新药研制过程培训课件.ppt
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新药研发PPT幻灯片课件
• 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。
31
3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
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3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
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从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代 谢物和酯类，也不包括组合产品
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
新药研发过程PPT(共 38张)
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
新药的分类(SFDA)
生物制品注册分类
1. 未在国内外上市销售的生物制品。 2. 单克隆抗体。 3. 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4. 变态反应原制品。 5. 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6. 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8. 含未经批准菌种制备的微生态制品。 9. 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺 失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10. 与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11. 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发 酵技术等）。 12. 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的 制品。 13. 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14. 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15. 已有国家药品标准的生物制品。
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
新药开发的一般程序
待测样品（天然、合成或生物工程产物） 初筛
有活性
生物型（体外、体内） 无活性
化学部分
工艺路线 质量标准
药效学
临床前药理
制剂部分
一般药理学 毒理学
剂型、含量标准、 稳定性、溶出度 药动学 生物利用度
临床试验评价
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
Ⅳ期
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
新药的分类(SFDA)
生物制品注册分类
1. 未在国内外上市销售的生物制品。 2. 单克隆抗体。 3. 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4. 变态反应原制品。 5. 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6. 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8. 含未经批准菌种制备的微生态制品。 9. 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺 失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10. 与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11. 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发 酵技术等）。 12. 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的 制品。 13. 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14. 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15. 已有国家药品标准的生物制品。
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
新药开发的一般程序
待测样品（天然、合成或生物工程产物） 初筛
有活性
生物型（体外、体内） 无活性
化学部分
工艺路线 质量标准
药效学
临床前药理
制剂部分
一般药理学 毒理学
剂型、含量标准、 稳定性、溶出度 药动学 生物利用度
临床试验评价
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
Ⅳ期
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉
中药新药研发流程基础知识PPT
月满则缺,物极必反。 微量的蛇毒可以治疗心脏疾病，
但是过多的剂量则是致命的；同 样的道理，吗啡可以缓解疼痛， 过量服用药理学是研究药物与机体相互作 用及其规律的机制。
药理学的方法是实验性的，即在 严格控制的条件下观察药物对机 体或其组成部分的作用规律并分 析其客观作用原理。
一、中药新药研发过程
药材辅料
中药研发流程图
药学提取 工艺
小试3
药学成型
批
摸索质量
工艺
标准
大生产一批 主要药效学
中试3批
建立质量标 准草案
稳定性三因素 试验
包 装
稳定性加速及 长期实验
急毒
长毒
临床
临床批件
生产批件
1、调研
2、立项
3、实验室研究
工艺制备研究 提取工艺设计 提取工艺实验 成型工艺设计 成型工艺实验 三批小样实验 放大处方量实验 试制三批小样，确定工艺
中药研发基础知识
中药新药分类：
1、未在国内外上市销售的药品. 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不
改变其药理作用的原料药及其制剂 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂
的反应，开始确定 其副作用。
Ⅱ期：对药品或治 疗的研究扩大到规 模较大的患者人群 (100-300人)，取得 效果的初步证据， 对其安全性展开进 一步的评估。如果 获得效果证据并且 风险可以接受，则 进入下一阶段。
6、临床研究
Ⅲ期：在此阶段，将候 选药物扩大到大规模的 患者人群(1,000-3,000人 )，进一步测试其效果， 监测其副作用。在某些 情况下，如可行，将与 治疗标准进行对比。
但是过多的剂量则是致命的；同 样的道理，吗啡可以缓解疼痛， 过量服用药理学是研究药物与机体相互作 用及其规律的机制。
药理学的方法是实验性的，即在 严格控制的条件下观察药物对机 体或其组成部分的作用规律并分 析其客观作用原理。
一、中药新药研发过程
药材辅料
中药研发流程图
药学提取 工艺
小试3
药学成型
批
摸索质量
工艺
标准
大生产一批 主要药效学
中试3批
建立质量标 准草案
稳定性三因素 试验
包 装
稳定性加速及 长期实验
急毒
长毒
临床
临床批件
生产批件
1、调研
2、立项
3、实验室研究
工艺制备研究 提取工艺设计 提取工艺实验 成型工艺设计 成型工艺实验 三批小样实验 放大处方量实验 试制三批小样，确定工艺
中药研发基础知识
中药新药分类：
1、未在国内外上市销售的药品. 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不
改变其药理作用的原料药及其制剂 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂
的反应，开始确定 其副作用。
Ⅱ期：对药品或治 疗的研究扩大到规 模较大的患者人群 (100-300人)，取得 效果的初步证据， 对其安全性展开进 一步的评估。如果 获得效果证据并且 风险可以接受，则 进入下一阶段。
6、临床研究
Ⅲ期：在此阶段，将候 选药物扩大到大规模的 患者人群(1,000-3,000人 )，进一步测试其效果， 监测其副作用。在某些 情况下，如可行，将与 治疗标准进行对比。
新药研制过程 PPT课件
荐临床试验的给药途径，以动物能耐
受的最大浓度、最大体积的药量一次
或一日内2～3次给予动物。
16
（如用小白鼠，动物数不得少于 20只，雌雄各半），连续观察7天， 详细记录动物反应情况，计算出
总给药量（折合生药量g/kg）。
17
3）长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情
⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验
报告
⑻ 产品包装材料及其选择依据
3
二、新药药理毒理学研究
1．药理学内容：
①药Байду номын сангаас学试验：
主要药效学试验
一般药理学试验；
②药动学试验。
4
2．主要药效学研究
1） 药效学试验：应以动物体内试验
为主，必要时配合体外试验，从
不同层次证实其药效。
2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。
9
须设2～3个剂量组，低剂量
应相当于药效学的有效剂量；给
药途径应与主要药效学试验相同，
10
4．药动学研究 对有效成分明确的第一类新药， 可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代
谢及排泄，并计算各项参数。
11
5．毒理学研究 Toxicology Study
1）急性毒性（Acute toxicology）
为新药上市后的监测，在广
5
3）实验动物：根据各种试验的
具体要求，合理选择动物，对
其种属、性别、年龄、体重、 健康状态、饲养条件、动物来
源及合格证号等，应有详细记
录。
6
5） 给药剂量及途径 ⑴ 试验分组：各种试验至少应设 三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和／或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。 ⑵ 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。
中药新药研发流程基础知识ppt课件
25.遗传毒性试验资料及文献资料。 26.生殖毒性试验资料及文献资料。 27.致癌试验资料及文献资料。 28.动物药代动力学试验资料及文献资料。
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11
6、临床研究
每一种候选药物或疫苗在获得使 用批准之前，必须在志愿者中间进行 严格的系统性测试以对新产品是否可 以应用于更广泛的人群进行评估
；同样的道理，吗啡可以缓解
学习药理学的主要目的是要理
疼痛，过量服用则会让人产生
解药物有什么作用、作用机制
生理依赖。
及如何充分发挥其临床疗效。
最新编辑ppt
8
5、临床前研究资料准备
综述资料：
1.药品名称。
2.证明性文件。
3.立题目的与依据。
4.对主要研究结果的总结及评价。
5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
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2
一、中药新药研发过程
1、调研 2、立项：确定配方、剂型 3、实验室研究：进行制备工艺、质量标准等药学工作 4、药理、毒理学研究 5、临床前研究资料准备 6、完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究 7、申请新药证书及生产批文
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3
图 药材辅料
中药研发流程图
药学提取 工艺
小试3
药学成型
批
最新编辑ppt
7
4、药理、毒理学研究
毒理学研究
药理学研究
药物毒理学是研究药物在一定
药理学是研究药物与机体相互
条件下，可能对机体造成的损
作用及其规律的机制。
害作用。
药理学的方法是实验性的，即
月满则缺,物极必反。 微量的蛇毒可以治疗心脏疾病 ，但是过多的剂量则是致命的
在严格控制的条件下观察药物 对机体或其组成部分的作用规 律并分析其客观作用原理。
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6、临床研究
每一种候选药物或疫苗在获得使 用批准之前，必须在志愿者中间进行 严格的系统性测试以对新产品是否可 以应用于更广泛的人群进行评估
；同样的道理，吗啡可以缓解
学习药理学的主要目的是要理
疼痛，过量服用则会让人产生
解药物有什么作用、作用机制
生理依赖。
及如何充分发挥其临床疗效。
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5、临床前研究资料准备
综述资料：
1.药品名称。
2.证明性文件。
3.立题目的与依据。
4.对主要研究结果的总结及评价。
5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
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一、中药新药研发过程
1、调研 2、立项：确定配方、剂型 3、实验室研究：进行制备工艺、质量标准等药学工作 4、药理、毒理学研究 5、临床前研究资料准备 6、完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究 7、申请新药证书及生产批文
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图 药材辅料
中药研发流程图
药学提取 工艺
小试3
药学成型
批
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4、药理、毒理学研究
毒理学研究
药理学研究
药物毒理学是研究药物在一定
药理学是研究药物与机体相互
条件下，可能对机体造成的损
作用及其规律的机制。
害作用。
药理学的方法是实验性的，即
月满则缺,物极必反。 微量的蛇毒可以治疗心脏疾病 ，但是过多的剂量则是致命的
在严格控制的条件下观察药物 对机体或其组成部分的作用规 律并分析其客观作用原理。
新药的开发过程PPT共18页
拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药
用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临 床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交 FDA上市申请的处方。
12
3、新药研究申请 （Investigatio选药物中的1个最终被批准上市 （参考：FDA consumer，1987；21：12）
14
临床前研究的继续（补充）
长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制 剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计
15
5、新药申请（NDA）
在临床前和临床研究完成以后,可以提交 新药申请(NDA)以求获准上市新产品。
7
生物学特性——药理学
评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
8
生物学特性——药物代谢
ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖 后的组织和器官。 目的：
药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出 药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学 性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径
9
生物学特性——毒理学1
急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂 量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最 大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个 或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要 有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾 病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。
用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临 床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交 FDA上市申请的处方。
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3、新药研究申请 （Investigatio选药物中的1个最终被批准上市 （参考：FDA consumer，1987；21：12）
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临床前研究的继续（补充）
长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制 剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计
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5、新药申请（NDA）
在临床前和临床研究完成以后,可以提交 新药申请(NDA)以求获准上市新产品。
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生物学特性——药理学
评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
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生物学特性——药物代谢
ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖 后的组织和器官。 目的：
药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出 药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学 性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径
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生物学特性——毒理学1
急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂 量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最 大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个 或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要 有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾 病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。
新药研发PPT幻灯片课件
8
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在 海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质 的很好材料。
9
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自 1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物 被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土 曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。 尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因 情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程， 最有效的产生出所需要种类的发酵产物。
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从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
02
03
04
05
06 Regulatory
concept
approval
靶点选择 Target selec
先导发现 Lead finding
临床前开发 Preclinical development
药物发明
开发
4
Discovery
Development
先导化合物
又称原型药，是指通过各种途径和方法 得到的具有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。
13
实例分析
吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程
分在析人：体炎炎症症的的重重要要介介质质55-羟色胺的功功能能被被揭揭示示后后，， 人可类以希考望虑能以以5-此羟作色为胺出作发为点先寻导找化治合疗物各，种从原因寻引找起其的拮炎抗 症物的为药出物发。点特开别发是药发物现。风而湿拮性抗关物节的炎结病构人应的尿与中5-，羟有色大胺 量相的似色，氨特酸别的是代发谢现产风物湿，性便关合节成炎了病大人量的含尿吲中哚环，的有化大合量 物的，色从氨中酸筛的选代出谢吲产哚物美，辛更(I进nd一om步et证ha实ci设n 计消拮炎痛抗)物作应为以 解含热吲镇哚痛环和化关合节物炎为治先疗导药物。，为于了是消合除成或了减大轻对量胃含肠吲道哚刺环 激的的化副合作物用，，选经择结出构吲改哚造美，辛又。开消发除了或吲减哚轻美辛吲类哚的美舒辛林的 酸副(作Su用li，nd但ac不)。能分改析变这其样活工性作，的必基须本保思留路其。基本结构， 所以开发了吲哚美辛的电子等排物舒林酸。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在 海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质 的很好材料。
9
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自 1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物 被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土 曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。 尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因 情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程， 最有效的产生出所需要种类的发酵产物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
02
03
04
05
06 Regulatory
concept
approval
靶点选择 Target selec
先导发现 Lead finding
临床前开发 Preclinical development
药物发明
开发
4
Discovery
Development
先导化合物
又称原型药，是指通过各种途径和方法 得到的具有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。
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实例分析
吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程
分在析人：体炎炎症症的的重重要要介介质质55-羟色胺的功功能能被被揭揭示示后后，， 人可类以希考望虑能以以5-此羟作色为胺出作发为点先寻导找化治合疗物各，种从原因寻引找起其的拮炎抗 症物的为药出物发。点特开别发是药发物现。风而湿拮性抗关物节的炎结病构人应的尿与中5-，羟有色大胺 量相的似色，氨特酸别的是代发谢现产风物湿，性便关合节成炎了病大人量的含尿吲中哚环，的有化大合量 物的，色从氨中酸筛的选代出谢吲产哚物美，辛更(I进nd一om步et证ha实ci设n 计消拮炎痛抗)物作应为以 解含热吲镇哚痛环和化关合节物炎为治先疗导药物。，为于了是消合除成或了减大轻对量胃含肠吲道哚刺环 激的的化副合作物用，，选经择结出构吲改哚造美，辛又。开消发除了或吲减哚轻美辛吲类哚的美舒辛林的 酸副(作Su用li，nd但ac不)。能分改析变这其样活工性作，的必基须本保思留路其。基本结构， 所以开发了吲哚美辛的电子等排物舒林酸。
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精品
3）实验动物：根据各种试验的 具体要求，合理选择动物，对 其种属、性别、年龄、体重、 健康状态、饲养条件、动物来 源及合格证号等，应有详细记 录。
精品
5） 给药剂量及途径 ⑴ 试验分组：各种试验至少应设
三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和／或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。
精品
新药临床实验 Clinical Study of New Drugs
临床试验（Clinical Trials) 生物等效性试验
（Bio-equivalent Study）
精品
临床试验分期 Clinical trials
I期 II期 III期 IV期
精品
I期临床试验
为初步的临床药理学及人 体安全性评价试验，主要观察人
Drug dependence Test: addiction
精品
进行临床研究应具备的条件
申报临床研究并获得国家食品药品监督 管理（SFDA)局批准
Application for Clinical Study Approval by CDA 获得伦理委员会批准
Supervised by Ethic Council
精品
半数致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment
精品
1）急性毒性试验
(1）LD50测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其 LD50。
精品
水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的LD50。给药后至少 观察7天，记录动物毒性反应情况、 体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。
⑵ 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。
精品
6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括：
⑴ 正常动物空白对照组； ⑵ 模型动物对照组； ⑶ 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。
精品
3．一般药理学研究
主要观察给药后对动物以下三个系统的 影响：
⒈）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。
⒉）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。
⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。精品
须设2～3个剂量组，低剂量 应相当于药效学的有效剂量；给 药途径应与主要药效学试验相同，
精品
2）最大给药量试验
如因受试药物的浓度或体积限制， 无法测出半数致死量（LD50）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推 荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内2～3次给予动物。
精品
（如用小白鼠，动物数不得少于 20只，雌雄各半），连续观察7天， 详细记录动物反应情况，计算出 总给药量（折合生药量g/kg）。
精品
治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药 材或有毒成分的第三、第四类外用药， 一般可不做长期毒性试验。
但需做局部刺激试验、过敏试验， 必要时需做光敏试验。
精品
可能影响胎儿或子代发育的药物， 除按一般毒理学要求进行试验外， 还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。
报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据
精品
二、新药药理毒理学研究
1．药理学内容： ①药效学试验：
主要药效学试验 一般药理学试验； ②药动学试验。
精品
2．主要药效学研究
1） 药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。
2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。
为扩大的多中心临床试验， 应遵循随机对照原则，进一步评 价新药的有效性和安全性。
第二节 新药研制过程
新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。 l 新药临床前研究内容
药学研究 药理学研究 毒理学研究
精品
一、药学研究主要内容
⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究 ⑷ 质量研究：包括理化性质、纯
度检查、溶出度、含量测定等
精品
⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验
精品
特殊毒性实验（Special Test）
致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation
致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction
致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformation
体 对 新 药 的 耐 受 性 （ tolerance ） 和药动学规律，为制定给药方案
提供依据。
精品
Biological equipotent experime
为随机盲法对照临床试验，主
要对新药有效性及安全性作出初
步评价，并推荐临床给药剂量。
精品
III期临床试验
精品
4．药动学研究 对有效成分明确的第一类新药，
可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。
精品
5．毒理学研究 Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
精品
3）长期毒性试验
长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。
精品
长期毒性实验条件 Conditions for Chronic Experiment
⑴ 动物 （Animals） ⑵ 剂量 （Dosage） ⑶方法与给药途径 （Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）
3）实验动物：根据各种试验的 具体要求，合理选择动物，对 其种属、性别、年龄、体重、 健康状态、饲养条件、动物来 源及合格证号等，应有详细记 录。
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5） 给药剂量及途径 ⑴ 试验分组：各种试验至少应设
三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和／或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。
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新药临床实验 Clinical Study of New Drugs
临床试验（Clinical Trials) 生物等效性试验
（Bio-equivalent Study）
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临床试验分期 Clinical trials
I期 II期 III期 IV期
精品
I期临床试验
为初步的临床药理学及人 体安全性评价试验，主要观察人
Drug dependence Test: addiction
精品
进行临床研究应具备的条件
申报临床研究并获得国家食品药品监督 管理（SFDA)局批准
Application for Clinical Study Approval by CDA 获得伦理委员会批准
Supervised by Ethic Council
精品
半数致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment
精品
1）急性毒性试验
(1）LD50测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其 LD50。
精品
水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的LD50。给药后至少 观察7天，记录动物毒性反应情况、 体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。
⑵ 给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。
精品
6）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括：
⑴ 正常动物空白对照组； ⑵ 模型动物对照组； ⑶ 阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。
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3．一般药理学研究
主要观察给药后对动物以下三个系统的 影响：
⒈）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。
⒉）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。
⒊）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。精品
须设2～3个剂量组，低剂量 应相当于药效学的有效剂量；给 药途径应与主要药效学试验相同，
精品
2）最大给药量试验
如因受试药物的浓度或体积限制， 无法测出半数致死量（LD50）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推 荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内2～3次给予动物。
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（如用小白鼠，动物数不得少于 20只，雌雄各半），连续观察7天， 详细记录动物反应情况，计算出 总给药量（折合生药量g/kg）。
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治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药 材或有毒成分的第三、第四类外用药， 一般可不做长期毒性试验。
但需做局部刺激试验、过敏试验， 必要时需做光敏试验。
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可能影响胎儿或子代发育的药物， 除按一般毒理学要求进行试验外， 还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。
报告 ⑻ 产品包装材料及其选择依据
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二、新药药理毒理学研究
1．药理学内容： ①药效学试验：
主要药效学试验 一般药理学试验； ②药动学试验。
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2．主要药效学研究
1） 药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。
2） 观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观测。
为扩大的多中心临床试验， 应遵循随机对照原则，进一步评 价新药的有效性和安全性。
第二节 新药研制过程
新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。 l 新药临床前研究内容
药学研究 药理学研究 毒理学研究
精品
一、药学研究主要内容
⑴ 原料药生产工艺研究 ⑵ 制剂处方及工艺研究 ⑶ 确证化学结构或组分研究 ⑷ 质量研究：包括理化性质、纯
度检查、溶出度、含量测定等
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⑸ 质量标准草案及起草说明 ⑹ 稳定性研究 ⑺ 临床研究用样品及其检验
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特殊毒性实验（Special Test）
致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation
致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction
致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformation
体 对 新 药 的 耐 受 性 （ tolerance ） 和药动学规律，为制定给药方案
提供依据。
精品
Biological equipotent experime
为随机盲法对照临床试验，主
要对新药有效性及安全性作出初
步评价，并推荐临床给药剂量。
精品
III期临床试验
精品
4．药动学研究 对有效成分明确的第一类新药，
可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。
精品
5．毒理学研究 Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
精品
3）长期毒性试验
长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。
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长期毒性实验条件 Conditions for Chronic Experiment
⑴ 动物 （Animals） ⑵ 剂量 （Dosage） ⑶方法与给药途径 （Methods and route of administration） ⑷ 实验周期（Experimental cycle）