Gfx 方案具有非常高的成本效益比 – 优良的结核病控制项目，良好的监测体系 – 二线药的耐药率较低，，特别是注射剂
.
26
XDR-TB
• 试验组（C组）：6Cm Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2 种4-5组药物/3-6 Cm3 Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2 种4-5组药物/21-24 Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2种 4-5组药物
• 对照组（D组）：6Cm Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种 4-5组药物/3-6 Cm3 Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种4-5 组药物/21-24 Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种4-5组药 物
到目前为止入选728 例病人，其中413例使用加 替沙星
.
15
治疗方案
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–6. 92, 2010
16
选择 氯法齐明
• Clofazimine (100 mg/d) – 对临床结核病治疗的认识不正确 – 报告显示对MTB 有活性 – 报告协同作用: 低于 INH MIC – 麻风应用经验: 安全 – 在许多NTPs
组别 失访
A组 6 （19例）
B1组 2 （9例）
B2组 5 （11例）
缺乏疗 不良事 违背课 撤回知 其他
效
件ห้องสมุดไป่ตู้
题方案 情同意
书
1
6
1
1
4
3
2
2
2
2
1
1
.
31
结果-----基线比较
• 年龄、性别、职业、体重、患者分类（初 治、初治失败、复治、复治失败、慢性排 菌）、治疗是否规律具有可比性
.
32
患者分类
– 9个月方案值得推广使用 – XDR-TB加用安灭菌，500mg，3次/每日
.
20
小结
✓氯法齐明具有较好的抗结核作用，特别 是耐药结核病治疗中发挥重要作用
✓与现有的抗结核药物无交叉耐药性 ✓作用机制独特，不容易产生耐药性 ✓安全性好，除色素沉着外其他不良反应
少且轻微 ✓血浆浓度较低，脂肪组织分布高，半衰
.
8
氯法齐明与其他抗结核药物的相互作用
药物组合 CLF-LVFX CLF-MOFX CLF-INH CLF-RFP CLF-PAS
CLFTh1321 CLF-CLA CLF-EMB CLF-AMK
单药MIC(ug/ml) 0.24/0.5 0.24/0.125 0.24/0.25 0.24/0.05 0.24/0.59
全吸
3( 6.7) 3( 18.8)
.
3
未广泛用于结核病治疗的原因
• 早期动物模型（豚鼠、猿猴）中因吸收问题 而限制研究
• 发现之时的结核病形势及可选择的药物
• 脂溶性强,皮肤红染
.
4
氯法齐明用于临床的必要性和可能性
➢ 我国耐药结核病形势严峻 ➢ 耐药结核病人几乎处于无药可治状态 ➢ 新药研发目前无法满足临床需要 ➢ 氯法齐明具有很好的抗结核活性,再评价 ➢ WHO在2006年发布的“耐药结核病的指南”将氯法齐明
0.24/1 0.24/8 0.24/1.88 0.24/2
CLF-CPM
0.24/1.25
联合MIC(ug/ml) 0.06/0.075 0.03/0.06 0.12/0.0125 0.12/0.025 0.015/0.17
0.015/0.125 0.06/0.5 0.12/0.24 0.03/1
34 ( 0)
11.0840
17 ( 50.0%)
完成治疗 6 ( 12.8%) 2 ( 10.0%) 3 ( 8.8%)
失败
6 ( 12.8%) 9 ( 45.0%) 14 ( 41.2%)
0.0256
.
36
治愈率的比较(PPS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数 (缺失 47 ( 0) )
9
药代动力学特征
• 口服吸收不完全，吸收程度与药物粒度和剂型密切相关， 受食物因素影响大，且个体差异较大
陆宇.中华结核和呼吸杂志：2010（9）
单独FIC 0.25/0.5 0.06/0.5 0.5/0.5 0.5/0.5 0.06/0.25
0.06/0.125 0.25/0.06 0.5/0.06 0.06/0.5
0.25/0.03
联合FIC 0.75 0.56 1 1 0.31
0.185 0.31 0.56 0.56 0.28
期长，是引起皮肤红染的原因
.
21
十一五“重大新药创制”科技重大专项
抗结核药物新药临床评价研究技术平台建设
氯法齐明治疗耐药结核病的安全性、耐受 性和有效性的多中心、对照临床研究
.
22
参加单位
• 项目承担单位： • 首都医科大学附属北京胸科医院 • 项目参加单位： • 同济医科大学附属上海市肺科医院 • 深圳市第三人民医院医院 • 重庆医科大学附属第一医院 • 中国医学科学院基础医学研究所
复治失败 31 ( 48.4%) 15 ( 51.7%) 20 ( 46.5%)
慢性结核患 12 ( 18.8%) 1 ( 3.4%) 4 ( 9.3%)
者
.
33
病程
统计量 A组
例数(缺失) 61 ( 5)
B1组
26 ( 3)
B2组
43 ( 2)
统计量 P值
5.1473
0.0763
≤1年
12( 19.7) 5( 19.2) 10( 23.3)
作为治疗耐药结核病的第五组药物，在1-4组药物无法 产生合理方案时可考虑使用
.
5
理化性质
➢ C27H22Cl2N4 分子量:473.14 熔点：210～212℃ ➢ 通常情况下是深红色到橘黄色橘红色、 脂溶性 油水
分配系数 ：log P > 7 ➢ 疏水性强，不溶于非酸性溶液，在体内PH值条件下呈
重大新药创制专项
氯法齐明治疗耐药结核病随机、多 中心、开放研究
.
1
内容
“十一五” • 氯法齐明介绍
课题（已结题）
• 氯法齐明国内外研究进展 • 本课题的研究结果
“十二五”进展报告
.
2
氯法齐明
Cl
10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙
亚氨基吩嗪
N N Cl 亦称氯苯吩嗪、克风敏，亚胺基苯嗪等
.
10
患者服药前和服药后5小时的血药浓度（ug/ml）
11
抗结核临床应用
氯法齐明为主药方案治疗广泛耐多药肺结核 临床疗效观察
采用含氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林克拉 维酸钾、卷曲霉素、丙硫异烟胺抗结核方案 治疗45 例涂阳、广泛耐多药肺结核患者,
陈瑛等. 中华实用诊断与治疗杂志，2009；23 （9）
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临床结果
12 个月有效率分别为95. 6 % 痰菌阴转率为86. 7 % , 病灶吸收率为91. 1 %
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达米恩基金会 氯法齐明耐药结核病项目
WHO认可
.
14
DF的 MDR TB项目
1997年开始 具有成本效益的标准治疗方案，疗 程从21月缩短为15个月
2005开始用含加替沙星的9个月的化疗方案
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参加单位
佳木斯市肿瘤医院 沈阳市胸科医院 厦门市第一医院 牡丹江市传染病医院 辽宁省辽阳结核病院 长沙市中心医院 杭州市红十字会医院
江苏南通市肺科医院 河北省胸科医院 福州肺科医院 重庆市胸科医院 贵阳市肺科医院 青岛市胸科医院 新疆胸科医院
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试验目的
• 主要目的
– 氯法齐明治疗耐药结核病有效性数据
➢试验组（B1）：3Am(Cm) Lfx + Z E PAS(Pto)+ 安灭菌（静点或口服）/3Am(Cm) Lfx + Z E PAS(Pto)+ 安灭菌（口服）+/18 Lfx + Z E PAS(Pto)+安灭菌（口服）
➢对照组（B2）：6Am(Cm) Lfx + Z E
PAS(Pto)/18 Lfx + Z E PAS(Pto)
＞1年~1.5 年
≥1.5年~3 年
＞3年
3( 4.9) 8( 13.1)
38( 62.3)
2( 7.7) 4( 15.4)
15( 57.7)
5( 11.6) 13( 30.2
15( 34.9)
.
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疗效比较(FAS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数 (缺失) 63 ( 3)
24 ( 5)
20 ( 0)
34 ( 0)
7.4093
治愈
35 ( 74.5%) 9 ( 45.0%) 17 ( 50.0%)
0.0246
未治愈 12 ( 25.5%) 11 ( 55.0%) 17 ( 50.0%)
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X线检查结果的比较(FAS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数(缺失) 45 ( 21) 16 ( 13)
.
17
9个月的方案
• 4(+)KPthHCGZE/ 5 CGZE
– 未用过或使用<1 m
➢ 强化期住院治疗 ➢ 巩固期实行DOT管理
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治疗结果
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–6. 92, 2010
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结论
• Gfx 方案具有非常高的成本效益比 – 优良的结核病控制项目，良好的监测体系 – 二线药的耐药率较低，，特别是注射剂
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XDR-TB
• 试验组（C组）：6Cm Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2 种4-5组药物/3-6 Cm3 Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2 种4-5组药物/21-24 Mfx（Gfx） Cfz Z E PAS(Pto)+2种 4-5组药物
• 对照组（D组）：6Cm Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种 4-5组药物/3-6 Cm3 Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种4-5 组药物/21-24 Mfx（Gfx） Z E PAS(Pto)+2种4-5组药 物
到目前为止入选728 例病人，其中413例使用加 替沙星
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治疗方案
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–6. 92, 2010
16
选择 氯法齐明
• Clofazimine (100 mg/d) – 对临床结核病治疗的认识不正确 – 报告显示对MTB 有活性 – 报告协同作用: 低于 INH MIC – 麻风应用经验: 安全 – 在许多NTPs
组别 失访
A组 6 （19例）
B1组 2 （9例）
B2组 5 （11例）
缺乏疗 不良事 违背课 撤回知 其他
效
件ห้องสมุดไป่ตู้
题方案 情同意
书
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结果-----基线比较
• 年龄、性别、职业、体重、患者分类（初 治、初治失败、复治、复治失败、慢性排 菌）、治疗是否规律具有可比性
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患者分类
– 9个月方案值得推广使用 – XDR-TB加用安灭菌，500mg，3次/每日
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20
小结
✓氯法齐明具有较好的抗结核作用，特别 是耐药结核病治疗中发挥重要作用
✓与现有的抗结核药物无交叉耐药性 ✓作用机制独特，不容易产生耐药性 ✓安全性好，除色素沉着外其他不良反应
少且轻微 ✓血浆浓度较低，脂肪组织分布高，半衰
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氯法齐明与其他抗结核药物的相互作用
药物组合 CLF-LVFX CLF-MOFX CLF-INH CLF-RFP CLF-PAS
CLFTh1321 CLF-CLA CLF-EMB CLF-AMK
单药MIC(ug/ml) 0.24/0.5 0.24/0.125 0.24/0.25 0.24/0.05 0.24/0.59
全吸
3( 6.7) 3( 18.8)
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未广泛用于结核病治疗的原因
• 早期动物模型（豚鼠、猿猴）中因吸收问题 而限制研究
• 发现之时的结核病形势及可选择的药物
• 脂溶性强,皮肤红染
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氯法齐明用于临床的必要性和可能性
➢ 我国耐药结核病形势严峻 ➢ 耐药结核病人几乎处于无药可治状态 ➢ 新药研发目前无法满足临床需要 ➢ 氯法齐明具有很好的抗结核活性,再评价 ➢ WHO在2006年发布的“耐药结核病的指南”将氯法齐明
0.24/1 0.24/8 0.24/1.88 0.24/2
CLF-CPM
0.24/1.25
联合MIC(ug/ml) 0.06/0.075 0.03/0.06 0.12/0.0125 0.12/0.025 0.015/0.17
0.015/0.125 0.06/0.5 0.12/0.24 0.03/1
34 ( 0)
11.0840
17 ( 50.0%)
完成治疗 6 ( 12.8%) 2 ( 10.0%) 3 ( 8.8%)
失败
6 ( 12.8%) 9 ( 45.0%) 14 ( 41.2%)
0.0256
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治愈率的比较(PPS)
统计量 A组 B1组 B2组 统计量 P值
例数 (缺失 47 ( 0) )
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药代动力学特征
• 口服吸收不完全，吸收程度与药物粒度和剂型密切相关， 受食物因素影响大，且个体差异较大