血管靶向治疗在肺癌领域的研究与进展
抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展.doc
肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。
关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。
肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。
这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。
血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下： 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。
其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。
VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。
几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF 表达不超过10%[6]。
肺癌的靶向治疗与免疫治疗新进展
肺癌的靶向治疗与免疫治疗新进展肺癌作为常见的致死性恶性肿瘤之一，长期以来一直是医学界的研究热点。
近年来，肺癌的治疗手段不断更新，其中靶向治疗和免疫治疗成为了肺癌治疗的两大新进展。
本文将就这两种治疗手段的新进展进行探讨。
一、靶向治疗靶向治疗是利用药物或其他治疗手段精准地针对肿瘤细胞分子表面的靶点进行治疗，以抑制肿瘤生长和扩散，减少对正常细胞的毒副作用。
靶向治疗的最大优势之一在于其对肿瘤细胞的选择性作用，能更好地保护患者的正常细胞。
在肺癌的靶向治疗中，最为常见的靶向药物包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK融合蛋白抑制剂和KRAS突变基因抑制剂等。
1. EGFR抑制剂EGFR是一种激活信号通路的受体酪氨酸激酶，过度激活EGFR信号通路与肺癌发生密切相关。
目前，靶向EGFR的药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。
这些药物能够与EGFR结合，从而抑制其信号通路，抑制肺癌细胞的生长和增殖。
2. ALK融合蛋白抑制剂ALK基因在一些非小细胞肺癌中发生融合，产生ALK融合蛋白。
目前已经开发出针对ALK融合蛋白的药物，如克唑替尼和艾法替尼。
这些药物能够特异性地与ALK融合蛋白结合，从而抑制肺癌细胞的增殖和扩散。
3. KRAS突变基因抑制剂KRAS突变是肺癌中最常见的突变类型之一，也是最具挑战性的一个靶向治疗领域。
目前，针对KRAS突变基因的靶向治疗研究正在进行中，尚未有明确的药物问世。
然而，随着技术的不断发展，相信很快会有突破性的进展。
二、免疫治疗免疫治疗是通过调节机体免疫系统的功能，促使免疫系统发挥抗肿瘤作用，以达到治疗肺癌的目的。
免疫治疗的突破点在于激活机体自身的免疫力，与传统的化疗和放疗方式相比，免疫治疗具有毒副作用小、潜伏期长、持续效应明显等优势。
1. PD-1/PD-L1抑制剂PD-1与PD-L1是免疫系统中的重要检查点，PD-L1通常通过与PD-1结合来抑制机体对肿瘤细胞的攻击。
靶向PD-1/PD-L1的抑制剂，如帕博利珠单抗和尼伐替尼等，能够阻断PD-1与PD-L1的结合，从而激活机体免疫系统，增强抗肿瘤反应。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
肿瘤治疗领域的新技术和研究进展
肿瘤治疗领域的新技术和研究进展随着科学技术的不断发展，肿瘤治疗领域也在不断创新与进步。
本文将介绍一些当前在肿瘤治疗领域引人注目的新技术和研究进展。
一、免疫治疗技术的突破免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点研究方向，旨在通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤。
其中，免疫检查点抑制剂成为免疫治疗的突破性进展。
免疫检查点抑制剂作用于调节T细胞活性的蛋白质，抑制了肿瘤细胞逃避免疫监测的机制，从而恢复了机体免疫应答。
通过调整这些免疫检查点，肿瘤患者的存活率得以提高。
近期的研究还证实，联合应用免疫检查点抑制剂和其他治疗手段，如化疗、放疗或靶向治疗，能够获得更好的治疗效果。
二、靶向治疗的进展靶向治疗是一种利用药物直接作用于肿瘤细胞特定的分子靶点，从而干扰肿瘤细胞的生长和分裂的方法。
近年来，有关靶向治疗的研究成果不断涌现。
在肿瘤基因组学的揭示下，许多肿瘤驱动基因得到了发现，为靶向治疗提供了新的机会。
例如，针对HER2阳性乳腺癌的重要靶向药物赫赛汀，已在临床实践中取得了显著的疗效。
另外，一些研究者还开发了针对肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管新药，抑制了肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长。
三、基因治疗的前景基因治疗是通过将修复或替代有缺陷的基因导入肿瘤细胞中，从而达到治疗肿瘤的效果。
近年来，基因治疗在肿瘤治疗领域取得了一些突破。
例如，使用载有治疗基因的病毒载体可以将编码抗肿瘤蛋白质的基因导入肿瘤细胞中，从而抑制肿瘤的生长。
此外，经过改造的T细胞也成为基因治疗的研究热点。
改造的T细胞能够识别和攻击特定的肿瘤细胞，并在临床试验中显示出显著的抗肿瘤效果。
虽然基因治疗还存在一些技术和安全性的挑战，但其前景仍然非常广阔。
四、液体活检的应用液体活检是利用血液、尿液等体液样本分析其中的肿瘤标志物、DNA、RNA等来诊断肿瘤的方法。
与传统的组织活检相比，液体活检具有非侵入性、实时性、重复性高等优势。
近年来，液体活检在肿瘤治疗领域得到了广泛应用。
靶向治疗的最新进展
靶向治疗的最新进展靶向治疗是一种针对特定分子靶点的治疗方法，通过干扰癌细胞的生长和增殖来达到治疗目的。
与传统的化疗方法相比，靶向治疗具有更高的选择性和更少的副作用，因此在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。
本文将介绍靶向治疗的最新进展，包括靶向药物的研发、应用和未来发展方向。
靶向药物的研发靶向药物是指能够选择性地作用于癌细胞特定分子靶点的药物。
近年来，随着分子生物学和基因组学的快速发展，越来越多的癌症相关基因被发现，并成为靶向治疗的潜在靶点。
通过对这些靶点进行深入研究，科学家们成功地开发出了一系列靶向药物。
例如，EGFR（表皮生长因子受体）是一种常见的癌细胞表面受体，在多种肿瘤中高度表达。
针对EGFR的抑制剂，如吉非替尼和埃克替尼，已经在临床上得到广泛应用，并取得了显著的疗效。
此外，针对HER2（人类表皮生长因子受体2）的抗体药物赫赛汀也被证明对HER2阳性乳腺癌具有显著的治疗效果。
除了单一靶点的药物，还有一些多靶点的药物被研发出来。
这些药物能够同时作用于多个癌细胞相关靶点，从而提高治疗效果。
例如，索拉非尼是一种多靶点抑制剂，能够同时抑制肿瘤细胞的血管生成和增殖，已经在肝癌和肾癌等多种肿瘤中得到应用。
靶向药物的应用靶向药物在临床上的应用主要包括单药治疗和联合治疗两种方式。
单药治疗是指将靶向药物作为唯一的治疗手段进行治疗。
这种方式适用于那些特定基因突变或过表达的肿瘤类型。
例如，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，埃克替尼作为单药治疗已经成为标准治疗方案。
联合治疗是指将靶向药物与其他治疗手段（如化疗、放疗等）结合起来进行治疗。
这种方式可以提高治疗效果，减少耐药性的发生。
例如，对于HER2阳性乳腺癌患者，赫赛汀通常与化疗药物联合使用，以达到更好的治疗效果。
此外，靶向药物还可以用于预防和辅助治疗。
例如，对于具有BRCA1/2突变的乳腺癌患者，奥拉帕尼布可以用于预防肿瘤复发和转移。
对于转移性结直肠癌患者，贝伐单抗可以用于辅助手术治疗。
肿瘤治疗新突破靶向治疗的奇迹
肿瘤治疗新突破靶向治疗的奇迹肿瘤治疗新突破：靶向治疗的奇迹随着医学技术的不断进步，肿瘤治疗也迎来了新的突破。
靶向治疗作为肿瘤治疗的一种新方法，因其独特的优势在医学界引起了广泛关注。
本文将深入探讨靶向治疗在肿瘤治疗中的应用，以及取得的重大突破。
靶向治疗是什么？靶向治疗是指利用针对肿瘤细胞生长、分裂以及血液供应等关键环节的特定药物，准确地攻击癌细胞，而对正常细胞的毒副作用较小。
与传统的放疗、化疗相比，靶向治疗更精准、个体化，可有效减少患者的不良反应。
这种治疗方法是基于对癌症病理生理学以及癌基因异常的深入研究和了解，通过干扰癌症细胞的关键信号通路，达到治疗的效果。
靶向治疗的突破性进展随着对癌症分子机制的深入研究，科学家们发现了许多与癌症发生发展密切相关的信号通路和靶点。
通过干预这些靶点，可以有效地抑制癌细胞的生长、扩散和转移。
这些新型药物的问世，给癌症治疗带来了新的契机。
例如，针对乳腺癌的HER2阳性患者，曾经被认为治疗效果较差，而现在利用靶向抑制HER2蛋白的药物，可以显著提高患者的生存率。
同样地，对于EGFR突变为驱动突变的非小细胞肺癌患者，靶向治疗药物也可获得良好的疗效。
针对肿瘤血管生成的转化生长因子靶向治疗，也取得了巨大的突破。
由于肿瘤的快速生长和转移依赖于新生血管的供应，科学家们开发出了一系列的抗血管生成药物。
这些药物能够选择性地靶向肿瘤血管，阻断其生长供应，从而抑制肿瘤的发展。
这些药物不仅能够延长患者的生存期，还显著改善患者的生活质量。
靶向治疗的优势与前景与传统的治疗方式相比，靶向治疗具有许多优势。
首先，它能够减少不必要的毒副作用，提高患者生活质量。
其次，靶向药物可根据患者的基因型和分子特征进行个体化治疗，提高治疗效果。
再者，靶向治疗作用于癌细胞关键分子，具有较高的选择性，降低了正常细胞的损伤风险。
靶向治疗在肿瘤治疗领域的应用前景也非常广阔。
目前，许多科学家正在努力研发更多的靶向药物，以覆盖更多类型的肿瘤。
肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)
肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)【关键词】肺癌近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势〔1〕。
通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。
加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。
在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。
1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。
因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF 的广泛作用。
近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子〔2〕。
临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。
晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(kinasedomaincontainingreceptor)。
抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。
现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长〔3〕。
目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。
CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。
能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。
其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。
正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。
血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略
P值 0.09 0.63 0.91 0.37
0.43 0.43 0.54
紫杉醇/卡铂
P值
3.7
0.2
3.5
0.19
3.9
0.56
2.2
0.68
0.25
•
ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响
WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.
Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26.
Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.
“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC 同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月
TKI
WJTOG 3405
NEJGSG002 OPTIMAL
62.1 vs 32.2
73.7 vs 30.7 83 vs 36
9.6 vs 6.6
10.8 vs 5.4 13.1 vs 4.6 10-11个月
EURTAC
LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
58 vs 15
61 vs 22 66.9 vs 23.0
ORR
中位PFS
腺癌亚组 OS 11.1 9.7 (HR=0.84 )
RAM+DOC PL+ DOC
22.9% 13.6% (P<0.001)
4.5m 3.0m (HR0.76 P<0.0001)
时间 (月)
18
24
30
36
Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006;
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Nature. 1997 Nov 27;390(6658):404-7.
肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述 小结
持续异常的血管生成是恶性肿瘤的关键标志，贯穿于肿 瘤发生发展的全过程
抗血管生存：除了抑制VEGF和促进血管新生等各种因 子表达外，改善肿瘤血管微环境在血管靶向治疗有效性 方面起着极其重要的作用
SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3
BEYOND bevacizumab + CP vs CP5
AVAiL bevacizumab + CG vs CG2
AVAPERL bevacizumab + pem/cis→pem+
bev4 vs bev 4
LUME-Lung 1 nintedanib+ doc vs doc6
ENDO TC endostar+ TC vs TC11
ENDO 2nd endostar+ doc
vs doc12
一线/二线 研究
1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crinò,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et ncet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.
Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.
肿瘤乏氧、高IFP、酸性的内环境
Nat Rev Drug Discov 2011 Jun;10 (6): 417-27.
肿瘤微环境高度异常的关键机制?
肿瘤血管生成平衡被打破：持续性向促血管生成一端倾斜
正常血管
肿瘤血管
Anti-angiogenic therapy：恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管回归正常
晚期NSCLC抗血管生成治疗药物
单靶点：
靶向VEGF信号通路的单克隆抗体 – Bevacizumab（安维汀）：VEGF-A – Ramucirumab (Cyramza)：VEGFR-2
多靶点：
靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI – Nintedanib
泛靶点
– 内皮抑素（恩度）
内皮抑素(恩度)是泛靶点的安全抗血管生成药物，长周 期治疗能导致肿瘤休眠，延长生存！
主要内容
肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述 抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展 恩度治疗晚期肺鳞癌的探索
抗血管生成治疗在NSCLC关键进展
一线研究
二线研究
E4599 bevacizumab + CP vs CP1
JO25567 bevacizumab +erlotinib vs
erlotinib7
REVEL ramucirumab +doc vs doc8
2005 2006 2009 2010 2011
2013
2014
ENDO III endostar+ NP vs NP9
ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10
Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
血管生成的开关
无血管期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
?
血管生成的开关学说
血管生成启动
Anti
Pro
Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)
一线抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC
Median OS (months)
15 10
11.0
贝伐单抗治疗非鳞NSCLC
Consistent OS > 12 M in bev patients 14.6
15.7 +
13.4 12.3
13.6 “13.3”
18.78 17.6
15.16
5
HR=0.84
HR=0.79 HR=1.03 HR=0.93
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74, copyright 2005
肿瘤新生血管与正常血管的比较
肿瘤新生血管
正常血管
大体水平 微观水平 分子水平
肿瘤血管无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，交通支过多 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽，周细胞较少 VEGF、PlGF、HDP、HIF等
无血管期
(肿瘤无血供，仅靠弥散获 取营养时，体积不超过 2mm3，处于静息期)
恶性肿瘤
肿瘤生长
血管侵袭
微转移处于 休眠状态
(血管新生开始) (肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(远道种植)
明显的转移
(再次形成新生血管)
拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移
新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色
4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010
6. Barlesi et al ESMO 2011
7. JCO (June 1 S), 2005: 7138 7598 8.J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109 9. JCO, 2010 ,28(15):
1
2
2、长周期持续维持 抑制新生和再生血管的生长， 不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养
供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠
•Jain RK，et a1．Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40． •Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.
• VEGF-A
• 其他血管生成因子，
BMC
如bFGF, 血管生成素等
PDGF-B C
Capillary bud
➢ 基质细胞:
Pericyte
Endothelial cells
• 趋化因子，如SDF-1
Other angiogenic VEGF-A
factors such as bFGF
Other angiogenic BMC BMC VEGF-A factors
血管靶向治疗晚期肺癌研究进展
主要内容
肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述 抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展 恩度治疗晚期肺鳞癌的探索
Angiogenesis
Angiogenesis
N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.
Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移
Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989 Jain RK.Taming vessels to treat cancer. Sci Am. 2008 Jan;298(1):56-63.
抗血管生成治疗长周期治疗模式：最大化获益
1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化
血浆渗漏↓ 组织间压↓ 乏氧改善、药物递送↑ 放化疗协同增效
Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989 Jain RK.Taming vessels to treat cancer. Sci Am. 2008 Jan;298(1):56-63.
抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常
“Normalization” 抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤 紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部 血液循环，异降常肿低瘤肿血瘤管间质压力，提肿高瘤局血部管氧正常分化压的作用。由 于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.
Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.
内皮抑素：泛靶点，更安全不易耐药 适合长期维持治疗
Comment
A cancer therapy resistant to resistance
Robert S. Kerbel The relentless growth of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take some years to reach clinical fruition. Nature 390, 335-336 | doi:10.1038/36978