葡萄糖转运蛋白4转位与胰岛素抵抗

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高葡萄糖和高胰岛素对葡萄糖转运子4影响的研究

ｔａｓｏｉｏｆＧＬＴｄｗｅｕａｉｇｐｏｅｎｐｏｅｎｌｖｌａｄｔｒｓｎｈｓｈｒｌｔｎｏＲｄｐｅｓｎｅｅｒｎｐｓｔｎｏＵ４．ｏｎｒｇｌｔｒｔｉｒｔｉｅｅｙｏｉｅｐｏｐｏｙａｉｆＩＳ，ｅｒｓｉｇｇｎｉｎｎｏｅｐｅｓｏＵｎｔｎｃｉｔｎｄｐｓｔａｓｒｐｉｎｌｅｅ，ｉｃｙｒｄｃｎｎｅｅｔｔｉｘｒｓｉｎｏＧＬｒｏａｓｒｐｉａａｏｔｒｎｃｉｔａｖ／ｄｒａｅｕｉｇｉｈｒｎｉｔｏＧＬＵ４ｆ４ｒｏｌｎ — ｏｌｅｃａｖｙｆＴ
用。３酸肌醇可激活磷脂酰肌一磷
醇依赖的蛋白ｕｅｄｕｏｅｔａｓｏｔｉｏｉｓｌｗｈｃｎｒｓｌｎｉｓｌｒｓｓｃ．ａｄｔｅｅｒａｉｇＧＬＴ４ｉｄｃｃｓｒｎｐｒｔｎｕｉ，ｉｈｔｅｅｕｔｉｎｕｉｅｉｔｎｅｈｄａｏｆｎｎｈｎａ
娟，启龙丁
文章编号：０６２８（（）１０２－３１０－０４２￣１－８６０
（中国药科大学药学医学基础实验中心，南京２００）１９０
文献标识码：Ａ
导致胰岛素受体摘要：岛素刺激引起的葡萄糖转运主要由葡萄糖转运子（ＬＴ４介导。ＧＵ４的亚细胞分的酪氨酸激酶，胰ＧＵ）ＬＴ
ｅｐｅｓｎａｄｉｅｅｔｃｉｔｏＬＴｉｔｆｔｈｌｃｓｔｓｅｒｎａｓｏｔｉｄｃ — ｘｒｉ，ｎｈｒｎａｔｉｆＵ４ｄｒｌａｅｅｇｏｅｒｍｍｂａｅｒｎｐｒｔｎｉｕｅｂｉｓｏｎｖｙＧｃｅｙｃｔｕａｎｔａｏｎｄｙｎ成增加，并作为第二信使发挥作ｓｌ．ｙｔｎｔｎｎｅｏａｎａｗｙｈｈ￣ｃｓａｄｈｐｒｓＩｉｃ／ａｈｖｍｅｔｉｉｉｉｎｕｎＢｒｇｅｉｇｘｓｅｐｔａ，ｉｉｓｅｈｈｍｉｈｇｏｎｙｅｉｕｉｓａｃｅｅｏｅｅｃｈｂｔｇｏｎｎｍ１ｉｓｆｓｎｎｉ

GLUT4

糖转运至细胞内后恢复原来结构明显受损Ｊ。以上研究提示了脂肪组织和骨骼肌在介导体内葡萄糖处理中独特和互补的作用。
３ＧＵ４与胰岛素抵抗相关疾病的关系ＬＴ３１ＧＵ４与２型Ｄ的关系．ＬＴＭＮｌｎ等研究发ｅｏｓ
１ＧＬＴＵ４的结构、布及功能分
胰岛素刺激的葡萄糖摄取却有显著下降（下降约４％）０。此外，肉和肝脏的胰岛素刺激性３羟基磷肌．
酸肌醇激酶活性（许多胰岛素代谢反应中发挥作在用）比正常低５％～６％。提示脂肪细胞ＧＵ４水００ＬＴ平的降低可继发诱导其他组织的胰岛素抵抗。其可能机制包括长期高胰岛素血症的影响或脂肪细胞中某些特殊分子释放的改变影响了胰岛素在其他组织中的活性。ＧＡ。鼠的胰岛素抵抗程度与ｄ小ＧＵ４基因肌肉选择性失活（ＬＴＯ）小鼠相ＬＴＧＵ４Ｋ的似，者肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖摄取下降了后
（ＬＴ）ＧＵ４介导，因此ＧＵ４基因被认为是胰岛素抵ＬＴ
源的信号改变；ＬＴＧＵ４转位受阻；含ＧＵ４的囊富ＬＴ
泡不能与细胞膜融合；蔽的ＧＵ４不能暴露于细隐ＬＴ胞外环境以及囊泡虽融合但ＧＵ４活性下降等。ＬＴ对ＧＵ４脂肪组织选择性降低小鼠（）ＬＴＧＡ。的研究发现，管小鼠肌肉中ＧＵ４的表达正常，尽ＬＴ但

运动调节骨骼肌细胞葡萄糖摄取的研究进展

国家自然科学基金面上项目（３１８７１２０６；３１６７１２３７）资助课题
△ 通讯作者ｌｉｆｕ＠ｔｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
·２８２·
生理科学进展２０１９年第５０卷第４期
少收缩刺激的葡萄糖转运［７］。此外，咖啡因能增加大鼠骨骼肌细胞Ｃａ２＋浓度并增加核苷酸循环和ＡＭＰＫ活性，而在过表达显性负突变ＡＭＰＫ的比目鱼肌纤维中咖啡因增加葡萄糖摄取的程度受损（Ｔｅｒａｄａ等．２００３），提示Ｃａ２＋介导由骨骼肌收缩引起的糖转运依赖于能量应激所激活的ＡＭＰＫ肌浆网Ｃａ２＋ＡＴＰ酶系统。因此，ＡＭＰＫ和Ｃａ２＋作为能量信号通路的组成部分，二者协调参与肌肉收缩刺激的葡萄糖摄取。
生理科学进展２０１９年第５０卷第４期
·２８１·
运动调节骨骼肌细胞葡萄糖摄取的研究进展
黄嵩傅力△
（天津医科大学生理学和病理生理学系，天津３０００７０）
摘要胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）是２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）的主要诱因，运动因其在改善骨骼肌胰岛素敏感性方面的显著作用，已被临床采用作为防治ＩＲ和Ｔ２ＤＭ的有效手段。运动能增加葡萄糖转运子４（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｔｙｐｅ４，Ｇｌｕｔ４）的转位，而影响Ｇｌｕｔ４转位和葡萄糖摄取的途径包括胰岛素信号通路和肌肉收缩两大类。研究发现运动通过增加骨骼肌血流灌注、毛细血管募集、胰岛素信号途径和ＳｅｓｔｒｉｎｓｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）信号通路而改善Ｇｌｕｔ４转位。因此，全面理解运动调节骨骼肌Ｇｌｕｔ４转位和葡萄糖摄取的分子机制对于揭示运动疗法防治糖代谢异常的机制具有重要意义。关键词运动；胰岛素抵抗；Ｇｌｕｔ４转位；肌肉收缩中图分类号Ｑ２５１

葡萄糖转运蛋白4活性与钙超载后心肌细胞胰岛素抵抗

ｏａｃｕｏｅｌａｄｌｓｄｖｌｐｄｂｓｎｎｍｙｆｃｌｉｍｖｒｄｍｏｅｏｗａｅｅｏｅｙｕｉｇｉ鼠心室肌细胞模型上观察到钙超载后心肌细胞存在明显的急性胰岛素抵抗
ｄｕｉｇａｃｕｍｏｅｌａａｄｒｎｃｌｉｖｒｏｄｎＧＬＵＴ４ｔａｓｏａｉｎｒｎｌｃｔｏ
ＣＨＥＮａｗｅ，Ｌｏｇ．ｎＨｕｎ．ｎＩＹｎｇａｇ，ＳｉｇｋｇＨＩＹｎａｎ
ＤｅａｔｅｆＴｈｒｃｃａｄＣａｄｏａｃｌｒＳｒｅｙ，ＦｉｓｆｌａｐｒｍｎｔｏｏａｉｎｒｉｖｓｕａｕｇｒｒｔＡｆｉ — ｉ
不同程度成年大鼠心肌细胞钙超载模型；应用同位素示踪技术观察胰岛素刺激大鼠心肌细胞的葡萄糖摄取效应，ｗｅｔ用ｓ —
Ｈｏｐｔｌｉｈａｓｉａ，ＳｃｕｎＵｎｉｅｓｔｖｒｉｙ，Ｃｈｅｇｕ６１０ｎｄ０４１，Ｃｈｉａｎ
岛素刺激的ＧＵ４活性障碍是心肌细胞钙超载后胰岛素抵ＬＴ
抗的另一重要分子机制；缺血再灌注心肌细胞内钙超载是急
ｔｃｅｔｉｏｏｉｒｃｒｔｃｎｑｅ．Ｉｓｌ－ｄｕｅｇｕｅｔｄｗｉｓｔｐｃｔａｅｅｈｉｕｈｎｕｉｉｃｄｌ。ｎｎ
现象，钙超载程度越重，岛素抵抗程度就越重。且胰关于钙超载后心肌细胞胰岛素抵抗的机制尚不清楚。

GLUT4是一种膜蛋白-推荐下载

GLUT4与胰岛素抵抗高璐综述，于德民审校天津医科大学代谢病医院，天津，300070国外医学内分泌学分册，2002年9月，22(5):308-310摘要：大量研究证实，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达或活性下降导致的骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用的减少是胰岛素抵抗的重要分子基础。

对GLUT4分子表达的研究有助于进一步阐明胰岛素抵抗的发生机制和发现防治胰岛素抵抗的新方法。

关键词：葡萄糖转运蛋白4；胰岛素抵抗；2型糖尿病中图分类号：R589.102 文献标识码：A文章编号：1003-5435(2002)05-0308-03人类肥胖及2型糖尿病（动脉）的一个重要病理特征是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗。

由于上述过程是由位于细胞外膜上的葡萄糖转运体4（GLUT4）介导，因此GLUT4基因被认为是胰岛素抵抗的一个重要候选基因。

近年来，国内外的大量研究致力于探讨GLUT4基因表达和（或）蛋白功能的缺陷导致胰岛素抵抗的可能机制。

对这些缺陷了解的不断加深将对治疗和预防与胰岛素抵抗有关的疾病具有重要意义。

1 GLUT4的结构、分布及功能GLUT4是一种膜蛋白，分子量约45～55 ku，基本结果有12个跨膜片段（M1～M12）组成。

人类与大鼠GLUT4约有95%以上的核苷酸序列是相同的，提示GLUT4在进化上的保守性和功能上的重要性。

GLUT4仅存在于胰岛素敏感的骨骼肌、心肌和脂肪细胞中。

在没有胰岛素刺激时主要位于细胞内的贮存囊泡内。

当胰岛素与受体结合后，激发一系列级联效应，导致富含GLUT4的囊泡向细胞外膜移动，囊泡膜与细胞外膜融合，GLUT4转位至细胞外膜且活性最佳，与葡萄糖结合并发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来结构。

这一过程很容易被逆转，当循环胰岛素水平下降时，GLUT4通过吞饮作用从细胞外膜清除并回到贮存囊泡中。

由此胰岛素敏感组织可迅速对循环胰岛素水平作出反应，保持血糖平衡。

2 GLUT4的组织特异性调节啮齿类动物及人类在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的表达显示的组织特异性调节，即在脂肪细胞中表达下降，但在骨骼肌中则被保护。

糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展

糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展糖尿病和肿瘤是两种常见的疾病，它们对人体健康造成严重威胁。

最近的研究表明，GLUT4可能在糖尿病和肿瘤的发展中发挥重要作用。

GLUT4是一种葡萄糖转运蛋白，它主要存在于肌肉和脂肪细胞中，是细胞摄取葡萄糖的主要通道。

在正常情况下，GLUT4能够帮助细胞摄取适量的葡萄糖以满足能量需求。

GLUT4与糖尿病和肿瘤的关系一直备受关注。

本文将就糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性的研究进展进行讨论。

研究表明，糖尿病与GLUT4相关性的主要原因之一是GLUT4的表达和功能受到调控的失调。

在正常情况下，胰岛素能够促进GLUT4在细胞膜上的转位，增加葡萄糖的摄取。

糖尿病患者体内的胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足会导致GLUT4转位受阻，从而影响葡萄糖的摄取。

糖尿病患者体内的葡萄糖水平较高，促使胰岛素不断分泌，加剧了GLUT4的抑制作用，导致GLUT4功能受到严重影响。

研究人员普遍认为，通过调控GLUT4的表达和功能，可以有效改善糖尿病患者的症状和合并症。

除了糖尿病外，GLUT4与肿瘤发展之间的关系也备受关注。

研究发现，许多肿瘤细胞对葡萄糖的需求量较大，GLUT4在肿瘤细胞中的表达水平也较高。

这表明，肿瘤细胞可能通过提高GLUT4的表达水平来增加对葡萄糖的摄取，以满足其快速生长和增殖的能量需求。

一些研究人员开始探索利用GLUT4作为肿瘤治疗的靶点，通过干扰GLUT4的功能来抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

实验结果显示，通过抑制GLUT4的表达或功能，可以显著降低肿瘤细胞的生长速率，因此GLUT4可能成为一种新的肿瘤治疗靶点。

尽管研究表明GLUT4在糖尿病和肿瘤发展中发挥着重要作用，但GLUT4的作用机制和调控方式仍然有待进一步探索。

目前，研究人员已经发现了一些与GLUT4相关的新靶点，如miRNA和蛋白酶等，这些靶点可能通过调控GLUT4的表达和功能来影响糖尿病和肿瘤的发展。

未来，通过深入研究这些新靶点的作用机制，有望找到新的治疗策略，为糖尿病和肿瘤的治疗带来新的突破。

胰岛素与它的受体作用的生物化学机制

胰岛素与它的受体作用的生物化学机制胰岛素是人体内分泌的一种多肽类激素，能够促进机体对葡萄糖等营养物质的利用和存储，从而维持血糖水平的稳定。

胰岛素的受体也是一种蛋白质，被称为胰岛素受体（insulin receptor，IR），是能够识别和结合胰岛素的膜受体。

当胰岛素与IR结合时，会引起几个级联反应，最终导致细胞内某些酶的激活，从而促进葡萄糖等营养物质的吸收和利用。

胰岛素受体的结构IR是一种由两个α和两个β亚基组成的膜受体，总分子量为320 kDa。

其中α亚基为外显子区域，跨过细胞膜，起到信号转导的作用；β亚基则为内显子区域，包括胰岛素结合区域、酪氨酸激酶活性区域和C末端区域等，负责具体的信号通路。

IR的胰岛素结合区由两个α亚基组成，共有6个结构域，分别为L1、CR、L2、FnIII-1、FnIII-2和FnIII-3。

其中CR为胰岛素识别区，与胰岛素结合后能引起α亚基的构象变化，从而激活IR的酪氨酸激酶活性。

FnIII域则为蛋白质-蛋白质相互作用域，可以与IR的下游信号传导分子ITAM和SH2等结合。

IR的信号转导通路胰岛素结合后，会引起IRα亚基的构象变化，从而激活其酪氨酸激酶活性。

IR的酪氨酸激酶在激活后能磷酸化多个下游信号传导分子，包括IRS（IRS-1和IRS-2等）、SHC、GRB2和PTB等。

这些下游分子能进一步介导多个途径的信号转导。

其中最主要的信号通路是PI3K/Akt。

当IRS被磷酸化后，能够结合PI3K，引起PI3K的激活，并且使PI3K能产生PIP3。

PIP3在细胞膜上集聚后能使Akt（蛋白激酶B）被激活，而Akt的激活会引起多个下游事件，包括增强葡萄糖转运体GLUT4的转运，促进糖原合成和抑制糖原分解等。

此外，PI3K/Akt通路还能介导细胞增殖、分化和凋亡等多个生命过程。

胰岛素受体的缺陷与糖尿病胰岛素受体缺陷是糖尿病的常见病因之一。

一些胰岛素受体基因的突变会导致胰岛素受体功能缺陷，例如IR外显子区的突变会影响胰岛素的结合和IR的三维结构；β亚基的缺失或突变则会影响IR的酪氨酸激酶活性或信号通路。

胰岛素抵抗状态下雄性Wistar大鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白-4mRNA的变化及其机制的探讨。

ｒｔｒｕｃａｅｆｏｅｐｒｍｅｔｌａｉｌｅｔｒｏｉａＭｅｉａＵｎｖｒｉ．ＴｈｒｔｒａｄｍｌａｓｗｅｅｐｒｈｓｄｒｍｘｅｉｎａｎｍａｃｎｅｆＣｈｎｄｃｌｉｅｓｔｙｅａｓａｅｒｎｏｙ
陕西医学杂志２０年４月第３０９８卷第４期
・３７８论著・础研 Nhomakorabea究・基
胰岛素抵抗状态下雄性Ｗｉａ大鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白ｓｒｔ
一
４ｍＲＮＡ的变化及其机制的探讨
中国医科大学附属盛京医院心内科（阳１００）沈１０４
ｃｌｎｔｔｔｆｉｕｉｅｉｔｎｃｅｌｉｈｅｓａｅｏｎｓｌｎｒｓｓａｅ
ＤｅａｔｎｆＰｈｓｃａｐｒｍｅｔｏｙｉｉｎ，ＳｅｇｉｇＨｏｐｔｌｈｎｊｓｉ，ＣｈｎｅｉａｉｅｓｔｎａｉａＭｄｃｌＵｎｖｒｉｙ
（ｈｎａｇ１０４ＹａｇＺｉｏｇＳｎＺｉｎＷａｇＹａｊｎｅｌＳｅｙｎ０）１０ｎｈｙｎｕｈｊｕｎｎｕｔａ
ＡＢＳＴＲＡＣＴＯｂｅｔｖｊｃｉｅ：ＴｏｓｕｙｔａｈＲＮＡｘｒｓｉｎｏｌｃｓｒｎｐｒｅｒｔｉ一Ｇｌｔ４ｔｄｈｔｔｅｍｅｐｅｓｏｆｕｏｅｔａｓｏｔｒｐｏｅｎ４（ｕ一）ｇ
８ｗｅｋ．ＧｌｃｓｎａｅｒｔＧＩｅｓｕｏｅｉｔｋａｉｏ（Ｒ）ｉｈｘｅｉｎａａｓｎｔｅｅｐｒｍｅｔｌｒｔｗａｘｍｉｅｙｃａｅｈｉｕｎｏｄｒｔｓｅａｎｄｂｌｍｐｔｃｎｑｅｉｒｅｏｒｆｃｈｅｅｆｉｓｌｅｉｔｎｅ（Ｒ）Ｔｈｘｒｓｉｎｏｕ４ｉｈｏａｄａｅｌｓｅａｎｄｂｅｌｔｔｅ１ｖｌｏｎｕｉｒｓｓａｃＩ．ｅｎｅｅｐｅｓｏｆＧｌｔｎｔｅｍｙｃｒｉｌｃｌｗａｘｍｉｅｙｓ

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ＧＬＵ４介导的葡萄糖转运是外周组织葡萄糖利用Ｔ
的限速步骤，因此，有关ＧＬＵ４与胰岛素抵抗之间Ｔ的研究对于阐明２型糖尿病胰岛素抵抗机制具有重要意义。令
参考文献［１１ＨａｎｅｆｒＳＭ，ｅｎＫｎｅｄｙＥ，Ｇｏｎ朋｝ｅＺＣ，ｔａｅｌ．ＡＰｏｓｅｃｐｔｉｅａｖｎａｌ ” １５ｆＯ山ｅＨＯＭＡｍｄｅｏｌ：ｅ二ｉｈｔｃｏｃｉｙ山ｔａ反ｔｅ。。ｄｙｕｔ［Ｊ」．Ｄｉａｅｔｂｅｓ
从胰岛素受体发出的信号改变；ＧＬＵ４转位受阻；Ｔ含ＧＬＵＴ４的特定囊泡不能与外膜融合；或已融合但
ＧＬＵ４活性降低等。目前又有研究认为ＧＴＬＵ４向ＴＴ型管转位的紊乱可能与胰岛素抵抗有关。综上所述，胰岛素刺激的靶组织对葡萄糖的转运在胰岛素抵抗的发病机制中起主导作用。由于
ＩＧＬＵＴ４简介
泡样结构中，这些囊泡样结构称作ＧＬＵ４储存囊泡Ｔ（ＧＳＶｓ）。在胰岛素刺激或运动刺激下，脂肪细胞和
骨骼肌细胞中的ＣＬＵ４会从细胞内转位至细胞膜Ｔ上。在刺激消失后，细胞则通过内吞功能把ＧＬＵ４Ｔ从细胞外膜运回细胞内，贮存于囊泡中。
２型糖尿病发病的基本环节是胰岛素抵抗（Ｒ）Ｉ及胰岛ｐ细胞功能异常。胰岛素抵抗（Ｒ）Ｉ指正常浓度的胰岛素的生理效应低于正常，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织（主要在骨骼肌）利用葡萄糖的能力下降，为了调节血糖在正常水平，机体代偿性分泌过多胰岛素，即高胰岛素血症，从而导致机体一系列病理生理变化，最终导致各种代谢疾病的发生和发展。胰岛素抵抗（Ｒ）Ｉ的原因按胰岛素作用的环节可分为：受体前水平、受体水平、受体后水平。受体前水平的胰岛素抵抗，是指胰岛素基因突变而致胰岛素分泌异常，此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数；受体水平缺陷主要是胰岛素受体基因突变通过多种方式影响受体的功能；受体后水平胰岛素抵抗指的是在靶器官水平上出现的与葡萄糖转运及代谢密切相关的基因发生突变，导致胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍，因而在２型糖尿病的发病机制中占有突出位置。常见的受体后水平缺陷有：葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴｓ）的异常；胰岛素受体底物（ＩＲＳ）异常；磷酸肌醇３一激酶（Ｉ３Ｐ一Ｋ）异常；细胞内葡萄糖磷酸化障碍等等。葡萄糖是一种极性分子，不能以自由扩散的方式通过细胞膜，绝大多数组织细胞都必须借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（ＧＬｕＴｓ），通过易化扩散的方式摄人葡萄糖。ＧＬＵＴｓ为细胞膜上的跨膜糖蛋白，目前已经发现ＧＬｕｓ共有１Ｔ３个成员，分别命名为ＧＬＵＩ一ＴＧＬＵ１２和ＨＴＭＩ砂］，最新文献报道在哺乳动物组织中已经有巧个分别由不同的基因编码的ＧＬｕ４蛋白被确定１Ｔ１２。其中与糖低谢关系最密切的主要是ＧＬｕ４。Ｔ
收稿日期二２）７Ｘ（一４一０２１
受体结合，通过一系列信号传递，促使细胞内膜上的ＧＬＵ４转位至细胞外膜上，Ｔ发挥其转运葡萄糖进人细胞内的生理作用１１５。目前已进一步证实骨骼肌细胞外膜上ＧＬＵ４的含量与细胞最大葡萄糖转运能Ｔ力呈正相关关系，葡萄糖的跨膜转运是骨骼肌细胞利用葡萄糖的主要限速过程。胰岛素和运动是刺激骨骼肌内ＧＬＵ４转位的Ｔ两个最重要的因素。葡萄糖的转运涉及多个信号转导途径，如胰岛素信号转导途径和蛋白激酶（ＡＭＰ殉
抗可能是由于ＣＬＵＴ４转录障碍所致；Ｋｈｎａｌ司的研究
同样证实脂肪细胞中ＧＬＵ４含量的减少可能是由Ｔ
于ＧＬＵ４转录障碍引起；ＴＭｕｒａｅｎ等Ｉｅｎ认为骨骼肌ｌ
的胰岛素抵抗可能由于ＧＬＵ４转位或活性的改变。Ｔ以上研究提示骨骼肌细胞的胰岛素抵抗机制具有组织特异性，这种潜在的胰岛素抵抗机制可能包括：
胰岛素受体底物（ＲＳＩＩ和ＩＲＳＺ），然后进一步磷酸化
Ｉ３ＰＫ，通过ＰＫＢＡｋＩｔ，ＰＫＣ和一些下游的传递把信号
作者简介：郭仪（１９７８一），男，辽宁沈阳人，医师，辽宁中医药大学２《Ｘ阵级硕士研究生，研究方向：糖尿病的临床与基础研究。
ＺＧＬＵＴ４转位
胰岛素的重要作用之一是刺激葡萄糖从血液中转运至组织细胞内，这一过程是由位于细胞外膜
上ＧＬＵ４介导的。研究表明，Ｔ胰岛素转运人细胞内一般分为６步１１４： ①胰岛素与细胞外膜上的胰岛素受体相结合； ②产生一系列目前尚不完全了解的信号； ③使细胞内含ＧＬＵ４的囊泡向细胞外膜方向移Ｔ动； ④囊泡与细胞外膜连接； ⑤囊泡膜与细胞外膜融合，ＧＬＵ４转位至细胞外膜上，Ｔ并常伴有葡萄糖转运活性的增加； ⑥葡萄糖与嵌合在细胞外膜上的ＧＬＵＴ４结合，ＧＬＵ４发生变构，Ｔ将葡萄糖转运并释放到细胞内，然后恢复原来结构。由此可见，胰岛素诱导ＧＬＵ４转运人细胞内的步骤中任一环节被破Ｔ坏都可导致骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的转运和利用率下降，造成糖代谢紊乱。研究表明，在基础状态
（辽宁中医药大学，辽宁沈阳１０３２）
摘要：葡萄糖转运蛋白４（ＧＬＵ飞，４）转位障碍导致骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用减少是肤岛素抵抗的重要分子基础。胰岛素和运动是刺激骨骼肌内ＧＬＵＴ４转位的两个重要因素，肤岛素信号转导途径和蛋白激酶（ＡＭＰＫ）
Ｃ眺，１９６，１９：１１３８一１１４１
（ＰＰＩ３），Ｉ３ＰＫ可直接与ＰＩ３Ｋ的下游信号分子结合，
如３一磷酸肌醇依赖的蛋白激酶（ＰＫＤ）和Ａｋ四Ｋ以蛋
白激酶Ｂ），通过调节它们的活性，改变其细胞内的分布等多种机制介导胰岛素的信号转导。（２）ＣＡｐ／Ｃｌｂ途径：ＣＡＰ是原癌基因Ｃｌ相关蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｂ是有多个结合位点的新信号分子家族成员，９１８年由Ｒ９ｉｂｏｎ等１１５首先发现并分离纯化。Ｃｌ为胰岛素受体底物之一，ｂＣＡＰ属于适配蛋白家族，其毅基端含有３个相毗邻的
途径是葡萄糖的转运过程中主要的信号转导途径。对ＧＬＵＴ４转位的研究有助于阐明胰岛素抵抗的发生机制。关键词：葡萄糖转运蛋白４；胰岛素抵抗；转位中图分类号：Ｒ５７．８１文献标识码：Ｂ文章编号：１６７３一８２Ｘ４００２（７）４一０００６３一２０
下，骨骼肌细胞中９０％以上的ＧＩＪＩＪ４位于内膜，Ｔ只有少数ＧＬＵ４位于细胞外膜上。当骨骼肌细胞受Ｔ到胰岛素刺激时，即胰岛素与细胞外膜上的胰岛素
ＬｕＧ４是葡萄糖转运蛋白家族（ＴＧＬｕｓ）Ｔ的成员
之一，是一种分子量为４５一５ｋＤ，含５０９个氨基酸单一多肤链的糖蛋白，基本结构由１２个跨膜片断钦链相连侧。以往认为ＧＬＵ４主要存在于骨胳肌、Ｔ心肌及脂肪组织中。最新研究表明，Ｇｌ刀Ｔ４还存在于其他组织细胞中，如初生Ｂｌａｂｃ鼠脑组织、／马薄片状角化细胞、人和鼠胰岛组织细胞、人子宫内膜细胞和早期人胎盘合体滋养层，并有可能发挥着独特的作用。ＧＬ〔４的主要功能是在肌肉和脂肪组织中Ｔ转运葡萄糖。在没有刺激时，０％以上的Ｇ９ｕＴＬ４分布于细胞内，如微粒体、高尔基复合体、管型囊等囊
第９卷第４期
２００７年７月
辽宁中医药大学学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＸ】ＮＧＵ入ＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＴＣＭ
。４Ｖｏｌ。９、０
１义」７Ｊｕｌ．２
葡萄糖转运蛋白４转位与胰岛素抵抗
郭仪，指导：石岩
Ｐ５的Ｓ８ＨＺ结构域是酪氨酸磷酸化的结合位点叹Ｉ３ＰＫ活化的基本机制涉及Ｐ５的Ｓ８ＨＺ结构域与酪氨
酸磷酸化的受体或其它信号分子结合。有学者认为胰岛素激活ＰＩ３Ｋ的过程胰岛素与受体结合后，磷酸化ＩＲＳ的多个ＹＸＸＭ和ＹＭｘＭ序列，为含ＳＨＺ结构域的蛋白提供插人点，１类Ｐ８５护ｌｏＰｌＩ３Ｋ的调节亚单位Ｐ８５含有ＳＨＺ结构域，当Ｐ５与Ｉ８Ｓ结合后，Ｒ就激活了相联系的ＰＩ３Ｋ的催化亚单位Ｐｌｌｏ，完成ＰＩ３Ｋ激活的过程。在这个过程中ＰＩ３Ｋ的活化是ＧＬＵ４Ｔ转位的一个关键的中心环节，故称其为ＰＩ３Ｋ依赖性的信号通路。活化的Ｐ１３Ｋ可催化磷脂酞基醇３磷酸
ＳＨ３区段，Ｃｌ通过与其中一个ＳｂＨ３相互作用，在基础状态下聚集至胰岛素受体。ＣＡＰ可能通过下列机制发挥作用，即ＣＡＰ使Ｃｌ与胰岛素受体结合而被酪ｂ氨酸磷酸化，磷酸化的Ｃｌ露出与下游ＳｂＨＺ信号分子