乳腺癌的分子靶向治疗
乳腺癌的靶向治疗靶点与药物开发
乳腺癌的靶向治疗靶点与药物开发乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，对患者的健康和生命造成了严重威胁。
目前，传统的肿瘤治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，这些治疗方法虽然有效，但存在一定的副作用和局限性。
随着科技的发展，乳腺癌的靶向治疗成为了研究的热点，其中靶向治疗靶点的发现和药物的开发是关键。
一、乳腺癌的靶向治疗靶点靶向治疗是指通过针对癌细胞或其周围微环境中的特定分子靶点，来干扰癌细胞的生长和扩散。
乳腺癌的靶向治疗靶点可以分为两类：细胞表面受体和信号传导通路。
1. 细胞表面受体乳腺癌细胞表面的受体在靶向治疗中起到关键作用。
例如，HER2/neu受体是乳腺癌中的一个重要受体，其过度表达可导致肿瘤的增殖和扩散。
针对HER2/neu受体的药物如曲妥珠单抗（Trastuzumab）已经成功应用于乳腺癌的靶向治疗。
此外，乳腺癌细胞上还有其他一些受体，如雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），这些受体与乳腺癌的发生和发展密切相关。
因此，通过针对这些受体的药物，如索拉非尼（Fulvestrant），可以有效地靶向抑制乳腺癌的生长。
2. 信号传导通路乳腺癌的发生和发展与许多信号传导通路的异常活化和突变有关。
其中最为典型的是Ras-MAPK和PI3K-AKT-mTOR等通路。
靶向这些信号传导通路的药物如替吉奥（Lapatinib）和Everolimus等已经在乳腺癌治疗中得到了应用。
二、乳腺癌靶向药物的开发乳腺癌的靶向药物开发是一个复杂而艰巨的过程。
首先，需要充分了解乳腺癌的病理生理特点和分子机制，确定靶向治疗的靶点。
其次，通过高通量筛选和结构改进等手段，开发出与特定靶点相互作用的化合物。
最后，进行药物的体内外活性测试、毒性评估和临床试验等，确保药物的安全性和有效性。
在乳腺癌的靶向药物开发过程中，还需注意以下几个方面：1. 多靶点结合乳腺癌的发生和发展是一个多靶点网络的结果，因此，单一的靶向药物往往难以完全治愈乳腺癌。
针对多个靶点进行联合治疗，不仅能够提高疗效，还能降低靶向治疗的耐药性。
乳腺癌的靶向药物治疗
乳腺癌的靶向药物治疗乳腺癌是乳房组织中发生的一种恶性肿瘤，是女性最常见的癌症之一。
乳腺癌的治疗方法多种多样，其中靶向药物治疗是一种先进的治疗方法，基于对癌细胞的特定分子靶点进行干预，具有较好的疗效和副作用较低的特点。
现在我们将介绍一些常用的乳腺癌靶向药物治疗。
药物帕博西尼（Pabociclib）是一种选择性CDK4/6抑制剂，通过抑制细胞周期调控蛋白CDK4/6的活性，抑制细胞的增殖。
帕博西尼常用于激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的治疗，通常与雌激素受体调节剂（如富马酸泛珠膦酸、环磷酰胺等）联合使用。
临床试验表明，帕博西尼联合雌激素受体调节剂治疗可以显著延长患者的进展生存期，并且副作用较轻。
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种靶向HER2阳性乳腺癌的单抗药物。
HER2是乳腺癌中的一种重要靶点，过表达HER2可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
曲妥珠单抗通过与HER2结合，抑制HER2信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长。
曲妥珠单抗常与化疗联合使用，可显著改善患者的生存期和生活质量。
曲妥珠单抗的使用也伴随着一些副作用，如心脏毒性和免疫反应。
患者如果具有BRCA1/2基因突变，可考虑使用帕尼替尼（Olaparib）等PARP抑制剂。
BRCA1/2基因突变与乳腺癌的发生密切相关，BRCA突变型乳腺癌对于PARP抑制剂有较高的敏感性。
PARP抑制剂通过抑制PARP酶的活性，干扰DNA修复路径，导致肿瘤细胞的死亡。
临床试验表明，PARP抑制剂在BRCA突变型乳腺癌的治疗中具有显著的疗效。
PARP抑制剂的副作用较为明显，如造血系统毒性和胃肠道反应。
以上只是乳腺癌靶向药物治疗中的一些常用药物，实际治疗方案应根据患者的具体情况进行选择。
乳腺癌的靶向药物治疗为患者提供了更多的治疗选择，能够改善预后和生活质量，但同时也需要密切监测患者的治疗反应和副作用，确保治疗的安全和有效。
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也发生在男性。
近年来，乳腺癌的治疗取得了显著的进展，其中分子靶向治疗成为关注的焦点。
本文将探讨乳腺癌分子靶向治疗的现状和未来发展趋势。
一、乳腺癌概况乳腺癌是一种发生在乳房组织中的恶性肿瘤，通常起源于乳腺小叶或导管。
乳腺癌的治疗方式包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗，但这些治疗方法并不总是有效，因此迫切需要更精准的治疗手段。
二、分子靶向治疗的现状1. HER2靶向治疗HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种在乳腺癌中过度表达的蛋白质，与乳腺癌的发展密切相关。
药物如赫赛汀（Herceptin）和帕博利珠单抗（Perjeta）成功靶向HER2，用于治疗HER2阳性乳腺癌，取得了显著的临床效果。
2. CDK4/6抑制剂CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）是调控细胞周期的关键蛋白，它的过度活化与乳腺癌的发展有关。
药物如帕博利珠单抗（Ibrance）和里巴索利（Kisqali）已被批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌，提高了患者的生存率。
3. PARP抑制剂PARP（聚腰核糖聚合酶）是一种修复DNA损伤的蛋白质。
在乳腺癌患者中，PARP抑制剂如奥拉帕尼布（Lynparza）和尼拉帕尼布（Talzenna）已被批准用于治疗家族性乳腺癌和BRCA1/BRCA2基因突变相关的乳腺癌。
4. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗（Keytruda）和特瑞姆巴（Tecentriq），已在乳腺癌治疗中展现出潜力。
它们通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。
三、发展趋势1. 个体化治疗未来，乳腺癌治疗将更加个体化。
通过分子分型和基因检测，医生将能够为每位患者制定更精准的治疗方案，最大限度地提高疗效，减少不必要的副作用。
2. 新靶点的发现科学家正在不断研究乳腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点。
这可能会导致更多创新性的分子靶向药物的开发，以满足不同亚型的治疗需求。
分子靶向药物的应用于乳腺癌治疗的新进展
检查 ， 测定肿瘤组织 中的 Ｈ Ｒ Ｅ ２状态 。实验室测定 Ｈ Ｒ Ｅ ２状态 的
最 常 用 的 检 测 手 段 是 免 疫 组 化 （ Ｈ ） 荧 光 原 位 杂 交 （ ＩＨ） ＩＣ 和 ＦＳ 。
Ｉ Ｃ和 ＦＳ Ｈ ＩＨ在检测 Ｈ Ｒ Ｅ ２扩增／ 过度表达方面均有很好 的方法 ，
有研究表明这两种 方法之间的符合率 在 ９ ％以上。Ｉ ０ ＨＣ检查 结
抗体 ， ｅ ｅｔ （ Ｈ ｒ ｐｉ 赫赛 汀 ） ｃ ｎ 即是 此类 分 子靶 向治疗 药 物 的代表 。
ｈｒｅｔ ｅｃｐｉ ｎ的活性成分为 曲妥珠单抗 （ ｒ ｔ ｕ ａ ） 它是 一种 针对 Ｔａ ｕ ｍ ｂ ， ｓｚ Ｈ Ｒ／ ｅ Ｅ ２ ｎ ｕ蛋白设计的人源化人 鼠嵌合型单抗 ， 第１期 ＣＩ Ｓ Ｄ ＯＥ Ｎ ＥＩ Ｌ ＥＥＲＨ 外医 研 ０ ０ 月 卷 ５ ＨＮ Ｅ Ｎ ＲＩ Ｄ Ａ ＳＡＣ Ｅ Ａ Ｆ ＧＭ Ｃ Ｒ
√ ｜ 一 ０ 一 － 。 。 ≯。 ｌｌ ｌ 一。ｌ ． ｌ 。ｌ 。—Ｉｌ ｜一 ｌ ■拿 ｌ 。 － ｌ０ ｌ ｌ
异质二聚体 ， 减弱细胞生长信号的传 递 ； 介导 Ｈ Ｒ一 ／ ｅ受体的 Ｅ ２ ｎｕ
内吞降解 以减少其细胞表 面密度 ， 制肿瘤 的进 一步生长 ； 抑 通过
诱 导 Ｐ７ ｉｉ Ｒ ２ ｋ 和 Ｂ相 关 蛋 白 ｐ ３ ， 量 减 少 Ｓ 细胞 数 目； 调 ｐ １０ 大 期 下 细胞表 面 的 Ｈ Ｒ ／ｅ Ｅ ２ ｎｕ蛋 白 、 少 血 管 内 皮 生 长 因 子 的 产 生 减
果 为 Ｈ Ｒ （＋＋～＋＋＋） ＦＳ Ｅ２ 或 ＩＨ检查 结果 为（＋） 则 为 ｈｒ ， ｅ－
ｃｐｉ 疗 的适 应 证 。 ｅｔ ｎ治
最好的代表 ， 它是指以肿瘤 的原癌基因产物或其信号传 导通路 为
乳腺癌分子靶向药物治疗进展 ppt课件
NSABP B-31 (USA)
IHC / FISH (n=2,030) 1 year
Standard CTx
Docetaxel
Docetaxel + carboplatin
Herceptin
Paclitaxel
IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy
H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratio
Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007
无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益
HERA 0-2 cm >2-5 cm >5 cm 0-2 cm >2-5 cm >5 cm <2 cm ≥2 cm <2 cm ≥2 cm 0.0 0.5 1.0 Favours Herceptin HR
DFS, disease-free survival
N9831 / B-31
BCIRG 006 ACDH DCarboH
1.5 2.0 Favours no Herceptin
2.5
Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007
无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益
HERA N1-3+ nodes ≥4+ nodes Not assessed N1-3+ nodes 4-9+ nodes >10+ nodes NN+ NN+ 0.0 0.5 1.0 Favours Herceptin HR
乳腺癌的靶向治疗与耐药机制
乳腺癌的靶向治疗与耐药机制乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，对女性的健康造成了严重威胁。
过去，乳腺癌的治疗主要依赖传统的化疗和放疗，而自从靶向治疗的出现，乳腺癌患者的治疗效果有了显著的改善。
然而，乳腺癌的靶向治疗也面临着耐药机制的困扰，这对于临床的治疗提出了新的挑战。
靶向治疗是通过针对肿瘤细胞特异性靶点来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
乳腺癌的靶向治疗主要包括内膜上皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗和雌激素受体（ER）靶向治疗。
HER2阳性是乳腺癌中常见的一种亚型，它是由HER2基因的过度表达或基因扩增引起的。
针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗主要是通过使用单克隆抗体药物舍曲塞单抗（trastuzumab）来抑制HER2信号通路的过度激活。
舍曲塞单抗与HER2阳性乳腺癌细胞表面的HER2受体结合，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，还有一些其他的靶向药物如曲妥珠单抗（pertuzumab）和卡培他滨（lapatinib）也可以用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
ER阳性乳腺癌是乳腺癌的另一常见亚型，大约70%的乳腺癌患者的肿瘤是ER阳性的。
针对ER阳性乳腺癌的靶向治疗主要是通过使用抗雌激素药物来干扰雌激素的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
目前常用的抗雌激素药物包括泛素蛋白酶降解抑制剂（fulvestrant）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如依替莫司汀（tamoxifen）和无酮体邻蒿产后单抗（anastrozole）等。
然而，靶向治疗并非完美无缺，耐药机制限制了其长期疗效。
耐药是指肿瘤细胞对特定药物的敏感性下降，从而导致治疗效果减弱或完全失效。
乳腺癌的靶向治疗也存在耐药问题，包括初期抗药和后期抗药两种。
初期抗药主要是由于乳腺癌细胞表面相关的靶点减少或突变，导致靶向药物失去针对目标的效果。
例如，HER2阳性乳腺癌患者在接受舍曲塞单抗治疗后，肿瘤细胞中的HER2受体表达水平可能下降，这使得舍曲塞单抗对肿瘤的抑制作用减弱。
HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展
HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展摘要：随着分子生物学研究的深入，肿瘤靶向治疗的研究和临床应用取得了突破性进展。
HER-2基因在乳腺癌诊断、治疗及评价预后中具有重要指导价值。
本文围绕HER-2阳性乳腺癌患者的抗HER-2靶向药物及个体化治疗治疗做一综述。
Abstract：With the deepening of molecular biology research，breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis，treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy乳腺癌（breast cancer）是女性常見的恶性肿瘤，其发病率在逐年上升并有年轻化的趋势。
人类表皮生长因子受体-2（HER-2），是一种原癌基因，正常组织中阴性或微量表达，而在肿瘤组织中HER-2过表达，引起肿瘤细胞过度增长、侵袭性增加。
而作用于HER-2靶点的药物可以有效抑制HER-2的过表达，从而达到抗肿瘤作用[1]。
近年来随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。
本文就HER-2 阳性乳腺癌分子靶向治疗研究进展做一综述。
1针对HER-2靶点药物1.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）是全球第一个以HER-2为靶点的乳腺癌靶向治疗药物。
乳腺癌靶向给药研究进展
乳腺癌靶向给药研究进展作者：刘宣辰等来源：《现代养生·下半月版》 2018年第4期1 前言乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，发病率有逐年上升的趋势。
全球每年有100 多万女性患乳腺癌，30 多万因此而死。
预防乳腺癌，做到早发现、早诊断、早治疗固然重要，但是，乳腺癌治疗方法亦刻不容缓。
近些年来，关于靶向制剂的研究逐渐增多。
靶向制剂，别称靶向给药系统（targeting drug deliverysystem，TDDS），他是指抗癌药物通过载体运载，给药后经过血液循环，选择性富集在靶组织、靶器官或靶细胞的给药系统。
TDDS 的特点为：（1）在固定位置富集；（2）控制释药速度；（3）没有毒性；（4）可生物降解。
TDDS 可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂等。
TDDS 实现方法有载体受体介导、化学传递系等。
以下将针对近些年TDDS 研究进展作一综述。
2 被动靶向制剂被动靶向制剂（passive targetingpreparation）利用了载体的一些特性，通过毛细管截留、病变区域血管通透性高、组织细胞的内吞作用等途径定向传递给靶组织的制剂，也叫自然靶向制剂。
它包括脂质体（LS）、纳米粒（NP）、微球（MS）、微乳（ME）等。
2.1 脂质体LS 是指将抗癌药物包裹于类似脂质双分子层薄膜之间制作的球状药物载体颗粒。
由于脂质双分子层结构类似于生物膜结构，不管是水溶性还是脂溶性药物都可以包裹。
其优点有很多，比如减少药物剂量，降低药物对机体伤害，减缓药物释放等。
LS 因为其诸多优点而受到学者广泛关注。
LS 制备方法很复杂，主要包括反向蒸发法、复乳法、薄膜法、溶剂注入法、硫酸铵梯度法等。
“力扑素”是思科药业公司生产的一种紫杉醇LS，这是世界上第一个上市的紫杉醇脂质体。
这种全新的制剂可以避免机体产生超敏反应，明显降低了药物对机体的毒性作用，表现出了良好的被动靶向作用，因此，力朴素成为乳腺癌的一线化疗药物。
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p=0.003
38%
p=0.43
20%
16%
+H
-H
HER2 positive
HER2 negative
pCR
tpCR
pCR, pathological complete response; tpCR, total pathological complete response in breast and nodes Gianni et al ASCO 2007, poster 532
拉帕替尼（Lapatinib）
▪ 酪氨酸激酶抑制剂 ▪ 有效的选择性ErbB1 (EGFR)和ErbB2
(HER2) 的双重抑制剂 ▪ 2007年3月13日FDA批准上市
➢ 与卡培他滨联合，用于既往曾接受过蒽环类、 紫杉醇类和曲妥珠单抗治疗的ErbB2过表达的 转移性乳腺癌
Lapatinib – 作用机制
通过ATP的正常活化
Lapatinib阻断其活化
ATP
Shc Grb2 Sos
Ras
PI3K
Akt
Raf MAPK
P
生存通路
Xia W, et al. Oncogene 2002;21:6255-63. Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94.
增生通路
新辅助治疗显著提高病理完全缓解率 (pCR)
▪ MDACC: ➢ PCR: H + (P FEC) vs P + FEC alone (65.2% vs 26.3%)
▪ NOAH ➢ PCR: 43% vs 23% ➢ tPCR: 38% VS 20%
MDACC研究：2/3的患者获病理学完全缓解解
pCR (%)
90
95% CI
80
(43–84%)
70
p=0.016
60
50
40
30
65.2%
20
26.3%
n=23
10
பைடு நூலகம்
n=19
0 Final results (n=42)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007
P + FEC alone H + (P FEC)
NOAH: 更高临床缓解率
ORR, % CR, % PR, % SD, % PD, %
HER2 positive
+H -H (n=115) (n=113)
80.9 73.4
60.0 51.3
20.9 22.1
0.9
5.3
4.3
6.2
HER2 negative (n=99)
65.7 25.2 40.4 10.1 10.1
ORR, overall response rate; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease
▪ 1998年FDA批准治疗Her2阳性MBC，与紫杉类联合成为标准一 线方案。
▪ 辅助性治疗的 临床研究也已经完成，并在2006年获得FDA批准。 ▪ NCCN 和 St.gallen 2007 HER2成为风险分级和治疗分组的指标。
曲妥珠单抗—治疗HER2阳性乳腺癌
• MBC
• 1st line
Gianni et al ASCO 2007, poster 532
NOAH：显著提高病理学完全缓解率(pCR)
NOAH: tumour response
Patients 50 (%)
40 30 20 10
0
p=0.002
43%
p=0.29
23%
17%
+H
-H
HER2 positive
HER2 negative
HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA
• 2nd+ lines
•GBG-26 •BO17929 •EGF104900 •Numerous •Phase II studies
曲妥珠单抗—治疗HER2阳性乳腺癌
▪ EBC
➢ Adjuvant:
▪ Her2/neu是4个表皮生长因子受体家族成员之一，与细胞的生长， 分化生存重要相关。
▪ Her2蛋白的过渡表达或基因扩增的乳腺癌约占1/4,是肿瘤恶性程 度高，预后差 的标志。
▪ Trastuzumab(Herceptin,赫赛汀)是人源化单克隆抗体，针对Her2 受体细胞外功能簇。单药或者与化疗联合应用，治疗Her2阳性 MBC改善疗效。
HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 PACS 04
➢ Neo Adjuvant:
NOAH MDACC GeparQuattro
曲妥珠单抗 in EBC Trial
无病生存期 (ITT分析): 4-年中位随访时间
患者(%) 100 80 60
Lapatinib
Akt
生存通路
MAPK
增生通路
▪ MBC单药疗效5.1%， (SD 40%)
▪ 难治性MBC单药疗效1.4%，(SD 33%)
难治性晚期或转移性乳腺癌应用Lapatinib ＋卡培他滨 VS 卡培他滨单药治疗的随机、III期研究
恶性肿瘤发生的细胞和分子学机制
▪ 自我生长促进 ▪ 对生长抑制信号敏感性下降 ▪ 逃避凋亡和死亡 ▪ 侵袭和转移 ▪ 肿瘤血管生长
分子靶向药物的研究
▪ 抗HER2的研究 ▪ 抗肿瘤血管生成研究 ▪ PARP 抑制剂 ▪ 抗骨转移的研究 ▪ M-TOR ▪ 三阴乳腺癌中抗EGFR
HER2阳性乳腺癌
观察组
1-年赫赛汀组
6.4%
No. at risk
40
20
0 0
事件数
458 369
4-年 DFS
72.2 78.6
风险系 数
0.76
95% 可信
区间
p值
0.66, 0.87 <0.0001
6 12 18 24 30 36 42 48 随机分组后月
1698 1564 1440 1363 1297 1240 1180 992 712 1703 1619 1552 1485 1414 1352 1280 1020 854
乳腺癌的分子靶向治疗
▪ 恶性肿瘤的发生发展,侵袭转移和肿瘤血管 生成，是多数肿瘤共同的生物学过程,其间 涉及许多细胞和分子学机制.
▪ 对恶性肿瘤的细胞和分子生物学机制的研 究，推动乳腺癌的基础和临床研究以及分 子靶向药物研发.
▪ 分子靶向药物已经成为抗肿瘤药物的新兴 门类，已经并进一步对肿瘤治疗产生日益 重要的影响。