ARB的药代动力学比较
ACEI和ARB类药物在肾脏疾病中的应用
ACEI和ARB类药物在肾脏疾病中的应用众所周知，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素H受体拮抗剂(ARB)都是降压药，但它们不仅仅是降压药，您是否知道，它们在治疗肾脏疾病中也起到了极其重要的作用。
ACEI和ARB用于治疗肾病被誉为20世纪90年代肾脏病治疗的一大创举，自它们的肾脏保护作用被发现以来,ACEI和ARB在治疗肾脏疾病方面得到了广泛应用和实践开拓，其主要作用是通过降低血压、减少尿蛋白来保护肾脏并延缓肾脏病的进展。
一、ACEI和ARB类药物的作用原理ACEI和ARB是血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素H受体拮抗剂的简称，它们作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统)，而RAAS系统不仅在血压的调节方面扮演着重要的角色，在慢性肾脏损伤的发病机制中也具有重要意义。
ACEI和ARB用于治疗肾脏病的机制主要是以下几个方面：①血流动力学作用：要了解ACEI和ARB的血流动力学作用，就要先了解肾脏的构造。
大家知道，肾单位是肾脏结构和功能的基本单位，每个肾脏约有100万〜200万个肾单位，每个肾单位都由一个肾小体和一条与其相连通的肾小管组成，每个肾小体包括肾小球和肾小囊两部分，肾小球是一团毛细血管网，各有一条入球小动脉和一条出球小动脉。
而ACEI 和ARB的主要作用就是扩张这些小动脉，而且扩张出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉，从而降低肾小球球内高灌注、高滤过和高血压的“三高”情况，进而有效降低血压，达到保护肾脏、减少蛋白尿的效果。
②改善滤过屏障：肾小球的的毛细血管网组成了一个滤过屏障，在慢性肾小球肾炎等疾病的患者中，滤过屏障受损是造成蛋白尿和肾脏损害的重要原因。
血管紧张素n能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加其通透性。
而ACEI和ARB阻断了血管紧张素n的效应，减少尿蛋白的滤过，从而减少蛋白尿。
③抑制肾组织炎症反应和硬化：血管紧张素II在肾脏里可以通过肿瘤坏死因子-3 (TGF- 3 )促进各种肾脏固有细胞增生，促进炎症细胞浸润与吞噬、粘附，促进肾小球细胞外基质增多等，从而造成临床上的肾脏损害。
全面剖析血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药
全面剖析血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB、ATⅡRA）是最近推出的一类抗高血压药物。
血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病、肾病等的发生、发展中起主要作用。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）部分阻断ANGⅡ的形成，对上述的心、、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分病人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断ANGⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作用于受体水平，可抑制各种途径生成的ANGⅡ。
从而比ACEI类药物更能完全有效地抑制RAS。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类很有希望的新型抗高血压药，已被WHO/ISH推荐为第一线药。
一、分类目前已知ANGⅡ受体亚型唷偶个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和ATⅡ4、简称AT1、AT2、AT3、AT4。
AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺。
其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。
AT2主要分布于人体胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质。
AT2的作用与AT1恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。
目前对AT13、AT4研究较少。
现有的ATⅡ受体拮抗剂都是选择性AT1受体亚型拮抗剂，起哄AT1：AT2的作用比值在1000倍以上，ATⅡRA可分为三类：（1）二苯四咪唑类（或称联苯四唑类）：以Losartan（氯沙坦，商品名科素亚，默沙东（MSD）公司生产）为代表，还有CANDESARTAN，IRBESARTAN等；（2）非二苯四咪唑类（或称非联苯四唑类）：以ARBESARTAN 为代表，还有B1AR-2771等；（3）非杂环类：以VALSARTAN（缬沙坦，商品名代文，诺华（NORVATIS）公司生产）为代表。
氯沙坦是第一个口服非肽类AT1受体拮抗剂，与AT1受体具有高度亲和力，并具有特异性、竞争性、而无内在激动活性。
ARB的差异性
按2010年我国人口的数量与结构， 目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压
患 病 率 （ % ）
2010年版中国高血压指南
中国高血压流行病学变化趋势
近20年来，我国高血压患者的 检出，治疗和控制都取得了显著的进步
我国2次高血压患者 知晓率、治疗率和控制率调查
26
必洛斯®的谷/峰比值在ARB 药物中最理想
10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2： S63-4 11. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2：S55-6 12. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-4 13. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50
Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf
抗高血压治疗： 剂量增加--副作用增加
• 耐受性：354个实验的荟萃分析 • 不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）
一半剂量 Thiazide BB CCB ACEI 2.0 5.5 1.6 3.9
13
ARB的化学结构
CI N N N S N CO2H N N N NH N COOH O
CO2H
N
N
N NH
COOH
EXP 3174
依普沙坦
缬沙坦
CH3 N
CO2H
必洛斯
N N
N
OCH2CH3
N N NH N N CH3
N N
CH3
N
O N
N
N NH
ARB类药物临床应用特点的比较
常见ARB类药物临床应用特点的比较血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）是一类通过拮抗血管紧张素II与AT1受体结合，而松弛血管平滑肌、对抗醛固酮分泌、减少水钠潴留、阻止生成纤维细胞增殖和内皮细胞凋亡从而达到平稳有效降血压、逆转心肌肥厚、改善心功能等药理作用的药物。
ARB除降压外，还具有心血管、肾脏保护及改善糖代谢的作用，优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚、心功能不全、房颤、冠心病、糖尿病肾病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代谢综合征患者。
临床常用的ARB类药物主要有氯沙坦钾片（科素亚、普美沙），厄贝沙坦片（安博维、安来），缬沙坦胶囊（代文、缬克、穗悦），替米沙坦片（立文、舒尼亚），坎地沙坦酯片（迪之雅），坎地沙坦酯胶囊（伲利安）。
现将以上五种沙坦类药物作简单介绍以加强医师、药师及广大心血管疾病患者对不同沙坦类药物的认识和合理应用。
1.氯沙坦：氯沙坦钾片是最先上市的沙坦类药物，原创厂家是默沙东，商品名科素亚。
该药临床使用时间最长，循证医学证据比较充分，安全性较高。
但氯沙坦降压幅度不高，生物利用度较低，约为33%，同时氯沙坦半衰期不够长，大约只有6-9个小时，因此不一定能保证24小时平稳降压。
值得注意的是，氯沙坦已被临床研究证实对于伴有高尿酸血症的高血压患者除降压作用外还可明显降低血尿酸，推荐用于高血压合并高尿酸血症及痛风患者的长期治疗。
2.厄贝沙坦：厄贝沙坦片，原创厂家是赛诺菲-安万特，商品名安博维。
与其他沙坦类药物相比，在单药控制血压的效果上，它的降压幅度要高些，更容易使血压达标。
厄贝沙坦吸收度高，约60-80%，半衰期也比氯沙坦要长，约11-15小时，这样药效持续时间长，基本可以达到24小时平稳降压。
另外，厄贝沙坦在逆转左室肥厚，减少尿蛋白，延缓肾功能恶化的研究循证医学比较充分。
因此我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准将高血压伴2型糖尿病肾病作为厄贝沙坦的新适应证。
厄贝沙坦片（安博维）是迄今为止在中国唯一获得SFDA批准治疗合并高血压的2型糖尿病肾病的抗高血压药物。
选择抗高血压药物ARB还是钙通道阻滞剂
选择抗高血压药物ARB还是钙通道阻滞剂抗高血压药物对于患有高血压的患者来说是必不可少的治疗手段。
而在选择药物时，常见的两种选项是ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）和钙通道阻滞剂。
本文将就这两类药物进行比较，以帮助读者在选择时做出明智的决策。
一、功效和作用机制1. ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）ARB是通过拮抗血管紧张素II受体的作用来降低血压。
血管紧张素II是一种导致血管收缩的物质，它的产生会引起血压升高。
ARB可以直接作用于血管紧张素II受体，从而抑制它的作用，降低血管收缩，放松血管，使血压下降。
2. 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂通过阻断细胞膜上的钙通道，减少钙离子进入细胞，从而使心肌细胞收缩力度降低，血管平滑肌松弛，血压下降。
二、药效比较1. 血压控制两种药物在降低血压方面都具有良好的效果。
研究表明，在最佳剂量下，ARB和钙通道阻滞剂可以将血压降至目标水平。
但需要注意的是，个体差异存在，某种药物对某个患者可能更加有效，因此选择适合自己的药物非常重要。
2. 降低心血管事件风险研究表明，ARB与钙通道阻滞剂在降低心血管事件风险方面效果相似，但各自有一些优势。
ARB有助于减少主动脉粥样硬化病变、降低血糖和改善肾功能，而钙通道阻滞剂则能减少短期冠心病发作的风险。
三、安全性和副作用1. ARBARB一般耐受性好，副作用较少。
常见的副作用包括头痛、乏力、腹泻等，严重的副作用较少出现。
2. 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂在老年患者中常出现负性肌力作用、心动过缓等副作用。
此外，钙通道阻滞剂还可能引起头痛、水肿等不良反应。
需要注意的是，不同患者对药物的反应有所不同，可能存在一些特殊的个体差异。
因此，在选择药物时应咨询医生并参考个人身体状况和其他合并症。
结论：针对高血压患者，选择ARB或钙通道阻滞剂作为治疗药物是有效的。
两者在降低血压、减少心血管事件风险方面都具有一定的功效。
在选择时应考虑病人个体情况、合并症、耐受性以及临床表现等因素，与医生共同决策才能获得最佳的治疗效果。
ACEI和ARB药物临床应用
~D（难治性心衰需特殊干预者） 每一阶段都推荐应用的药物
（二）ACEI 用于心衰的适应证：
❖ 全部阶段 A、B、C、D 患者 ▪ 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A） 阶段B、C、D（I A）
胎儿畸形
妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过 少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿 无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首3月中服用 ACEI也有可能引起胎儿畸形。
ACEI临床应用要点：
（1）从小剂量开始，如能耐受，每3~7d将剂量翻倍。 达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别1A）
（2）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI须与利尿剂 合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂 量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A）
（3）ACEI一般与β-受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。 (1B)
（4）起始治疗后1~2周内应监测肾功能和血钾，以后定 期复查。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
70
5~40 mg, qd
2.5~20 mg, qd
依那普利 11h
88
5~40 mg, qd** 2.5~20 mg, qd**
雷米普利 13~17h
60
2.5~10 mg, qd** 1.25~5 mg, qd**
咪达普利 8h
2.5~10 mg, qd* 1.25~5 mg, qd**
培哚普利 3~10h
ADR及处理：
肌酐上升过高（升幅>30%~50%）为异常反应，提示肾 缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂 剂量 ,肾功能通常会改善 ， 不需要停用ＡＣＥ抑制剂。 如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量 ,权衡利弊以“容忍” 轻、中度氮质血症 ,维持ＡＣＥ抑制剂治疗为宜。）待肌 酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝 肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐>265 µmol/L患者应用 ACEI，尚有争论。 （2）蛋白尿 ACEI也可引起蛋白尿（罕见）。
比较 沙坦ARB
氯沙坦是第一个非肽类的ARB，对AⅡ受体有高度亲和力且具有口服活性。
缬沙坦作用稍高于氯沙坦（IC50=8.9*10-9mol/L）。
厄贝沙坦为缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物，但于受体结合的亲和力却是氯沙坦的10倍。
ARB于ACEI类相比有良好的耐受性，于ACEI相类似，ARB类的副作用直接与高血压蛋白原酶---血管紧张素通道的减弱有关，明显的副作用是干咳和血管性水肿。
由于与AⅡ受体特异性作用，ARB类不影响缓激肽和前列腺素的水平。
ARB类大多数不能在体内发生生物转化，大多数药物都以原型排出体外。
厄贝沙坦的这种代谢既没有实质上诱导或者抑制CYP450酶，也没有涉及通常的药物代谢机制。
厄贝沙坦体内不需要生物转化即有较强的AT1受体阻断作用，而且药动学较少受肝肾功能不全活或年龄性别影响，故一般不用调节剂量。
氯沙坦缬沙坦替米沙坦坎替沙坦厄贝沙坦
生物利用度(%) 33 25 42~57 42 60~80
起效时间(h) 1 2 1 2~4 2
达峰时间(h) 6 4~6 3~9 6~8 3~6
作用维持时间(h) 24 24 ≥24 ≥24 24
蛋白结合率(%) >98 96 99.5 99.6 96
分布容积(L) 34 17 53~96 10 500
清除半衰期(h) 2 6~8 18~24 9~13 11~15
排泄(尿/粪，%) 35/60 13/83 1/97 33/67 20/80。
ARB的药理学特性90
ARB的发现之旅
ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
目录
ARB的发现之旅
ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
目录
ARB的结构差异
从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构，脂溶性高
ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来更多保护 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活，带来临床获益
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用
Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用
Iwai M, et al. Circulation. 2005, 112(11):1636-43.
左室收缩末期容积指数(μL/g)
基线
心梗后
野生型小鼠
心脏AT2受体超表达转基因小鼠
不仅使AT2受体不被阻断 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活 在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体的激活越多
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
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No
小 40-50%
11-15
2 6
150-300 qd
50-100 qd/bid 80-320 qd
不变
减量 减量
不变
不变 慎用
1
Data on file, Bristol-Myers Squibb Cozaar® Losartan U.S. Product Information,1995 3 Diovan® Valsartan U.S. Product Information,1996 4 Criscione et al., 1995
2
5 6
Delacretaz et al., 1995 Morimoto and Ogihara, 1994 7 Klemerns et al., 1996
安博维/安博诺 价格优势
（数据来源于四川省药品集中采购交易平台）
通用名 厄贝沙坦 氯沙坦 氯沙坦 缬沙坦
商品名 安博维 科素亚 科素亚 代文
美卡素
必洛斯 安博诺 海捷亚 复代文
柏林格殷格翰
武田 赛诺菲安万特 默沙东 诺华
80mg×7
8mg×7 150/12.5mg×7 50/12.5mg×7 80/12.5mg×7
40.20
41.10 40.30 49.70 51.20
5.74
5.87 5.75 7.10 7.31
7.78%
9.2%
18.9% 21.3%
生产厂 赛诺菲安万特 默沙东 默沙东 诺华
包装 150mg×7 50mg×7 100mg×7 80mg×7
零售价 /盒 37.30 49.30 62.30 47.80
每日药 价/元 5.32 7.04 8.90 6.82
价格优势 比例
24.3% 40.1% 22.0%
替米沙坦
坎地沙坦 厄贝沙坦/氢氯噻嗪 氯沙坦/氢氯噻嗪 缬沙坦/氢氯噻嗪
Burnier M. Circulation. 2001;103;904-912
安博维AT1阻断作用 大约是缬沙坦的2倍和氯沙坦的3倍
Burnier M. Circulation. 2001;103;904-912
安博维降压疗效显著优于氯沙坦
收缩压每下降2mmHg，心血管死亡危险降低约10%
Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453
安博维降压疗效显著优于缬沙坦
收缩压每下降2mmHg，心血管死亡危险降低约10%
Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142
安博维药代动力学优势
半衰期 化合物 食物影响 （小时） 剂量 （mg） 肝功能 受损 肾功能 受损
厄贝沙坦
缬沙坦
坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦
安博维更强AT1受体阻断
选择性
ARB类药物对AT1受体的选择性均>1000
选择性更高没有临床意义
亲和力
厄贝沙坦 > 缬沙坦 > 氯沙坦
结合形式
(脂溶性高低)
竞争性：氯沙坦、缬沙坦 非竞争性：厄贝沙坦
解离度
阻断强度
缬沙坦>氯沙坦>厄贝沙坦
安博维AT1阻断作用 比缬沙坦和氯沙坦更强效更持久
因此，对AT1受体的特异选择性决定了ARB的代谢改 善功效
ARB抑制
RAS的功效↑
对AT1/AT2受体的选择性
30000
30000 25000
ARB的
20000
15000 10000 5000
10000
AT1选择性↑
8500 3000 1000
ARB对AT2良性 作用的促进功效↑
Siragy HM. Am J Hypertens 2002; 15(11): 1006-14.