2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展HER2阳性乳腺癌是一种分子亚型较为常见的乳腺癌，约占乳腺癌的15-20%。
HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种细胞膜上的受体蛋白，在正常情况下调控细胞的生长和分裂，但在HER2阳性乳腺癌中，HER2基因发生突变或过度表达，导致癌细胞快速增殖和扩散。
因此，HER2成为了治疗该类型乳腺癌的一个重要靶点。
随着对HER2阳性乳腺癌分子机制的深入认识，针对HER2的靶向治疗也有了长足的进展。
以下是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的一些研究进展。
1.常规治疗联合HER2靶向治疗：HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案是常规化疗联合HER2靶向治疗药物，如三阴性癌素类药物和曲妥珠单抗。
这种组合治疗能够显著提高患者的生存率和生存时间。
2.HER2抑制剂引发的免疫反应：研究人员发现，HER2抑制剂不仅可以直接抑制HER2阳性乳腺癌的增殖，还可以激活患者的免疫系统，增强机体对癌细胞的识别和杀伤能力。
因此，联合使用HER2抑制剂和免疫治疗药物成为目前的研究热点。
3.HER2靶向治疗的新药开发：目前已经有多种新的HER2靶向治疗药物研发进入临床试验阶段。
例如，T-DM1（经过重组的曲妥珠单抗与细胞毒素连接）是一种靶向HER2阳性乳腺癌的抗体药物复合物，通过抑制HER2信号通路和直接杀伤癌细胞，已经在临床上显示出显著的疗效。
4.HER2突变治疗：除了HER2基因过度表达外，还有一部分HER2阳性乳腺癌患者存在HER2突变。
这些HER2突变能够导致抗HER2药物的抵抗性，因此研究人员正在寻找针对HER2突变的新型靶向治疗药物。
总之，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗已经取得了许多重要的研究进展。
随着对该疾病分子机制的深入了解和新药的开发，相信将来将会有更多的靶向治疗方法和药物应用于临床实践，提高患者的生存率和生活质量。
乳腺癌抗HER2单克隆抗体研究进展
乳腺癌抗HER2单克隆抗体研究进展乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%。
HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种细胞膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞的增殖、分化和存活等过程。
HER2阳性乳腺癌具有快速增殖、高度侵袭性和易复发等特点，临床表现为较差的预后。
由于HER2在乳腺癌细胞表面表达过量，因此，针对HER2的靶向治疗成为乳腺癌治疗的重要策略之一、其中，乳腺癌抗HER2单克隆抗体是最常用的靶向治疗药物。
本文将对乳腺癌抗HER2单克隆抗体的研究进展进行详细介绍。
目前，乳腺癌抗HER2单克隆抗体主要包括三种：赫赛汀（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）。
赫赛汀是最早被批准用于乳腺癌治疗的抗HER2单克隆抗体，通过结合HER2受体抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。
临床试验表明，赫赛汀与化学疗法联合用药可以明显提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和预后。
然而，一些患者对赫赛汀的反应有限，可能与抗药性和HER2信号通路的激活有关。
为了克服赫赛汀的抗药性和提高疗效，帕妥珠单抗作为第二代抗HER2单克隆抗体被开发出来。
帕妥珠单抗通过与HER2的外周结合，抑制HER2和HER3的二聚化而发挥抗肿瘤作用。
临床试验显示，帕妥珠单抗与赫赛汀联合用药可以进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的预后效果，并降低肿瘤复发的风险。
此外，帕妥珠单抗也在新辅助治疗和转移性乳腺癌治疗中显示出良好的疗效。
曲妥珠单抗是一种靶向策略的综合体，包含赫赛汀和脱氨基玫瑰霉素（DM1）。
曲妥珠单抗通过结合HER2表达的肿瘤细胞，并释放DM1进入细胞进行靶向作用。
临床研究显示，曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的一线和后线治疗中都表现出优异的疗效。
此外，曲妥珠单抗还被研究用于早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。
除了这些已经批准上市的抗HER2单克隆抗体，还有一些新的抗HER2单克隆抗体正在研发中。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其中约15-20%的乳腺癌患者表达高水平的人类上皮生长因子受体2（HER2/neu）蛋白。
HER2阳性乳腺癌具有高度侵袭性和复发率，并且预后较差。
重点针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗研究在过去二十年取得了巨大进展，包括神经肽酶抑制剂、单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
下面将对HER2阳性乳腺癌靶向治疗的研究进展进行详细介绍。
第一个得到批准用于HER2阳性乳腺癌治疗的药物是三九氰染料（doxorubicin）。
三九氰染料是一种拓扑异构酶抑制剂，通过抑制DNA拓扑异构酶II而使细胞减数分裂，并产生DNA损伤导致细胞凋亡。
三九氰染料单药治疗HER2阳性乳腺癌的疗效并不明显，但当与化疗联用时，可以显著提高疗效。
根据HERA研究，化疗联合曲妥珠单抗（trastuzumab）是使用最广泛的HER2阳性乳腺癌靶向治疗方式。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以特异性结合HER2阳性癌细胞，并抑制HER2信号通路，抑制肿瘤生长和复发。
在早期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高无病生存率和总生存率。
在晚期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合化疗可以延长生存时间，并且可以用于一线和二线治疗。
此外，另一种靶向HER2阳性乳腺癌的药物是拉金替尼（lapatinib）。
拉金替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可以同时抑制HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的激活，并且对于曲妥珠单抗治疗耐药的患者有效。
拉金替尼也可以与化疗联合使用，提高生存率。
最近，一种新型的HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物帕博利珠（Pertuzumab）也获得了批准。
帕博利珠是一种抗HER2的单克隆抗体，可以结合HER2的外膜域，与曲妥珠单抗具有互补的作用。
帕博利珠可以与曲妥珠单抗和拉金替尼联合使用，提高无病生存率和总生存率。
除了以上药物，还有一些正在研发中的靶向HER2阳性乳腺癌的药物进展。
Her02阳性的复发转移性乳腺癌(MBC)的一线治疗进展
明， 曲妥珠 单抗 联合多 西他 赛给 药后序 贯 曲妥 珠单 抗
给药 治疗优 于先 给予 曲妥珠 单抗 、 疾病 进展后 给予 多 西他 赛 的治 疗 。Ｄ ａ ｗ ｏ ｏ ｄ等 的一项 回顾性 分析 显 示， 接 受 曲妥珠 单抗一 线 治疗 的 Ｈｅ ｒ 一 ２阳性 的 ＭＢ Ｃ 的患 者有 着 明显 的生 存 获 益 ， 甚至 比 Ｈ ｅ ｒ 一２阴性 的 死亡 风险还 下 降 了 ４ ４ ％ 。 目前 ， 对于 Ｈ ｅ ｒ 一 ２阳性 的 ＭＢ Ｃ曲妥 珠单 抗联 合紫 杉类 药 物是 一 线治 疗 的首 选
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HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展饶彬;董安慧(综述);吴耀忠(审校)【摘要】Molecular targeted therapy with the characteristics of high specificity ,significant effect and lit-tle adverse reaction, has become the important treatment for human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) positive breast cancer.With the continuous research and development of HER-2 targeted drugs, especially the application of pertuzumab and T-DM1 drug and combination of targeted drugs and other drugs, the therapeutic effect of human HER-2 positive advanced breast cancer has been greatly improved, which changes the first line,second line and three line treatment methods for HER-2 positive breast cancer.%分子靶向治疗具有特异性强、效果显著、不良反应小等特点，现已成为人表皮生长因子受体2（HER－2）阳性乳腺癌治疗的重要手段。
随着抗 HER－2靶向药物的不断研发，尤其是帕妥珠单抗、T－DM1药物的应用以及靶向药物联合其他药物间进行的研究，极大提高了 HER－2阳性晚期乳腺癌的疗效，这使HER－2阳性乳腺癌的一线、二线及三线的治疗选择发生了改变。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗设计研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗设计研究进展HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型，表达人类表皮生长因子受体2（HER2）过量。
这种乳腺癌亚型通常具有较高的侵袭性和恶性程度，与其他亚型相比预后较差。
因此，进行HER2靶向治疗成为治疗这种乳腺癌亚型的关键。
HER2靶向治疗主要通过抑制HER2相关的信号传导途径来达到抗肿瘤的效果。
目前常用的HER2靶向药物包括三度结合的人源化抗HER2受体单克隆抗体“赫赛汀”（Herceptin）和双度结合的人源化抗HER2受体单克隆抗体“帕妥珠单抗”（Perjeta），它们可以通过结合HER2受体，抑制信号传导，抑制乳腺癌的生长和扩散。
近年来，针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗设计研究取得了许多进展。
其中之一是HER2靶向药物的联合应用研究。
目前，对HER2阳性乳腺癌的常规治疗为帕妥珠单抗和赫赛汀的联合应用，这种联合应用可以显著提高患者的生存率。
另外，还有一些研究正在进行中，探索其他靶向药物与HER2抗体联合治疗的效果，如联合应用帕妥珠单抗和HER2/HER3双重抑制剂泰索帕坦（Tykerb），或联合使用帕妥珠单抗和mTOR抑制剂everolimus（Afinitor），这些研究将为HER2阳性乳腺癌的靶向治疗提供更多选择。
除了靶向药物的联合应用外，还有一些研究正在探索其他新型的治疗策略。
例如，研究人员正在开发针对HER2的蛋白突变的治疗方法，以提高对HER2阳性乳腺癌的治疗效果。
另外，一些研究还将免疫疗法与靶向治疗相结合，以增强免疫应答和提高患者的生存率。
此外，随着基因技术的不断发展，个体化靶向治疗也成为了研究的热点。
通过对患者遗传背景和肿瘤基因表达谱进行分析，可以为每个患者选择最适合的靶向治疗方案，提高治疗效果。
总的来说，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗设计研究取得了很大进展，包括药物联合应用、针对HER2突变的治疗、免疫疗法的应用以及个体化治疗策略的发展。
这些研究将进一步完善HER2阳性乳腺癌的治疗方案，改善患者的预后和生存率。
HER2阳性乳腺癌靶向药物的最新研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向药物的最新研究进展【摘要】人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%，其侵袭性高，预后差。
在过去的20余年中，随着抗HER2靶向药物的不断出现及广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后取得了非常显著的改善。
目前针对HER2基因的分子靶向治疗药物主要有以下三大类：单抗类、抗体药物偶联物类（antibody–drug conjugates ，ADCs)、酪氨酸激酶抑制剂类（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），本文就此三类药物的最新研究进展进行综述。
【关键词】乳腺癌；人表皮生长因子受体2；靶向治疗；乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，随着乳腺癌综合治疗水平的不断提高，其预后也在不断的得到改善，但是其死亡率仍然高居女性恶性肿瘤的第二位。
在乳腺癌患者中，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性患者约占20%~25%，该型乳腺癌具有侵袭性较高，对化疗药物和内分泌治疗药物不敏感，预后差等特点。
但是随着分子生物学研究的不断深入与发展，一系列具有针对性的HER2阳性靶向药物不断问世，该型乳腺癌的预后取得了非常显著的改善[1]。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上刚公布了多项针对HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的最新临床试验结果，取得了喜人的进展，目前针对HER2基因的分子靶向治疗药物主要有：单抗类、抗体药物偶联物类（antibody–drug conjugates ，ADCs)、酪氨酸激酶抑制剂类（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），本文将就此三类药物的最新研究进展进行综述。
1 单抗类曲妥珠单抗 [trastuzumab(Herceptin,H)]曲妥珠单抗是首个针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物,属IgG型抗体，可特异的与HER2受体胞外段Ⅳ区结合，其作用机制是抑制受体二聚体化; 激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用( antibody dependent cell-mediatedcytotoxicity，ADCC);抑制肿瘤血管生成等。
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HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。
曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。
紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。
临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势[6]。
对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。
四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。
HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾病复发风险降低36%，死亡风险降低34%[7]。
亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2 阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得到了提高[8-9]。
B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺（AC方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。
这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52%，死亡风险下降33%[10]。
曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。
因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11]。
BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使用1年。
对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。
随访结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81%，均显著高于对照组（75%）;5年OS率分别为92%和91%，均显著高于对照组（87%）。
两试验组之间DFS和OS无显著差异。
不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案[12]。
新辅助治疗达到病理学完全缓解（pathologic Complete Response pCR）与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。
相关实验表明T-FEC 方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的pCR（60% vs 26%）和3年DFS率（100% vs %）显著提高[13]。
NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期（event-free survival，EFS）。
研究结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR（% vs %）和3年EFS率（71% vs 56%）[14]。
Meta分析的结果也显示在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案[19]。
帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体，可与HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。
其既对HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER-2低表达的乳腺癌有效。
I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗效。
相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗体联合常规化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为%，临床反应率为50%，不良反应轻到中度，患者可以耐受。
II期随机、双盲多中心临床研究CLEOPATRA表明，HER2阳性转移性乳腺癌患者不良反应两组未见明显差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反应[15-16]。
2 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼拉帕替尼是同时抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。
临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。
2007年美国FDA批准拉帕替尼上市，用于治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。
EGF100151临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低。
显示拉帕替尼是对HER-2+乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗途径。
拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的III期临床研究证实[17]，对于HER2+、既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存期。
在ASCO2012年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS。
两组的人群基本特征进行了平衡。
每组约40%的女性在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治疗。
46%的女性有肝转移。
口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。
曲妥珠单抗的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg（每周）或6mg/kg（每三周），随后是6mg/kg（每三周）直到疾病进展。
有一个潜在的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替尼组为4周一次。
在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为和个月（HR=; 95%CI：）。
对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为和个月（HR=;95%CI：）。
总体生存期无明显差异。
拉帕替尼组出线更多的不良反应事件，%的女性因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为%。
服用拉帕替尼更常见腹泻、皮疹和厌食。
也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗，与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生存期[18]。
因此在NCCN 指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳癌，推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。
3 抗体-药物共轭物Trastuzumab emtansine（T-DM1）为新型抗体、药物共轭物，由直接作用于HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂药物maytansine的衍生物emtansine（DM1）通过硫醚以共价键结合而成。
II 期临床研究显示：本品用于经曲妥珠单抗治疗无效的转移性乳腺癌（mBC）患者的应答率达25%～35%。
T-DM1可使HER2-HER3复合物裂解，从而抑制磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信号通路，并阻止HER2的胞外域脱落，进而阻止截短型HER2（p95）-HER2的形成，激活ADCC作用。
体外研究显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1 对HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性更强，但对无HER2过度表达的细胞株的抗增殖作用下降，表明其可选择性靶向作用于HER-2阳性细胞。
T-DM1对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的HER2阳性乳腺癌细胞株及其肿瘤移植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。
在荷有HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4的小鼠中进行的体内研究发现，T-DM1可使肿瘤完全消退，而曲妥珠单抗仅能使肿瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。
此外，T-DM1还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强;而且，其与帕妥珠单抗或PI3K抑制剂GCD-0941联用时有协同增效作用。
最新完成的首个随机、开放III期临床试验（EMILIA 研究）比较了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗HER2-阳性转移性乳腺癌（mBC）的疗效。
结果显示与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1治疗组患者的PFS显著延长（vs 个月）;HR=;（95% CI：to ;P<），第二次中期分析结果显示总生存期分别为月vs 月;HR=（95% CI，- ;P<）. T-DM1组客观缓解率更高（% vs %; P<）;所有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉帕替尼联合卡培他滨组，3级以上不良反应发生率拉帕替尼联合卡培他滨组高于T-DM1组（57% vs 41%）。