药物的化学结构与药效的关系
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本章要求
1、掌握构效关系、脂水分配系数。
2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效 的影响。 3、了解基团变化、立体结构对药效的影响。
构效关系（structure–activity
relationships，SAR）
药物的化学结构与药效的关系
据此将药物分为两类：
1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关 2.特异性结构药物：药理作用受化学结构影响
利多卡因
吡咯卡因
c. 极性相似基团的置换
H Cl H2 NO 2 S N S O NH O Cl H2 NO 2 S H N C O C 2 H5 NH
氢氯噻嗪
喹噻酮
d. 范德华半径相似原子的置换
O H O N N H H H O N N H O F
磺胺脒
H2N
N SO2NH
O CH3
磺胺甲基异噁唑
4、拟肾上腺素药物
C C N
HO HO CHCH2NH2 OH
HO CH3 HO CHCH2NHCH OH CH3
去甲肾上腺素
Cl CH3 H2N Cl CHCH2NHC OH CH3 CH3
异丙肾上腺素
HOCH2 HO CHCH2NHC OH CH3 CH3 CH3
O H N O N H H H N O N H
抗代谢物 (抗肿瘤药)
O F
决定药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度到达作 用部位，并持续一定时间。 2、药物必须与体内生物大分子（ 如受体、酶等）发生作用。
第一节
药物的基本结构
1909年，Ehrlich提出“药效团”概念 。
药效团：形成药物的药理作用或毒性的
环内等价 -CH=CH-
a. 一价原子或基团的取代
H2 N S O 2 NHCONHC4 H9
丁磺酰脲
H3 C
S O 2 NHCONHC4 H9
甲磺丁脲 氯磺丁脲
延长半衰期 减低毒性
Cl
S O2 NHCONHC4 H9
b. 二价原子或基团的交换
H2 N COOCH2 CH2 N C 2 H5 C 2 H5
◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大
◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
2、吗啡类药物
吗 啡 的 三 点 结 合 受 体
N
+
H
V
E
C A 镶嵌入C
B
3.磺胺 类药物
H2N SO2NH2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
SO2NHR
H2N
SO2NHCOCH3
磺胺
磺胺醋酰
H2N
SO2NHCNH2 NH
雷尼替丁和法莫替丁
• 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁 和法莫替丁 • 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强
非经典的电子等排置换 a. 基团的倒置
CH3 N CH3 N H CH3 OCOC2 H5
C 6 H5
COOC 2 H5
C6 H5
哌替啶
安那度尔
b. 开链成环
CH3 NHCOCH2N CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 NHCOCH2N
克仑特罗
舒喘宁
5、组胺H1 受体拮抗剂
CH3 O CH2CH2 N CH3
R1 X R2
CH3 N CH2CH2 N CH3 N
(C)n N
n = 2~3
苯海拉明
Cl
吡苄胺
CH3 N CH3 CH2CH2 N CH3 N
赛庚啶
氯非拉明
6、氮芥类烷化剂
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 CH3 ClCH2CH2 ClCH2CH2
（一）生物电子等排原理 1. 经典的生物电子等排体：
具有相同数目外层电子(同价)的原子、离子
一价 二价 三价 四价 F Cl Br I OH SH NH2 PH2 CH3 -O- -S- -Se- -Te- -NH- -CH2-N= -P= -As= Sb= -CH= =C= =N+= =P+= =As+= =Sb+= -S- -O- -NH-
• 大多数药物为特异性结构药物，其结构上 细微的改变将会影响药效。 • 而非特异性结构药物，其结构上微小的改 变将不会改变生物活性。例如吸入型麻醉 药，药理活性主要与药物在周围空气中的 局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。
4、药物结构的微小变化可导致活 性的强烈变化 。 正常代谢物 (RNA合成原料)
δ
C O
O
CH2 CH2
H
N
C 2 H5 C 2 H5
δ
V
V D
V E
O N O C O O CH2 CH2 N
C 2 H5 C 2 H5
无局麻作用
O O H2N N .HCl
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系: ◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小
◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大
普鲁卡因
H2 N
CONHCH2 CH2 N
C 2 H5 C 2 H5
普鲁卡因酰胺
c. 三价原子或基团的交换
CH3 N CH2 CH2 N CH3
安体根
N CH3 N CH2 CH2 N CH3
新安体根
2. 非经典的电子等排体 • 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体 的定义，但在相互替代时同样可产生相似 或拮抗的活性。 • 最常见的相互替代有相似活性的基团有： -H、-F -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
某些特定的化学活性基团。
一、常见药物的基本结构
1、局部麻醉药
CH3 N O COCH3 OC O H2N
O Ar C X (C)n N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H
可卡因
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
普鲁卡因
O C CH2CH2N
C3H7O
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N H
ClCH2CH2 N ClCH2CH2
N CH2CHCOOH NHCHO
R
氮芥
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 HO N N OH
N-甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 p O H N O
尿嘧啶氮芥
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
• 即使在化学结构上看来微小的改变， 也可导致药理作用方面的明显改变。
OH
Ex：拟肾上腺素药 N取代基的增大，效应 ，β效应
H N R2 X R1
R2 H
代表药物 去甲肾上腺素
效应 α
甲基 异丙基 叔丁基
肾上腺素 异丙肾上腺素 沙丁胺醇
α、β β β2
将一个有希望的“首选”化 合物的分子结构加以改造，是寻 找新药的重要途径。
1、掌握构效关系、脂水分配系数。
2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效 的影响。 3、了解基团变化、立体结构对药效的影响。
构效关系（structure–activity
relationships，SAR）
药物的化学结构与药效的关系
据此将药物分为两类：
1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关 2.特异性结构药物：药理作用受化学结构影响
利多卡因
吡咯卡因
c. 极性相似基团的置换
H Cl H2 NO 2 S N S O NH O Cl H2 NO 2 S H N C O C 2 H5 NH
氢氯噻嗪
喹噻酮
d. 范德华半径相似原子的置换
O H O N N H H H O N N H O F
磺胺脒
H2N
N SO2NH
O CH3
磺胺甲基异噁唑
4、拟肾上腺素药物
C C N
HO HO CHCH2NH2 OH
HO CH3 HO CHCH2NHCH OH CH3
去甲肾上腺素
Cl CH3 H2N Cl CHCH2NHC OH CH3 CH3
异丙肾上腺素
HOCH2 HO CHCH2NHC OH CH3 CH3 CH3
O H N O N H H H N O N H
抗代谢物 (抗肿瘤药)
O F
决定药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度到达作 用部位，并持续一定时间。 2、药物必须与体内生物大分子（ 如受体、酶等）发生作用。
第一节
药物的基本结构
1909年，Ehrlich提出“药效团”概念 。
药效团：形成药物的药理作用或毒性的
环内等价 -CH=CH-
a. 一价原子或基团的取代
H2 N S O 2 NHCONHC4 H9
丁磺酰脲
H3 C
S O 2 NHCONHC4 H9
甲磺丁脲 氯磺丁脲
延长半衰期 减低毒性
Cl
S O2 NHCONHC4 H9
b. 二价原子或基团的交换
H2 N COOCH2 CH2 N C 2 H5 C 2 H5
◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大
◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
2、吗啡类药物
吗 啡 的 三 点 结 合 受 体
N
+
H
V
E
C A 镶嵌入C
B
3.磺胺 类药物
H2N SO2NH2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
SO2NHR
H2N
SO2NHCOCH3
磺胺
磺胺醋酰
H2N
SO2NHCNH2 NH
雷尼替丁和法莫替丁
• 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁 和法莫替丁 • 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强
非经典的电子等排置换 a. 基团的倒置
CH3 N CH3 N H CH3 OCOC2 H5
C 6 H5
COOC 2 H5
C6 H5
哌替啶
安那度尔
b. 开链成环
CH3 NHCOCH2N CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 NHCOCH2N
克仑特罗
舒喘宁
5、组胺H1 受体拮抗剂
CH3 O CH2CH2 N CH3
R1 X R2
CH3 N CH2CH2 N CH3 N
(C)n N
n = 2~3
苯海拉明
Cl
吡苄胺
CH3 N CH3 CH2CH2 N CH3 N
赛庚啶
氯非拉明
6、氮芥类烷化剂
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 CH3 ClCH2CH2 ClCH2CH2
（一）生物电子等排原理 1. 经典的生物电子等排体：
具有相同数目外层电子(同价)的原子、离子
一价 二价 三价 四价 F Cl Br I OH SH NH2 PH2 CH3 -O- -S- -Se- -Te- -NH- -CH2-N= -P= -As= Sb= -CH= =C= =N+= =P+= =As+= =Sb+= -S- -O- -NH-
• 大多数药物为特异性结构药物，其结构上 细微的改变将会影响药效。 • 而非特异性结构药物，其结构上微小的改 变将不会改变生物活性。例如吸入型麻醉 药，药理活性主要与药物在周围空气中的 局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。
4、药物结构的微小变化可导致活 性的强烈变化 。 正常代谢物 (RNA合成原料)
δ
C O
O
CH2 CH2
H
N
C 2 H5 C 2 H5
δ
V
V D
V E
O N O C O O CH2 CH2 N
C 2 H5 C 2 H5
无局麻作用
O O H2N N .HCl
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系: ◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小
◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大
普鲁卡因
H2 N
CONHCH2 CH2 N
C 2 H5 C 2 H5
普鲁卡因酰胺
c. 三价原子或基团的交换
CH3 N CH2 CH2 N CH3
安体根
N CH3 N CH2 CH2 N CH3
新安体根
2. 非经典的电子等排体 • 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体 的定义，但在相互替代时同样可产生相似 或拮抗的活性。 • 最常见的相互替代有相似活性的基团有： -H、-F -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
某些特定的化学活性基团。
一、常见药物的基本结构
1、局部麻醉药
CH3 N O COCH3 OC O H2N
O Ar C X (C)n N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H
可卡因
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
普鲁卡因
O C CH2CH2N
C3H7O
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N H
ClCH2CH2 N ClCH2CH2
N CH2CHCOOH NHCHO
R
氮芥
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 HO N N OH
N-甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N ClCH2CH2 p O H N O
尿嘧啶氮芥
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
• 即使在化学结构上看来微小的改变， 也可导致药理作用方面的明显改变。
OH
Ex：拟肾上腺素药 N取代基的增大，效应 ，β效应
H N R2 X R1
R2 H
代表药物 去甲肾上腺素
效应 α
甲基 异丙基 叔丁基
肾上腺素 异丙肾上腺素 沙丁胺醇
α、β β β2
将一个有希望的“首选”化 合物的分子结构加以改造，是寻 找新药的重要途径。