对葡萄糖转运蛋白的讨论

关键词：葡萄糖转运蛋白糖尿病胰岛素释放障碍胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白是细胞转运葡萄糖的载体。

研究发现，葡萄糖转运蛋白（后简称GLUT）是一个蛋白家族，包括多种蛋白，它们在体内的公布以及与葡萄糖分子的亲合力差异显著。

其中GLUT2和GLUT4尤为重要。

GLUT2是胰岛B细胞膜上的转运蛋白，在血糖浓度升高时，促进GLUT2对葡萄糖的转运功能，继而刺激胰岛素释放。

GLUT4在脂肪细胞和肌细胞中表达，胰岛素刺激GLUT4在脂肪细胞和肌细胞或表达，胰岛素刺激GLUT4分子转移到细胞膜上，促进葡萄糖分子的转运过程。

GLUT2和GLUT4分子的研究对于糖尿病的胰岛素释放障碍和胰岛素抵抗有重要意义。

1GLUT的分类除了肾和肠道有能量依赖性的钠-葡萄糖协同转运外，其它大多数细胞都有非能量依赖的转运体存在。

它们将葡萄糖分子从高浓度向低浓度载过细胞膜。

现已发现至少存在五种这样的转运蛋白，它们对葡萄糖的转运有各自不同的特点，分为GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4和GLUT5。

GLUT1分子在人类所有组织中均存在，它调节葡萄糖摄取。

它对葡萄糖分子有很高的亲合力，因此在相对低浓度葡萄糖的状态下也能转运葡萄糖分子。

由于这个原因，GLUT1是一种重要的脑血管系统成分，保证足够血浆葡萄糖分子转运进入中枢神经系统。

与GLUT1不同，GLUT2分子对葡萄糖亲合力极低，似乎仅在血浆葡萄糖水平相对较高时才作为转运体发挥载体功能。

例如饭后，胰岛B细胞和肝细胞中起葡萄糖转运功能的分子就是GLUT2。

这种生理功能抑制了正常状态或饥饿条件下肝脏对葡萄糖分子的摄取和胰岛素不正常分泌。

OgawaY等人研究发现，对于Ⅱ型、Ⅰ型早期糖尿病人和胰腺移植失败的病人，在血糖浓度升高时，普通B细胞中GLUT2分子的表达有所下降。

因此他们得出结论：对于上述病人，高血糖通过对GLUT2的下调作用减少葡萄糖诱导的胰岛分泌，加重病情。

虽然，GLUT2分子是葡萄糖刺激胰岛素分泌的一个关键因子，但其他环节如糖激酶异常，ADP-核糖生成障碍等均与胰岛素分泌障碍有关，因此上述实验只能说明GLUT2分子在胰岛B细胞的葡萄糖转运中起着重要作用，其它结论还有待研究。

GLUT3分子在所有组织中均已发现，主要作为神经元表面的葡萄糖转运体，它对葡萄糖分子也有高亲合性，负责将葡萄糖从脑脊液转运至神经元细胞。

GLUT4主要存在于骨骼肌、脂肪细胞的胞浆中，一般情况下，不能起转运葡萄糖的作用，仅在胰岛素的信号刺激下，才能通过易位作用转运到细胞膜上，促进饭后葡萄进入上述组织中储存起来。

GLUT5在人类小肠刷状缘上表达，主要作为果糖转运体，在肝脏也高度表达。

2GLUT4分子是研究的一个热点糖尿病的发病机制归纳而言无外乎两个方面，一是胰岛素分泌不足，二是胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗的结果，血浆中胰岛素水平虽高，但血糖浓度还是比正常情况高。

葡萄糖转运机制障碍是胰岛素抵抗的一个重要方面，也是现今研究的一个热点。

在骨骼肌和脂肪细胞，胰岛素刺激葡萄糖转运过程如下：首先胰岛素与细胞膜上的受体结合，然后通过至今仍不明确的信号传递过程使含有GLUT4分子的囊泡从胞内池移动到细胞膜，然后与膜融合，将GLUT4分子固定在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖等C1-C3位置有相同结构的其它糖分子（如L-阿拉伯糖、D-木糖、半乳糖）的作用。

[!--empirenews.page--] 胰岛素抵抗虽然包括GLUT4转运活性的下降，但这种缺陷是否是GLUT4分子数量不足引起的呢？GarveywT等人研究证实，无论是在糖尿病人还是非糖尿病患者，只要存在胰岛素抵抗，GLUT4的数量并无明显减少，但GLUT4的易位作用发生了障碍，它们在高密度膜区异常积累，但不能转移到细胞膜上。

这种现象在骨骼肌细胞和脂肪细胞中均已被发现。

所以胰岛素抵抗的机制之一可能是GLUT4分子易位障碍，而不是合成、释放不足。

既然GLUT4分子在葡萄糖转运过程中如此重要，它是如何发挥作用的呢？GLUT4分子镶嵌在细胞膜的脂质分子双层中，通过构象改变将葡萄糖分子运进细胞内，而不是借助蛋白本身的运动。

即所谓的“ping pong”机制。

这种构象改变可能与GLUT4分子的磷酸化、去磷酸化有关。

JE-Reusch等人在脂肪细胞培养液中加入PTH，发现GLUT4磷酸化程度明显增加，而胰岛素刺激的去磷酸化作用显著降低。

同时，PTH对GLUT4分子在细胞内分布没有影响。

磷酸化的GLUT4分子在内在活性明显降低，可能与其构象改变障碍有
密切关系。

为了更进一步研究PTH如何使GLUT4分子发生磷酸化过程，N-Begum等人继续做了钙离子诱导的葡萄糖转运抑制实验。

在给脂肪细胞加入外源性的ATP或thapsigargir（两药均可增加胞浆内钙离子浓度2～3倍）后，尽管对基础葡萄糖摄取没有多大影响，但胰岛素诱导的葡萄糖转运减低了40％～70％。

另外，在用PTH、ATP或thapsigargir培养脂肪细胞前，向其中加入钙通道拮据剂（nitrendipine）和GAMP拮抗剂（RCAMP），则GLUT4的内在活性不会显著下降。

以上实验可以得如下结论：GLUT4分子通过胰岛素刺激的去磷酸化过程改变构象，协助葡萄糖分子转运至胞内，PTH通过提高胞浆钙离子浓度，而促进GLUT4分子的磷酸化，从而抑制了其转运葡萄糖的内在活性。

GLUT4分子的内在活性除与磷酸化和去磷酸化密切相关外，其他因素，也可以调节GLUT4的内在活性。

Kathy d、McCoy等人证实IL-3能显著增加2-deoxyglucose（2-脱氧葡萄糖）摄取，IL-3停药后葡萄糖分子摄取迅速下降。

他们利用亚型特异性抗血清进行研究，发现IL-3存在时，GLUT-1和GLUT3等转运体在膜上的表达和细胞浆内分布与IL-3不存在时无显著差别，表明IL-3调节葡萄糖的摄取是通过调节转运体的内在转运能力实现的。

另外，一种IL-3类似物，酪氨酸磷酸酶抑制剂——钒酸盐能增加转运蛋白与葡萄糖分子的亲合力，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。

3 关于GLUT4分子的研究新进展装有GLUT4分子的储存囊泡在胰岛素刺激下易位到细胞表面，这个过程可能依赖一种“非网络蛋白包装囊泡”（non-clathrin coated vesicles）模型。

首先，阐明几个专业名词：NEM（N-Ethylmaleimide）一种可以使巯基发生烷基化的化合物；NSF （NEM-sensitive factor）一种ATP酶；ARF（ADPP-ribosylation factor）ADP糖基化因子；coatomer，外壳蛋白家族，包括至少7种外壳蛋白（α、β、γ、δ、ε、β′、ξ）；SNAP （soluble nSF attachment factor）可溶性的NSF粘附因子；SNARE（SNAP Receptor）SNAP 的受体；V-SNARE（vesicle sNARE）囊泡上的SNARE；t-SNARE（target SNARE）细胞膜中的SNARE的受体。

[!--empirenews.page--] “非网络蛋白包装囊泡”模型转运GLUT4分子的具体步骤：（1）ARE与GTP结合后被激活，与囊泡形成的供体膜上的受体结合。

（2）膜连接的ARE在载满衣壳蛋白（coat proteins）后，形成一个衣壳包囊的芽胞。

（3）芽胞体在乙酰CoA、ATP帮助下出芽形成游离的衣壳包囊的囊胞，在胞浆中运动。

（4）ARE和衣壳蛋白外壳从囊泡上脱离下来。

（5）囊泡上的V-SNARE与靶膜上的t-SNARE结合，形成复合物。

（6）SNAP与NSF和形成的复合物结合，NSF起到ATP酶作用，促进囊泡膜与靶膜的融合过程。

（7）退化的转运体开始新的循环，此步可将转运过程中特定蛋白和V-SNARE回收，再循环。

以上步骤表明，储存囊泡与浆膜的直接联系就是通过囊泡表面的V-SNARE与细胞膜上的T-SNARE结合形成复合物而实现的。

Shane rea等人利用3T3-L1鼠系的脂肪细胞进行研究，证实在细胞膜上存在一种靶蛋白分子即t-SNAER，包括syntaxin-4和syndet分子，它们能与V-SNARE特异结合，而使GLUT4分子能顺利易位到细胞膜上。

值得注意的是，在加入syndet抗体后，GLUT1的转运不受影响，提示不同的转运蛋白囊泡有不同的膜受体存在。

4 小结GLUT家族现今发现有五个成员，它们在对葡萄糖转运功能方面以及分布、亲合性上均有差别，研究CLUT2和GLUT4分子对糖尿病的发病机理有重要意义。