化药品种技术转让审评具体要求

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原料药生产工艺
4、明确过程控制要点及措施—关键工艺步骤 和关键中间体的控制
✓列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定 过程。 ✓对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质 量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工 艺参数的确定依据以及合理性进行评价。
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原料药生产工艺
➢ 关键步骤： 一般认为，精制等操作步骤、较难控
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➢ 关键中间体控制
原料药生产工艺
✓应列出转让前后生产工艺中的重要中间体的内控标准， 并提供中间体的质量控制的合理性依据。
✓ 中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的CQAs的 控制相关联。
✓ 基于终产品的CQAs控制的需要，来制定中间体中相关
项目的控制限度。
原料药生产工艺
工艺验证
➢根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等 要求，对生产过程工艺参数进行验证。（518号文）
✓ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响， 且具有较大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参 数为非关键工艺参数；
✓ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs） 与经证实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为 关键工艺参数。
➢关键工艺参数范围的确定
原料药生产工艺
CH3
化药品种技术转让审评具体要求
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主要内容
一、概述 二、原料药生产工艺部分 三、制剂处方工艺部分 四、质量研究与质量标准部分 五、稳定性研究部分
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一、概 述
• 药品技术转让：药品技术的所有者按照国家规定的
要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业， 由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。
• 目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，
的1/10～10倍之间。
如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理 性进行验证，提交充分的验证资料。
如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整， 应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。
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制剂处方工艺
（3）注射剂灭菌工艺：
不认可无菌保证度不符合要求的注射液转让，如 果注射剂的灭菌工艺不合理，应在技术转让的同时对 灭菌工艺进行变更。
制的步骤为“关键步骤”。
➢ 关键工艺参数（CPPs）：某工艺参数的变化会
对关键质量属性产生影响，因此应进行监测和控制， 方可确保能生产出预期质量的产品。
➢ 技术转让应进行整个生产工艺中各单元反应的关
键工艺参数界定和控制研究。
原料药生产工艺
➢关键工艺参数的界定
✓ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风 险分析来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被 指定为关键工艺参数。
工艺操作步骤
原产地
新产地
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➢关注要点：
原料药生产工艺
1、转受双方的生产工艺中的起始原料、工艺路线、试剂级别原 则上应保持一致，不允许发生变更。（518号文）
指导原则：按变更程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变更
小
大
I类变更：变更试剂、起始原料的来源
变更程度越大
II类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 引发风险越高
✓详细说明受让方的工艺路线、生产主要设备和条件、 工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让 方的一致性，生产规模的匹配性；
✓提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模 等详细资料。
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原料药生产工艺
✓ 生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供
相应的研究资料，建议以列表的形式给出生产工艺 的差异：
Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线…
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原料药生产工艺
(1)变更试剂、起始原料的来源:
前提条件：不降低试剂、起始原料的质量。 技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进 行系统的研究验证工作。 申报要求：
✓ 说明变更的原因； ✓ 列出新来源的具体单位及分析报告； ✓ 对变更后连续生产的三批原料药进行检验
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➢工艺验证的基本要素：
制剂处方工艺
✓ 批号、批量、生产场所、生产设备 ✓ 工艺条件和关键工艺步骤 ✓ 关键工艺参数及工艺参数的可接受范围 ✓ 中间体控制 ✓ 各项检测的抽样方法及计划 ✓ 检测方法 ✓ 验证结果
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制剂处方工艺
➢工艺验证的重点关注：
• 1、工艺验证的时间、场所、设备情况 • 2、生产工艺描述：应包括详细的工艺步骤和参数的控制 • 3、工艺验证的批次和批量：
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原料药生产工艺
（3）变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质 量标准
前提条件：不涉及最后一步反应中间体;不导致原 料药质量的降低
技术要求：对试剂、起始原料、中间体质控要求 有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质 量产生负面影响。
申报要求：
✓ 说明变更的原因及合理性 ✓ 制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱 ✓ 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究 ✓ 对变更后、主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许 变更。
转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应 有充分的验证性研究资料
如：采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过 程。
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原料药生产工艺
3、生产规模应有匹配性
✓ 原则上受让方生产规模应在转让方规模的1/10～10 倍之间。 ✓ 超出范围，应重新对生产工艺相关参数的合理性进 行验证，提交充分的验证资料。 ✓ 如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应 有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。
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基本要求：（38号文、101号文）
概述
➢技术审评标准不降低
➢技术转让前后药品质量一致（不降低）
➢技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项内容的变更
✓修改药品注册标准 ✓改变影响药品质量的原料药生产工艺 ✓改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺 ✓…
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关注技术转让中的变化
概述
与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关
• 4、工艺验证内容：
✓ 验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设 置
✓ 验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工艺研究和结论开展相应的工 艺验证；
✓ 对关键工艺步骤和工艺参数进行监测； ✓ 对中间体和终产品进行检测； ✓ 说明取样计划、评价指标、检测结果； ✓ 对出现偏差时的分析溯源方法及控制偏差的措施
制剂处方工艺
2、处方组成 ➢ 以列表的形式给出转受双方的处方。
原辅料名称
原料药 辅料1 辅料2 辅料3
转让方处方
受让方处方
是否一致
原则上受让方产品的处方应与转让方处方保持一
致，不允许发生处方的变更。
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制剂处方工艺
3、制剂生产工艺 ➢ 详细说明受让方的生产工艺、生产主要设 备和条件、工艺参数、过程控制与转让方的一 致性，生产规模的匹配性 ➢ 提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、 生产规模等资料 。
Mole ratio H2O2：10
1：1 2：1 2.1：1 2.2：1 2.5：1
Conversion To 11 + 12
68% 75% 78% 82% 84%
Selectivity For 11
8% 89.3% 95.9% 96.3% 96%
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关键工艺参数范围的确定
原料药生产工艺
E
F
水分和回流时间对中间体F降解的影响 参数范围：水分不超过 1.0%；回流时间1.5~4h
如：原将灭菌工艺为105℃灭菌30分钟，技术转让 时，应变更为115℃灭菌30分钟等F0≥8的的灭菌工艺。
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制剂处方工艺
4、关键工艺步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界 定过程。
对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的 质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工 艺参数的确定依据以及合理性进行评价。
✓ 产地发生了改变 ✓ 受让方与转让方对产品理解、把握、经验积累方面的差异 ✓ 质控理念与生产技术要求的发展 ✓ 安全性有效性的新认识 ✓ 受让方与转让方知识、技术方面积累与生产习惯 ✓ 提升产品质量、提高市场竞争力 ✓…
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变更需要研究 风险必须控制
概述
Change may generate “risk”－变化可能产生“风险”
✓ 至少为连续生产的三批； ✓ 批量与拟定商业化规模匹配； ✓ 批量与设备相适应
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eg.工艺验证的批量
– 应与设备的生产能力相匹配
制剂处方工艺
设备 混合制粒机 总混机 验证批量
生产能力
40kg
80 kg
1万片 2kg（片重200mg） 不匹配！
– 风险：无法模拟真实生产的状态
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制剂处方工艺
➢重点关注：
➢ 《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工 作有关要求的通知》（101号文）
➢…
• 技术要求：
➢ “ 关 于 按 CTD 格 式 撰 写 化 学 药 品 注 册 申 报 资 料 有 关 事 项 的 通 知”(国食药监注[2010]387号)
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢…
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三、制剂处方和生产工艺部分
1、原辅料来源
➢以文字或列表的形式提供受让方产品中所用原辅料 的来源 ➢说明各原辅料来源与转让方产品中的原辅料来源是 否一致。
原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如 来源有变更，应评价原料药变更的合理性，如研究显示转 受双方样品的质量未发生变化，可予以认可。
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制剂生产工艺原则上不允许发生变更；如有差异， 应说明理由，并提供相应的研究资料
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制剂处方工艺
关注要点： （1）主要生产设备和条件、工艺参数一般不 允许变更。
如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进 行微小调整，应有充分的验证性研究资料。