d分子筛层析系统清洁方法验证方案
层析介质的寿命与层析介质的清洗验证
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当层析介质寿命的小规模试验确定后， 确认生产规模下的安 全因子。
小规模试验 (Scale-down) 设计要求：
1.使用生产规模的生产物料
2.与生产规模设计一致的层析系统以及层析柱
3.装柱质量 (柱效以及对称性等) 与生产规模一致 4.按照生产规模层析柱体积与样品的比例上样 5.保持与生产规模一致的线性流速 6.将生产规模中层析介质的储存时间记入循环时间中
层析介质的寿命与层析介质的清洗验证
前言 在近 20-30 年生物技术在中国得到了迅猛的发展。 随着生物 制药技术的 发展，生物药物的质量越来越得到重视。生物药 物从研究到上市， 其过程包 括， 实验室成果转化到临床试验， 最终由患者广泛应用。 药物研发成功的关键 是药物的有效性， 同时药物的安全性更为重要。我们需要在严格确保高质量 的 同时，不影响其有效性及工艺的稳定性。这就是法规部门的 要求。 清洗验证是工艺验证中的一项重要部分， 验证是 cGMP 所要 求的“证明 任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统 确实能导致预期结果的有 文件证明的一系列活动” 。 在生物药物的生产过程中，层析技术是其中最关键的步骤。 生物药物通 过培养，收集，经过层析介质的纯化，最终得到 符合要求的生物药物产品。 在生物制药的分离纯化过程中， 培养的物料通过层析介质分离纯化，得到符 合要求的目标产 品。同时，物料中的杂质也污染了层析介质。这些污染物包 括：宿主的蛋白、核酸、脂类，培养过程中的代谢产物、内 毒素、杂菌以及 可能的层析系统的泄漏，试剂中的杂质。这 些污染物在下一次的分离纯化中 将污染目标产品。所以必须 去除或将其降低到安全水平。这就是我们所提到 的层析介质 的清洗(CIP) 过程。 通过您的试验证明清洗有效且污染物的残 留 已经降低到安全水平的工作就是清洗验证。层析介质是一 种消耗品，层析介 质的经过一段时间使用，清洗后，污染物 的残留量超过了安全水平，那么层 析介质的寿命就到期了，只有更换新的层析介质才能保证生物药品的质量。
007清洁方法验证操作规程.pptx
清洁效率，清洁效率和流速亲密相关，湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。雷诺数定义如下：
P：流体密度
〃：流体流速
d：特征距离，管道内直径
.5.3测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。
清洁规程的评估
.1目标化合物的选择，一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，全部这些残留物都 是必需清洁干净的，在清洁验证中不必为全部残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的 。在肯定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质， 以此作为参照物质。通常，相对与辅料，我们最更关注活性成分的残留，因为它可能干脆影响下批产品的质量、疗 效和平安性。
.2.5清洁溶液：配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量。 .2.6清洁方式和清洗工艺参数：时间、温度、流速，压力（ClP）及频次。 .2.7消毒或灭菌：消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量。 .2.8装配：按说明书、示意图要求装配。 .2.9干燥：明确方式和参数。 4.3.6.2.10检查：符合设定标准，包括目检。 .2.11贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。 ,2.12清洁工具的清洁。 分析方法的验证 .1取样方法的验证 .1.1棉签擦拭法的验证 .1.1.1打算一块与设备表面材质相同的板材，如平整光滑的3161.不锈钢板。 .1.1.2将待检测物溶液定量装入校验的微量注射器。 .1.1.3在钢板上涂抹面积一般为25~1（‰%2,3~6个方块大小。
清洁残留擦拭方法学验证方案
目录1.引言 (2)2.参考文件 (2)3.仪器与器皿 (2)4.验证步骤 (3)5.结论 (10)6.QA评价 (11)1.引言1.1概述卡培他滨换盐酸厄洛替尼的公用设备中转罐S3101、对接反应罐S3102、对接浓缩罐S3103、中转罐S3104、萃取脱水罐S3105、过滤器S3109、过滤器S3110、成品精制罐S3107、离心机S3111、双锥真空干燥机S3112、摇摆式颗粒机S3113、过滤器S3120、过滤器S3180共线残留为卡培他滨，公用设备清洁确认是为了检测设备清洁后，设备直接接触药物表面的卡培他滨残留量是否符合要求，以确保设备中残留的卡培他滨不会对盐酸厄洛替尼的产品质量产生影响。
设备清洁后，按照不同设备分别用擦拭法、淋洗法、TOC进行取样。
现采用模拟取样法试验确定综合回收率，以HPLC检测，建立卡培他滨的清洁验证样品检测方法。
因《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中已完成了专属性、定量限、线性的项目，但卡培他滨共线设备残留的擦拭法可接受理论最大限度（11.58μg/25cm2）低于《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中的可接受限度（75.75μg/25cm2），淋洗法可接受理论最大限度（0.44μg/ml）低于《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中的可接受限度（2.8μg/ml），现对卡培他滨换盐酸厄洛替尼公用设备清洁方法验证中卡培他滨残留检测方法的系统适用性、溶液稳定性和综合回收率做验证，考察用于公用设备上卡培他滨残留检测的分析方法的可行性。
卡培他滨共线设备残留的擦拭法可接受理论最大限度为11.58μg/25cm2(10ml全部溶解出残留后浓度为1.158μg/ml)，淋洗法可接受理论最大限度（0.44μg/ml），现选此限度进行模拟取样检测试验，确定擦拭法和淋洗法的回收率作为实际检测中样品浓度计算的参数。
清洁验证方法
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
人员监测
(1)最大允许限度 人员微生物最大允许限度 手套 个／碟 工作服和其它附件 个／碟
级别**
A
3
5
B
5
10
C
10
20
D
—
—
注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 **均指在动态条件下测定。
清洗验证
清洁验证方案的内容
确定包含的方面 确定验证的目的 设备界定 文件：
清洗验证
设备清洁验证的目的
从目检、化学、微生物角度试验，证明 清洁SOP的可靠性。
清洁验证需作3批。
清洗验证
设备清洁的标准清洁程序
应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序
必须包括每一步骤的时间要求
进行关键操作结果的记录 设备的组合
清洗验证
设备清洁SOP的内容
明确责任人员
取样方法得到补充
清洗验证
清洁验证的取样点的确定
取样点的类型依据：
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设备的复杂性 结构材料的不同部位 取样点的方便性和重现性 上述因素 设备的总尺寸
选择取样点数目，依据：
• •
绘制取样地图
清洗验证
清洁验证检验方法
检验方法对于分析物是特定的 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须证明：
•
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设备操作SOP 清洁程序与培训 分析方法验证 取样方法与验证
清洗验证
清洁验证方案的内容
进行清洁研究
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使用最坏的情况 包括最大的储存期限
层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践
层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践2021年，PDA发布了技术报告60-3：工艺验证、生命周期的方法，附件2生物制药原液的生产，其中提高层析介质的相关验证是工艺验证的重要一部分。
层析介质需要证明其在生命周期内保持一致性的能力，需要评估层析介质的清洁程序的有效性以及清洁程序对层析介质寿命的影响，更重要的是，该报告还提出层析介质需要验证能够保持其性能所需要的保存时间和保存条件的验证，而这是行业大多数企业常忽略的一点。
为了更好地满足监管机构的期望以及行业企业更好地进行层析介质相关验证的实践，本文提出了一种层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计，该设计综合利用了缩小模型和商业化规模运行，前瞻性工艺验证与持续工艺验证，并且完全符合法规对层析介质验证的期望。
层析介质的寿命、清洁和保存验证的综合设计主要包括以下步骤：●步骤1：层析介质清洁程序的开发●步骤2：层析介质缩小模型的寿命和清洁验证●步骤3：层析介质商业化规模的清洁确认●步骤4：层析介质寿命和清洁的持续确认●步骤5：层析介质的保存验证步骤1层析介质清洁程序的开发层析介质的清洁程序本应是层析纯化工艺固有的一部分。
特定的层析纯化必须要包含特定的层析介质清洁程序。
清洁程序的开发需要考虑层析过程中的污染物、清洁试剂的选择以及清洁工艺参数的研究。
清洁工艺参数应像开发层析分离工艺参数一样进行研究，必要时可采用FMEA风险评估和缩小模型进行DoE实验设计，以便确定清洁工艺参数之间的交互作用和设计空间。
最后，清洁程序需要放大，应在大规模的生产工艺中建立最终的清洁工艺操作和性能参数的操作范围，并且要符合GMP的要求。
图1. 亲和层析填料Mabselect SuRe的清洁程序的设计空间示意图。
步骤2层析介质缩小模型的寿命和清洁验证该步骤是在缩小模型同时进行层析介质的寿命和清洁验证，目的一是验证层析介质的可重复使用次数，二是同时验证清洁程序对寿命的影响以及清洁程序对残留物累积效应的控制。
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护?
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护扫码入群1.清洁验证方案参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位，如何制订验证的合格标准即最大允许残留清洁验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。
验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么手段能准确地定量残留量，这包括取样方法和检测方法的开发和验证。
1.1 参照物质与最难清洁物质一般药品都由活性成分和辅料组成。
对于复方制剂，含有多个活性成分。
所有这些物质的残留物都是必须除去的。
在清洁验证中是否需要为所有残留物都制定限度标准一一检测呢？这是不切实际且没有必要的。
在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
通常相对于辅料，人们更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。
因此活性成分的残留限度必须作为验证合格的标准之一。
如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。
以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。
其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其作为最难清洁物质。
这样一来，清洁验证就找到了残留的“参照物”而不用考虑其他易溶解组分。
1.2 最难清洁部位和取样点取样点应包括各类最难清洁的部位，及各种材质的全面考虑。
1.3 清洁验证方案清洁验证方案可用多种格式，其共同要求要素包括如下内容：①目的明确待验证的设备和清洁方法。
②清洁规程待验证的清洁方法的SOP即清洁规程应当在验证开始前确定下来，在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定。
③验证人员列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责，对相关操作人员的培训要求。
④确定参照物和限度标准在本部分应详细阐述确定参照物的依据，确定限度标准的计算过程和结果。
一般可将相关设备列表，计算总表面积，特殊表面面积；将相关产品列表，列入主要活性成分及其相关物理化学性质，MTDD值等，确定参照物质，计算限度标准。
清洁验证取样方法及检验方法验证方案-推荐下载
清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码：EL-YZ54010-01文件审定部门签名日期起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人四川诺迪康威光制药有限公司目录1.概述 (3)2.目的 (3)3.适用范围 (3)4.职责 (4)5.验证条件 (4)6.验证时间计划 (4)7.验证要求及标准 (2)8.验证实施 (7)9. 验证结果评定与结论 (7)10. 拟定再验证周期 (7)11. 附件 (7)1. 概述：生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。
清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。
一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。
由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方2. 目的：考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。
3. 适用范围：清洁验证取样方法及检验方法。
4. 职责姓名部门小组职务职责方延刚质量管理部组长负责验证的组织协调工作，以保证本方案规定的验证项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的起草；负责验证周期的确认乐元保工程部组员负责组织试验所需器具的校验。
张慧质量管理部组员负责验证现场监管并协调验证工作；负责偏差、变更的审核，杨燕质量管理部组员负责起草验证方案；负责验证方案的实施；负责协助调查和处理验证过程中的偏差；参与检验方法验证方案的实施；制备阴性样品。
李新质量管理部组员负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
陶瑶质量管理部组员负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
5. 条件5.1. 检验操作规程齐全（记录见附件1）清洁验证取样方法及检验方法验证方案 EL-YZ54010-01 X00，4/21 5.2. 设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2）5.3. 检验、检测仪器均已校验（记录见附件3）5.4. 风险识别5.4.1. 本次风险评估根据公司《质量风险管理规程》要求进行。
清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告
清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的：通过对清洁验证取样方法（棉签取样法）的回收率试验，来验证该取样方法的回收率和重现性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
二、范围：适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。
三、责任人：验证小组取样人员、检验人员。
四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求，检验残留物的限度有两种方法：一是最终淋洗水取样；二是棉签擦拭取样，本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。
棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。
但取样方法需验证其可行性（回收率和重现性），因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性，及检验方法的线性、精密度（RSD）。
2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后，棉签擦拭取样方法的回收率试验，来验证、评价取样方法的可行性（回收率和重现性）、代表性和科学性，及检验方法的线性、精密度（RSD），为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。
3.范围本次验证适合清洁验证取样方法（棉签擦拭法）和检验方法（高效液相色谱法）。
4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷（C21H18O11）来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度（RSD）。
5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分两个阶段完成。
验证小组成员的培训：试验时间：6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员，监督本次验证过程的实施，异常情况汇报和处理。
质量部QA主管验证小组组长，验证方案及报告的起草，提供取样方法验证方案；负责本次验证方案的培训与指导。
质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。
质量部QC主管验证方案及报告的审核，提供检验方法验证方案；负责本次验证实施规程中的指导。
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山东金泰生物工程有限公司验证管理文件编号：V00P005
题目：分子筛层析系统清洁方法验证方案
版本号：01 版
共3 页，第1 页
生效日期：年月日
起草：
日期：
一审：
日期：
二审：
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批准：
日期：
1验证范围
分子筛S-200 层析柱、泵管、检测器管路及吸收池所组成的系统的清洁
2验证目的确保分子筛层析系统的清洁方法有效可行，确保纯化过程中不受外来污染。
3验证合格标准
3.1在0.02AUFS、280nm 时，基线平稳没有大的波动
3.2pH 应与S-200 洗脱缓冲液的pH 相同，即为pH=6.8±0.1
3.3内毒素的含量w 2 EU/mL
4验证步骤
4.1分子筛层析系统清洁方法流程
配制O.IMNaOH无热原缓冲液T通过泵冲洗柱子1-2个柱体积宀配制pH6.8 S-200缓冲液宀平衡柱子1-2 个柱体积
4.2验证所用相关文件序号
题目编号
1
细菌内毒素检查法
Q00E008
2
pH 计操作规程
P00D006
3
分子筛层析缓冲液配制操作规程
P01R012
4
分子筛层析系统操作规程
P00D016
5
重组人白介素-2 分子筛层析岗位操作法
P01M006
4.3程序
4.3.1S-200 纯化后，用0.1MNaOH 溶液冲柱子1-2个体积。
4.3.2灵敏度为0.02AUFS 时，半小时基线平稳无大的波动。
4.3.3根据pH 测定法，检测器端测得洗脱液出液的pH=6.8± 0.1.
4.3.4根据内毒素测定法，内毒素含量w 2EU/mL.
5再验证
连续三次按上述验证步骤检验清洁方法，做好记录，在以后生产过程中每年验证一次。
清洁方法验证记录
验证部门：项目
时间
基线
pH
内毒素
验证人
复核人
分子筛层析系统清洁方法验证报告验证部门：验证日期：报告填写人：报告日期：
1 经检查并确认在0.02AUFS 灵敏度下，基线
验证人：
2 经检查并确认所测pH 验证
人：
3 经验证内毒素含量验证人：
4 验证结果分析及验证总结论
核对人：
（符合或不符合）清核对
人：符合或不符合）验证
要求核对人：
（平稳或不平稳）。
洁方法验证要求。