乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望_徐璐
抗癌靶向治疗方法的现状与展望
抗癌靶向治疗方法的现状与展望近年来，癌症已成为全球范围内的重大医学难题。
传统的化疗和放疗手段，虽然能够消灭癌细胞，但也会对正常细胞造成一定伤害，引发一系列副作用，降低了治疗的安全性和疗效。
因此，发展针对肿瘤细胞具有选择性的靶向治疗已经成为癌症治疗的热点之一。
一、靶向治疗的定义靶向治疗是以特定分子为靶点的治疗方法，通过选择性识别和阻断癌细胞内部的分子信号通路，实现肿瘤细胞的生长、分化、凋亡等生命过程的调控，从而达到治疗肿瘤的目的。
与化疗和放疗相比，靶向治疗具有针对性、选择性和个体化的特点，不仅能减轻患者的痛苦，还能提高治疗的成功率和安全性。
二、靶向治疗的分类靶向治疗可分为蛋白质靶向治疗、DNA靶向治疗、细胞治疗和放射性治疗等。
其中，蛋白质靶向治疗是目前应用最广泛的一种，它主要通过靶向蛋白抑制癌细胞的生长和转移。
比如，EGFR抑制剂能够抑制EGFR受体的自身激活，阻止其向下信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
HER2抑制剂能够靶向HER2受体，阻止其激活和向下信号传导，从而抑制HER2阳性乳腺癌的生长和转移。
另外，DNA靶向治疗也是常见的一种，它主要通过靶向癌细胞DNA的复制和修复机制，抑制癌细胞的生长。
比如，PARP抑制剂能够抑制PARP蛋白的活性，从而阻止癌细胞的DNA双链切断修复，诱导癌细胞凋亡。
三、靶向治疗的优势和局限相比传统治疗，靶向治疗具有许多优势。
首先，它更加具有针对性和选择性，仅针对癌细胞内部存在的特定分子进行干预，减少了对正常细胞的损伤，从而降低了副作用。
其次，靶向治疗更加个体化，可以根据患者的基因型和分子特征进行精准治疗，提高了治疗成功率。
另外，靶向治疗具有抗药性低、治疗费用不高的优势，为患者提供了更好的治疗选择。
但是，靶向治疗仍然存在一些局限性。
首先，它只能针对癌细胞内部的特定分子进行干预，对于分子异质性较大的肿瘤来说，其治疗效果可能并不理想。
其次，靶向治疗仍然面临抗药性的挑战，一些肿瘤细胞会产生新型的分子机制，绕过治疗靶点，从而导致靶向治疗的失败。
乳腺癌靶向治疗的新进展
乳腺癌靶向治疗的新进展乳腺癌是困扰着全球妇女健康的重大疾病之一，常规治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但是由于乳腺癌的分子生物学异质性很高，不同亚型之间的生物学特性存在较大差异，因此针对不同亚型的分子靶向治疗成为了乳腺癌治疗的热点之一。
本文将为大家介绍近些年来乳腺癌靶向治疗的新进展。
一、肠道微生物与乳腺癌治疗的新思路肠道微生物是人体内重要的调节因子，可以影响人体机能、代谢和免疫反应等多个方面。
近年来，科学家研究发现，肠道微生物与乳腺癌的发生、进展和治疗效果密切相关。
基于这一发现，一些研究者开始探索利用肠道微生物来辅助乳腺癌治疗的新思路。
例如，去年有一篇新研究表明，将预先人工定制的肠道微生物群移植到乳腺癌小鼠的肠道中可以明显提高小鼠对靶向治疗的敏感性，从而使得治疗效果得到大大提升。
这一结果预示着利用肠道微生物来辅助靶向治疗可能会成为未来乳腺癌治疗的新突破口。
二、新型靶向药物的开发随着科学技术的不断进步，越来越多的新型靶向药物被开发出来。
这些药物可以针对特定分子、信号通路或者免疫细胞等靶点，对乳腺癌细胞进行高效的阻断和杀死。
例如，目前已经有一些针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物被批准上市，如三阴性乳腺癌治疗药物impassa和PARP抑制剂olaparib等。
这些药物的临床使用评估结果都证实了它们对于特定亚型的乳腺癌治疗效果非常出色。
三、免疫疗法的应用除了传统的化疗和靶向治疗外，乳腺癌的免疫治疗也成为了近年来的热门研究方向。
这一领域的研究致力于利用自身免疫系统来攻击乳腺癌细胞，从而治疗乳腺癌。
例如，CAR-T细胞疗法就是一种利用基因编辑技术将患者的T细胞修饰成能够特异攻击乳腺癌细胞的细胞，从而起到杀灭乳腺癌细胞的作用。
这一方法已经在多个临床研究中得到验证，在乳腺癌治疗中具备广阔的应用前景。
结语总的来说，目前乳腺癌靶向治疗的研究已经取得了重大进展，未来更会出现更多的新药物和新治疗方法。
尽管如此，我们也需要认识到乳腺癌治疗是一个复杂的过程，靶向治疗并非万能药，而是需要综合考虑患者的个体化特征、病情程度和治疗策略等因素，确保患者能够获得最佳的治疗效果。
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也发生在男性。
近年来，乳腺癌的治疗取得了显著的进展，其中分子靶向治疗成为关注的焦点。
本文将探讨乳腺癌分子靶向治疗的现状和未来发展趋势。
一、乳腺癌概况乳腺癌是一种发生在乳房组织中的恶性肿瘤，通常起源于乳腺小叶或导管。
乳腺癌的治疗方式包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗，但这些治疗方法并不总是有效，因此迫切需要更精准的治疗手段。
二、分子靶向治疗的现状1. HER2靶向治疗HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种在乳腺癌中过度表达的蛋白质，与乳腺癌的发展密切相关。
药物如赫赛汀（Herceptin）和帕博利珠单抗（Perjeta）成功靶向HER2，用于治疗HER2阳性乳腺癌，取得了显著的临床效果。
2. CDK4/6抑制剂CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）是调控细胞周期的关键蛋白，它的过度活化与乳腺癌的发展有关。
药物如帕博利珠单抗（Ibrance）和里巴索利（Kisqali）已被批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌，提高了患者的生存率。
3. PARP抑制剂PARP（聚腰核糖聚合酶）是一种修复DNA损伤的蛋白质。
在乳腺癌患者中，PARP抑制剂如奥拉帕尼布（Lynparza）和尼拉帕尼布（Talzenna）已被批准用于治疗家族性乳腺癌和BRCA1/BRCA2基因突变相关的乳腺癌。
4. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗（Keytruda）和特瑞姆巴（Tecentriq），已在乳腺癌治疗中展现出潜力。
它们通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。
三、发展趋势1. 个体化治疗未来，乳腺癌治疗将更加个体化。
通过分子分型和基因检测，医生将能够为每位患者制定更精准的治疗方案，最大限度地提高疗效，减少不必要的副作用。
2. 新靶点的发现科学家正在不断研究乳腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点。
这可能会导致更多创新性的分子靶向药物的开发，以满足不同亚型的治疗需求。
乳腺癌药物治疗的新进展与前景展望
乳腺癌药物治疗的新进展与前景展望乳腺癌是女性最常见的癌症之一，也是全球范围内造成女性死亡的主要原因。
在过去的几十年里，乳腺癌治疗方法已经取得了显著的进步，尤其是药物治疗领域。
本文将探讨乳腺癌药物治疗的新进展以及未来的前景展望。
一、切除术与放疗后的药物治疗乳腺癌的早期治疗通常包括手术切除乳房瘤块以及辅助放疗。
然而，仅仅通过手术切除和放疗并不能完全消除患者体内隐藏的癌细胞。
因此，在手术和放疗后的药物治疗变得尤为重要。
目前，内分泌疗法是乳腺癌药物治疗的主要方法之一。
这种治疗方法通常通过抑制或干扰雌激素对乳腺癌细胞的作用，进而延缓病情进展。
例如，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和氨基甲酸盐（AI）是常用的内分泌治疗药物。
近年来，一些新型的内分泌疗法药物也在临床试验中取得了一些突破，为乳腺癌患者带来了更多的治疗选择。
二、靶向治疗的突破靶向治疗是近年来乳腺癌治疗领域的一个热点。
其原理是通过针对乳腺癌特定的分子靶点，使用特定的药物抑制或干扰癌细胞的生长和扩散。
赫赛汀（Herceptin）是一种针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物。
HER2阳性乳腺癌是一种具有较差预后的亚型，然而赫赛汀的出现改变了这一格局。
临床试验表明，赫赛汀可以显著延长HER2阳性乳腺癌患者的生存期，并降低复发率。
此外，除了HER2，还有其他一些分子靶点成为研究的焦点，例如PI3K信号通路和PARP酶等。
一些新型的靶向治疗药物正在不断研发和临床试验中，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择和希望。
三、免疫治疗的进展免疫治疗是近年来乳腺癌治疗中的另一个热点。
免疫治疗的核心思想是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂是免疫治疗领域的重要成果之一。
这些药物通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统，从而抑制肿瘤生长和扩散。
虽然目前乳腺癌免疫治疗的研究相对较少，但一些临床试验结果显示，免疫治疗可能对某些乳腺癌患者有益。
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望学校：哈尔滨医科大学专业：临床七年制年级班级：2010 级 4 班姓名：盛萍学号：2010172121 上周六我有幸听讲了哈尔滨医科大学附属第三医院内三科张清媛老师《乳腺癌的内科治疗进展》的讲座，我受益匪浅。
目前乳腺癌是世界第二死亡率的癌症。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有 120 万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的 18％。
乳腺癌5 年生存率约 50％一 60％，近 50％患者治疗后复发转移。
晚期乳腺癌患者平均生存时间仅 1830 个月。
乳腺癌的发生受多个因素影响：年龄、遗传基因、过多的内外分泌激素、不生育、不哺乳、过度 X射线照射、过度肥胖以及情绪影响等。
随着科技的发展，对于乳腺癌的诊断方式也随之增加。
比如：常规的体检、乳腺钼靶 X 片、乳腺彩超、 MRI、病理活检1 / 7等。
对于乳腺癌的治疗也有了更多可供选择的方式，外科治疗、化学治疗、内分泌治疗、分子靶治疗等。
分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三个传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。
l 表皮生长因子受体：酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体(epithelia growth factor receptor， EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织，属于 I 型酪氨酸激酶(tyrosine kinase ， TK)受体，家族有 4 个成员，分别为 HER-1(也称EGFR)、 HER 一 2(也称 ErbB2)、 ErbB3 和ErbB4，在乳腺癌中均有表达。
EGFR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。
乳腺癌治疗的现状和发展
乳腺癌治疗的现状和发展乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，对于患者来说，及早的确诊和有效的治疗非常重要。
随着医学技术的不断进步，乳腺癌的治疗方式也在不断完善和发展。
本文将探讨乳腺癌治疗的现状和未来的发展方向。
1. 乳腺癌的治疗方式乳腺癌的治疗方式包括手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等。
手术是最常见的治疗方式，主要通过切除肿瘤组织来达到治疗的目的。
放射治疗则利用高能射线杀死癌细胞，化学治疗则通过使用化疗药物来杀死癌细胞。
靶向治疗则是利用针对特定分子的药物来阻止癌细胞的生长和扩散，而免疫治疗则是通过激发患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。
2. 现有治疗方法的限制虽然目前的乳腺癌治疗方法取得了一定的成果，但仍存在一些限制。
手术治疗可能影响患者的外貌和身体功能，放射治疗可能导致皮肤炎症和疲劳等不良反应。
化学治疗常常伴随着恶心、脱发等副作用。
此外，靶向治疗和免疫治疗仍处于不断探索和发展的阶段，药物的疗效以及耐受性仍有待提高。
3. 未来治疗方向的探索为了克服现有治疗方法的限制，科学家们在乳腺癌治疗领域持续努力，并取得了一些突破。
基因检测和个体化治疗的发展为乳腺癌的治疗带来了新的希望。
通过对患者肿瘤基因及其表达进行检测，医生可以选择更有效的药物治疗方案，提高治疗的针对性和疗效。
此外，靶向治疗和免疫治疗的研究也在不断深入，新的药物不断被研发和应用。
4. 多学科综合治疗的重要性乳腺癌的治疗需要一个多学科的团队来共同协作。
这包括乳腺外科医生、放射科医生、化疗科医生、遗传学家等专业人士。
这些专业人士可以共同制定治疗方案，并根据患者的情况进行个体化治疗。
多学科综合治疗的应用可以提高治疗效果，降低治疗的副作用。
5. 科技创新的推动同时，随着科技创新的推动，乳腺癌的治疗也将进一步发展。
比如，微创手术技术的引入使得手术创伤和恢复时间减少。
放射治疗技术也在不断改进，精确度和疗效得到提高。
药物的研发也朝着更为安全有效的方向发展。
肿瘤靶向治疗的现状与发展趋势
肿瘤靶向治疗的现状与发展趋势癌症是人类的头号杀手，其发病率和死亡率随着年龄增长呈现出逐渐升高的趋势，给人们的身体健康和生命带来了极大危害。
过去几十年来，人们通过手术、放疗和化疗等方法治疗癌症，虽然取得了一定的进展，但是效果并不理想，毒副作用大、容易复发、费用昂贵等问题依然存在。
因此，科学家们开始研究新的肿瘤治疗方法，使得靶向治疗逐渐地成为治疗肿瘤的核心方法之一。
靶向药物是一种通过与特定癌细胞中的分子目标相互作用来诱发或抑制细胞生长和繁殖的药物。
相比传统的癌症治疗方法，靶向药物产生的毒副作用更少并且更加精准。
靶向药物的发展可以追溯到上个世纪七十年代，当时明白细胞因子和生长因子在促进癌症发生和发展中的作用的科学家们开始发掘对抗这些因子的新策略。
此后，大量的研究工作涵盖了抑制基因、细胞增殖和转录因子、影响蛋白翻译等肿瘤细胞增量、转移、顽固性和侵袭性等方面。
当前，靶向治疗已成为肿瘤治疗中的重要方法，许多抗肿瘤药和单克隆抗体已上市或在临床试验中。
可以预期在治疗肿瘤方面，靶向治疗将发挥越来越重要的作用。
据研究显示，靶向治疗可以更好地针对肿瘤细胞的生长因素、炎症和免疫反应进行干预，增强人体的免疫力，更好地保护周围组织，例如，口服药物的不良反应或者吸收率（如利妥昔单抗）已达到100％或者90％。
而且，靶向药物还可以通过更加精准的针对性，更加快速地作用于癌细胞，从而增加了治疗的效果。
靶向治疗的本质是针对癌症黑色素瘤的不同分子，针对性设计不同药物来阻止其生长、转移和顽固，从而达到细胞凋亡和代谢产物分解。
例如，表皮生长因子受体（EGFR）被认为是胃、肺、卵巢、乳腺、前列腺、鼻咽癌等多种恶性肿瘤患者中EGFR高表达的一个特征，阻断其信号通路，一些肺癌患者对靶向药物的治疗反应非常好。
当然，目前仍面临许多真实且严峻的问题，让很多药物尚未成为有效的治疗方案。
靶向药物发展的瓶颈之一是，引发耐药性的问题。
靶向药物抑制癌细胞生长、繁殖和转移的机制是针对细胞信号通路、凋亡机制等生物学过程，癌细胞在药物的适应性改变及变异性，会导致耐药性的出现，因此靶向药物用起来需要更多的专业性和准确定位，要在一定程度上将紫杉醇等化疗链进行交叉，明确肿瘤类型和药物的交互合意。
乳腺癌治疗的现状与未来发展趋势分析
乳腺癌治疗的现状与未来发展趋势分析乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，随着人口老龄化和生活方式的变化，其发病率也在逐年上升。
目前，乳腺癌治疗已经取得了相当大的进展，但是在临床实践中仍然存在许多困难和挑战。
本文将从现状和未来发展趋势两个方面对乳腺癌治疗进行分析，并探讨其可能的研究方向和取得的成果。
一、乳腺癌治疗的现状1.手术治疗手术治疗是目前治疗乳腺癌的首选方法。
根据不同的病情，手术可分为乳房保留手术和乳房切除手术。
在手术后，放疗和化疗是常见的辅助治疗方法。
近年来，随着手术技术和器械的不断升级，手术效果越来越好，诊断精确度也得到了大幅提高。
2.放疗放疗是常见的辅助治疗方法之一，主要是用于减少复发和转移的可能性。
和手术治疗一样，放疗技术也在不断进步，包括3D-CRT、IMRT、VMAT等新技术的应用，使得放疗的效果更为精准、有效。
3.化疗化疗是通过化学药物来杀死癌细胞的治疗方式，虽然副作用较大，但是在一些情况下是必要的。
目前，化疗方案已经趋于个性化，即根据病人的具体情况进行个体化调整，使治疗效果更佳。
4.内分泌治疗内分泌治疗是特别适用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者。
通过使用药物来降低体内雌激素水平，阻止癌细胞的生长和扩散。
该治疗方法的成功率较高，常常被用作辅助治疗的手段，以减少复发的可能性。
二、乳腺癌治疗的未来发展趋势1.早期诊断技术的提升目前，乳腺癌疾病的早期诊断仍然是治疗成功的关键之一。
由于乳腺癌早期症状不明显，因此，在此方面的技术提升具有重要的意义。
针对早期诊断的研究在不断开展，如利用基因芯片技术，筛查高危人群，通过肿瘤标志物的检测、乳腺X线成像技术等，均有望为乳腺癌的早期诊断提供更加准确的手段。
2.个体化的治疗方案目前的临床实践中，乳腺癌治疗方案相对统一，但是在未来，随着科技的不断升级，乳腺癌治疗将更加个性化，即通过基因检测、肿瘤标志物检测、药物敏感性检测等方法，为每个患者制定更为精准的治疗方案，从而提高疗效，减少副作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
基金项目：国家自然科学基金（No.81172535）作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@文献综述文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望徐璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1中图分类号：R6文献标志码：A【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。
尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。
通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。
大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。
而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。
因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。
1抗HER2靶向治疗自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。
按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。
在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。
既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。
其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。
因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。
自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。
但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。
新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。
CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］，因此，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。
在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。
NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs.29.0%）［4］。
NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ）进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。
但是，在辅助治疗中，双靶向联合化疗目前尚未取得阳性结果。
2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）发表的ALTTO研究未能证明拉帕替尼+曲妥珠单抗双靶向治疗在早期乳腺癌的获益［6］，双靶向治疗在晚期和新辅助治疗的获益能否在辅助治疗被证实尚需要进一步前瞻性临床试验验证。
大量研究证明，曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的基础治疗，无论曲妥珠单抗单靶向或双靶向联合化疗均给病人带来生存获益；然而，在临床实践中，70%HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗原发耐药，几乎全部病人在治疗过程中继发耐药［6］。
如何克服曲妥珠单抗耐药成为抗HER2靶向治疗需要解决的关键问题。
目前主要有3种策略用于解决曲妥珠单抗耐药的问题。
第1种策略是换用不同作用机制的靶向药物。
一项Ⅲ期临床研究证实，在既往用过蒽环及紫衫类药物、曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨显著提高疾病进展时间（TTP）（8.4个月vs.4.4个月，P<0.01）［7］，证明拉帕替尼可以克服曲妥珠单抗耐药。
EMILIA研究证实，在既往接受紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌，TDM1二线治疗对比拉帕替尼联合卡培他滨显著降低病人疾病进展风险（PFS：9.6个月vs.6.4个月；HR：0.65，P<0.001），改善总生存（OS：30.9个月vs.25.1个月，HR：0.68，P<0.001）［8］。
因此，目前临床上TDM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。
第2种策略是不同作用机制的两种靶向药物联合应用。
EGF104900研究显示，曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌继续应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼可改善病人总生存，证明不同作用机制的双靶向药物联合治疗逆转曲妥珠单抗耐药［9］。
第3种策略是找到耐药通路，靶向该通路药物联合曲妥珠单抗治疗。
BOLERO-3研究显示，对于接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的病人，曲妥珠单抗+依维莫司联合长春瑞滨对比曲妥珠单抗+长春瑞滨方案延长病人PFS（7.0个月vs.5.8个月，HR：0.78，P=0.0067）［10］。
因此，PI3K/AKT/mTOR通路活化可能是曲妥珠单抗耐药的主要通路，依维莫司联合曲妥珠单抗治疗有望成为逆转曲妥珠单抗耐药的新策略。
2抗血管新生靶向治疗血管新生是导致肿瘤转移的主要原因，因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。
目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。
贝伐单抗在晚期乳腺癌治疗中的应用尚存争议。
ECOG2100临床研究比较紫杉醇联合贝伐单抗对比紫杉醇单药一线治疗转移性乳腺癌的疗效，结果显示，联合组较对照组PFS延长5.9个月（11.8个月vs.5.9个月，P<0.001）［11］。
随后的AVADO、RIBBON研究显示，贝伐单抗联合紫杉、蒽环及卡培他滨一线及二线治疗PFS获益程度均显著低于ECOG2100研究，且存在严重不良反应［12-14］。
因此，2010年12月美国食品药品监督管理局（FDA）撤销了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应证。
然而，贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA研究显示，HER2阴性转移性乳腺癌经过多西他赛联合贝伐单抗一线治疗后，卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗较贝伐单抗单药维持治疗PFS和OS均获益［15］。
TINIA研究显示，贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗无病生存获益［16］。
尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心。
但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人［17］。
贝伐单抗的经验教训提示，针对VEGF的疗效是有限的，我们需要不断研究新型抗血管生成的靶向治疗药物。
索拉菲尼（sorafenib）是抗血管生成的多靶点口服药物，能够抑制包括VEGFR等多个受体酪氨酸激酶，从而起到抑制肿瘤生长以及抗血管生成的作用。
一项Ⅲ期临床研究表明,索拉菲尼联合卡培他滨一线、二线治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌可改善病人PFS（6.4个月vs.4.1个月，HR：0.58，P=0.001）［18］。
但是，并非所有的抗血管生成药物均获得阳性结果。
Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益［19］。
雷莫卢单抗（ramucirumab）是一种针对VEGFR2的完全人源化的单克隆抗体，多个随机对照Ⅲ期临床研究已经证明其单药或联合化疗在胃癌和非小细胞肺癌的生存获益［20-22］。
然而，2015年刚刚发表在JCO的ROSE/TRIO-12研究显示，ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌仅有PFS获益趋势（9.5个月vs.8.2个月，HR=0.88，P=0.077），并未达到主要终点［23］。
上述研究显示，抗血管生成靶向药物在乳腺癌中的治疗尚需深入探讨，未来需要寻找疗效预测靶点，优化获益人群，有针对性地应用抗血管生成治疗，才能给病人带来更大获益。
3PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。
它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/ mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。
依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。
BOLERO-2研究显示，对于既往口服来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，依维莫司联合依西美坦显著延长了病人的PFS（6.9个月vs.2.8个月，P＜0.001）［24］。
TAMRAD研究证明，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后转移性乳腺癌，他莫昔芬联合依维莫司显著改善PFS（8.6个月vs.4.5个月，P=0.0021）［25］。