脂质体
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药剂学--脂质体介绍
HO OH HO OH O
H
+
NH3
H O O P O O
O
C O
COO
HO
O
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P O O
O
O
P O O
O
O
O O
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O O
R
R
R
R
R
R
磷脂酸 (phosphatidic acid,PA)
磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol,PI)
磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine, PS)
脂质体的分类按结构分类多囊脂质体的结构脂质体的分类按结构性能分类特殊性能脂质体特殊的脂质材料制成普通脂质体一般脂质材料制成热敏感性脂质体ph敏感脂质体多糖被复的脂质体免疫脂质体长循环脂质体光敏脂质体磁性脂质体脂质体的分类按荷电性分类正电荷脂质体负电荷脂质体中性脂质体脂质体的分类按给药途径分类静脉给药脂质体口服给药脂质体肺部吸入给药脂质体眼部用药脂质体黏膜给药脂质体外用脂质体和经皮给药脂质体局部注射用脂质体肌注关节腔脊髓腔肿瘤内等免疫诊断用脂质体基因工程和生物工程用脂质体第三节脂质体的制备方法薄膜分散法制备方法逆相蒸发法溶剂注入法冷冻干燥法ph梯度法前体脂质体法干膜超声法薄膜振荡分散法薄膜匀化法薄膜挤压法乙醇注入法乙醚注入法一
第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类
一、脂质体的组成
磷酸骨架
亲水的头部
磷脂 脂质体
疏水的尾部
水溶性分子（胆碱、丝氨酸等）
两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键）
胆固醇
脂质体的组成
HO
磷脂示意图
胆固醇的结构图
脂质体的组成
磷脂酰胆碱（PC） 中性磷脂 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM）
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磷脂酸 (phosphatidic acid,PA)
磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol,PI)
磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine, PS)
脂质体的分类按结构分类多囊脂质体的结构脂质体的分类按结构性能分类特殊性能脂质体特殊的脂质材料制成普通脂质体一般脂质材料制成热敏感性脂质体ph敏感脂质体多糖被复的脂质体免疫脂质体长循环脂质体光敏脂质体磁性脂质体脂质体的分类按荷电性分类正电荷脂质体负电荷脂质体中性脂质体脂质体的分类按给药途径分类静脉给药脂质体口服给药脂质体肺部吸入给药脂质体眼部用药脂质体黏膜给药脂质体外用脂质体和经皮给药脂质体局部注射用脂质体肌注关节腔脊髓腔肿瘤内等免疫诊断用脂质体基因工程和生物工程用脂质体第三节脂质体的制备方法薄膜分散法制备方法逆相蒸发法溶剂注入法冷冻干燥法ph梯度法前体脂质体法干膜超声法薄膜振荡分散法薄膜匀化法薄膜挤压法乙醇注入法乙醚注入法一
第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类
一、脂质体的组成
磷酸骨架
亲水的头部
磷脂 脂质体
疏水的尾部
水溶性分子（胆碱、丝氨酸等）
两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键）
胆固醇
脂质体的组成
HO
磷脂示意图
胆固醇的结构图
脂质体的组成
磷脂酰胆碱（PC） 中性磷脂 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM）
脂质体的介绍PPT课件
利用脂质体作为基因转染 的载体，提高基因转染效 率和安全性。
基因沉默研究
利用脂质体传递小干扰 RNA等分子，实现基因的 沉默和功能抑制。
基因编辑技术研究
利用脂质体传递基因编辑 工具，如CRISPR-Cas9系 统，实现基因的精确编辑 和修复。
05பைடு நூலகம்
脂质体的挑战与前景
稳定性问题
储存稳定性
脂质体在储存过程中容易发生聚 集和融合，影响其药物传递效果。
逆向蒸发法
逆向蒸发法的优点
逆向蒸发法可以制备出粒径较小 、粒度分布较窄的脂质体，且制 备过程中可以加入多种药物，制 备过程简单、快速。
逆向蒸发法的缺点
由于需要使用有机溶剂，可能对 药物产生影响，且制备过程中需 要控制温度和压力等参数，操作 难度较大。
其他制备方法
微射流技术
通过高压水射流将药物和脂质材料混 合在一起，形成脂质体。该方法可以 制备出粒径较小、粒度分布较窄的脂 质体，且制备过程快速、高效。
新材料与新技术的应用
新材料
新型脂质材料如聚乙二醇脂质体、胆固醇脂质体等，具有更好的稳定性和生物 相容性，提高了药物的包封率和靶向性。
新技术
纳米技术、超声波技术、微流控技术等在脂质体制备中的应用，提高了脂质体 的制备效率和均一性，同时为脂质体的功能化提供了更多可能性。
脂质体作为药物传递系统的研究进展
工艺成本
脂质体的制备工艺复杂，需要精密的 设备和专业的技术人员，增加了生产 成本。
市场前景与展望
药物传递领域
化妆品领域
脂质体作为药物传递系统在肿瘤、感染等 疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
脂质体在化妆品领域的应用逐渐增多，可 提高皮肤对营养成分的吸收，改善皮肤状 况。
基因沉默研究
利用脂质体传递小干扰 RNA等分子，实现基因的 沉默和功能抑制。
基因编辑技术研究
利用脂质体传递基因编辑 工具，如CRISPR-Cas9系 统，实现基因的精确编辑 和修复。
05பைடு நூலகம்
脂质体的挑战与前景
稳定性问题
储存稳定性
脂质体在储存过程中容易发生聚 集和融合，影响其药物传递效果。
逆向蒸发法
逆向蒸发法的优点
逆向蒸发法可以制备出粒径较小 、粒度分布较窄的脂质体，且制 备过程中可以加入多种药物，制 备过程简单、快速。
逆向蒸发法的缺点
由于需要使用有机溶剂，可能对 药物产生影响，且制备过程中需 要控制温度和压力等参数，操作 难度较大。
其他制备方法
微射流技术
通过高压水射流将药物和脂质材料混 合在一起，形成脂质体。该方法可以 制备出粒径较小、粒度分布较窄的脂 质体，且制备过程快速、高效。
新材料与新技术的应用
新材料
新型脂质材料如聚乙二醇脂质体、胆固醇脂质体等，具有更好的稳定性和生物 相容性，提高了药物的包封率和靶向性。
新技术
纳米技术、超声波技术、微流控技术等在脂质体制备中的应用，提高了脂质体 的制备效率和均一性，同时为脂质体的功能化提供了更多可能性。
脂质体作为药物传递系统的研究进展
工艺成本
脂质体的制备工艺复杂，需要精密的 设备和专业的技术人员，增加了生产 成本。
市场前景与展望
药物传递领域
化妆品领域
脂质体作为药物传递系统在肿瘤、感染等 疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
脂质体在化妆品领域的应用逐渐增多，可 提高皮肤对营养成分的吸收，改善皮肤状 况。
脂质体
脂质体(Liposomes)是由卵磷脂和神经酰胺等制得的脂质体(空心)，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同，对皮肤有优良的保湿作用，尤其是包敷了保湿物质如透明质酸、聚葡糖苷等的脂质体是更优秀的保湿性物质。
脂质体（liposome）是一种人工膜。
在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。
脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部生物学定义：当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。
药剂学定义脂质体(liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。
脂质体的分类1.脂质体按照所包含类脂质双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。
小单室脂质体(SUV)：粒径约0.02～0.08μm；大单室脂质体(LUV）为单层大泡囊，粒径在0.1～lμm。
多层双分子层的泡囊称为多室脂质体(MIV)，粒径在1～5μm之间。
2.按照结构分：单室脂质体，多室脂质体，多囊脂质体3.按照电荷分：中性脂质体，负电荷脂质体，正电荷脂质体4.按照性能分：一般脂质体，特殊功效脂质体组成和结构脂质体的组成：类脂质（磷脂）及附加剂。
脂质体脂质体如注射给药脂质体的粒径应小于200nm，且分布均匀，呈正态性，跨距宜小。
2、包封率和载药量包封率：包封率=（脂质体中包封的药物/脂质体中药物总量）×100%一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率。
通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。
载药量：载药量=[脂质体中药物量/（脂质体中药物+载体总量）]×100%载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。
脂质体
脂质体（Liposomes）是由磷脂胆固醇等为膜材包合而成。
磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种微囊就是脂质体。
脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体，含有表面活性剂的脂质体。
按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。
按电荷性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。
为克服脂质体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点，近年来开发了一些新型脂质体，如温度敏感型、PL敏感型、免疫、聚合膜脂质体。
前体脂质体概念的提出和研究，提供了克服脂质体不稳定的较好思路。
脂质体作为目前最先进的，被喻为"生物导弹"的第四代给药系统成为靶向给药系统的新剂型。
脂质体的靶向性通过改变脂质体的给药方式、给药部位和粒径来调整其靶向，另外，还可在脂质体上连接某种识别分子，通过其与靶细胞的特异性结合来实现专一靶向性。
靶向性是脂质体作为药物载体最突出的优点，脂质体进入体内后，主要被网状内皮系统吞噬，从而使所携带的药物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。
1.天然靶向性是脂质体静脉给药时的基本特征，这是由于脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的。
脂质体不仅是肿瘤化疗药物的理想载体，也是免疫激活剂的理想载体。
2. 隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后，可以对不同部位具有靶向性，可以通过各种给药方式进入体内不同的隔室位置产生靶向性。
在组织间或腹膜内给予脂质体时，由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。
3. 物理靶向性这种靶向性是在脂质体的设计中，应用某种物理因素的改变，例如用药局部的pH、病变部位的温度等的改变而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选择性地在该部位释放药物。
脂质体_精品文档
第四节 脂质体的制备技术
薄膜分散法 逆向蒸发法
Te注x入t 法
去污剂分散法 钙融合法 冻结融解法
脂质体
制备方法
主动包封法 冷冻干燥法
复乳法 离心法 前体脂质体法
………..
• 一、薄膜分散法: • 方法：将类脂溶于有机溶剂中,通入氮气或减压除去有机
溶剂,在容器壁上形成类脂薄膜，然后加入含有水溶性药 物的缓冲液，通过振摇使类脂膜吸水膨胀，弯曲封闭形成 脂质体（大多层脂质体）。 • 举例：三七总皂苷脂质体的制备 • 准确称取处方量的注射用大豆磷脂、胆固醇，加适量乙醚 使其溶解并转移至250ml茄形瓶中，置25℃恒温水浴减 压除去乙醚，使脂质体在瓶壁上成均匀薄膜，茄形瓶置真 空干燥箱内真空干燥过夜，瓶内加入含处方量三七总皂苷 的磷酸盐缓冲液适量以及2粒直径为0.8mm的搅拌子， 25 ℃恒温水浴旋转洗膜1小时，得乳白色混悬液。 • 通过干膜超声法、薄膜-振荡分散法、薄膜-匀化法、薄膜 -挤压法等使薄膜法制得的大多层脂质体分散成单层或大 单层脂质体。
积百分比。 • 药脂包封比：一定质量的类脂所包封药物的质量百分比。
• （１）毒性最低、无免疫原性、无致热原性、能正常代谢和消除。 • （２）脂质体的大小、成分、表面电荷等有很大的选择空间。 • （３）脂质体对亲水性和亲脂性的药物都能包裹。 • （４）制备简单 • （５）靶向分子能以最优结构与靶部位受体结合 • （６）为所包裹药物的靶向性提供新的可能性。 • （７）在载药脂质体表面结合不同的配基将药物递送到特定靶组织和靶细胞
粒径大小不均匀
体内动态 静脉给药后易被网 状内皮细胞捕获
静脉给药后可分 配进入实质细胞 ，静脉给药后血 中的半衰期长
静脉给药后易被 网状内皮细胞捕 获；体内稳定性 比MLV差
脂质体.ppt.pptx
5.作为基因工程载体 运载核酸至动物细胞 ,运载核酸至植物细胞 .
6.人造血液代用品----- 血红蛋白脂质体 血红蛋白脂质体是一种无抗原、无病毒而携氧、 可用于复苏的液体制品 , 目前正在动物模型上 开展其安全性、有效性及药物动力学研究。
七
给药途径
脂质体的给药途径主要包括 (1)静脉注射；(2)肌内和皮下注射；(3)口服给药；(4) 眼部给药；(5)肺部给药；(6)经皮给药；(7)鼻腔 给药。
五 脂质体的特点
1、靶向性和淋巴定向性：肝、脾网状内皮系统的被 动靶向性。用于肝寄生虫病、利什曼病等单核巨噬细胞系统疾病的防治。如肝利什曼原虫药 锑酸葡胺脂质体，其肝中浓度比普通制剂提高 了200～700倍。 2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而 延长作用时间。 3、降低药物毒性：如两性霉素B脂质体可降低心脏 毒性。 4、提高稳定性：如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主 药的稳定性。
3、免疫脂质体：脂质体表面联接抗体，对靶细胞进行识别， 提高脂质体的靶向性。如在丝裂霉素（MMC）脂质体上 结合抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G 制成免疫脂质， 在体内该免疫脂质体对胃癌靶细胞的M85杀伤作用比游离 MMC提高4倍。 4、热敏脂质体：利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分 子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物 释放速度增大的原理制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷 脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制 成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的 尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放 射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。 5、pH敏感性脂质体：由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细 胞低，选用对pH敏感性的类脂材料，如二棕榈酸磷脂或 十七烷酸磷脂为膜材制备成载药脂质体。当脂质体进入肿 瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方 晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。 总之，脂质体作为药物载体是临床应用较早，发展最为成熟 的一类新型靶向制剂。目前，美国FDA批准上市的脂质体 产品有两性霉素B、阿霉素脂质体。批准进入临床试验的 脂质体有丁胺卡钠霉素。
药剂学脂质体介绍
新型磷脂材料
具有更好的生物相容性和 稳定性，能够提高脂质体 的疗效和安全性。
纳米技术
纳米脂质体具有更小的粒 径和更高的靶向性，能够 实现对病变组织的精准治 疗。
智能化技术
利用智能化技术实现对脂 质体制备过程的精准控制， 提高生产效率和产品质量。
个性化医疗需求下创新发展方向
定制化脂质体
根据不同患者的需求和病情，定制具有特定功能和疗效的脂质体。
03
典型药物脂质体制剂案例分析
抗肿瘤药物脂质体制剂
阿霉素脂质体
将阿霉素包裹在脂质体内，可降低药物毒性，提高疗效，广泛用于 治疗多种恶性肿瘤。
顺铂脂质体
顺铂是一种常用的抗肿瘤药物，但其肾毒性较大。通过脂质体包裹， 可降低肾毒性，提高药物在肿瘤组织的分布。
米托蒽醌脂质体
米托蒽醌是一种拓扑异构酶抑制剂，具有广谱抗肿瘤活性。脂质体剂 型可提高其水溶性，降低心脏毒性。
05
挑战、发展趋势及未来展望
当前面临挑战和问题剖析
01
02
03
稳定性问题
脂质体在储存和运输过程 中容易发生聚集、融合和 泄漏等现象，影响其稳定 性和疗效。
靶向性问题
传统脂质体缺乏主动靶向 性，难以实现对病变组织 的精准治疗。
规模化生产难题
脂质体的制备工艺复杂， 难以实现大规模、高效的 生产。
新型材料和技术在脂质体领域应用前景
广泛应用前景。脂质体型剂可提高生长因子的稳定性和靶向性。
ห้องสมุดไป่ตู้
04
脂质体在化妆品和食品领域拓 展应用
化妆品中作为包裹活性成分载体
保护活性成分
脂质体能够包裹化妆品中的活性成分，如维生素C、维生素E等， 防止其氧化和降解，从而保持其稳定性和生物活性。
脂质体(2h)
一、概述 Introductions
脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption 、 脂 交 换 lipid exchange 、 内 吞 endocytosis、融合 四个阶段。 、融合fusion四个阶段。 四个阶段 吸附是脂质体与细胞作用的开始 是脂质体与细胞作用的开始， 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和 表面电荷等因素影响； 表面电荷等因素影响； 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换 是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬 是脂质体被作为外来异物吞噬， 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内 吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞 内； 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内 指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内， 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然 后经溶酶体消化释放药物。 后经溶酶体消化释放药物。
二、制备脂质体的材料 Materials for preparation of liposomes • 3．正电荷脂质 ． • 正电荷脂质均为人工合成产品，目前常用 正电荷脂质均为人工合成产品， 的正电荷脂质有： 的正电荷脂质有： • 硬脂酰胺（stearylamine, SA）； 硬脂酰胺（ ）； • 胆固醇衍生物等。 胆固醇衍生物等。 • 正电荷脂质制备的脂质体在基因的传递系 统中应用非常普遍。 统中应用非常普遍。
三、制备脂质体的方法 Preparation of liposomes
2．逆相蒸发法 ．逆相蒸发法Reverse-phase evaporation • 最初由 最初由Szoka提出。一般的制法系将磷脂等膜材溶于 提出。 提出 有机溶剂如氯仿、乙醚等， 有机溶剂如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶 水溶液:有机溶剂 有机溶剂=1:3-1:6）进行短时超声，直 液（水溶液 有机溶剂 ）进行短时超声， 至形成稳定的W／ 型乳剂 减压蒸发有机溶剂， 型乳剂， 至形成稳定的 ／O型乳剂，减压蒸发有机溶剂， 形成脂质体。 形成脂质体。 • 用逆相蒸发法制备的脂质体一般为大单层脂质体， 用逆相蒸发法制备的脂质体一般为大单层脂质体， 常称为REVs。 常称为 。 • 本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超 本法特点是包封的药物量大， 声波分散法30倍 声波分散法 倍，它适合于包封水溶性药物及大分 子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、 子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋 碱性磷脂酶、核酸等。 白、碱性磷脂酶、核酸等。
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Burgess, June 28, 2001 6
Drug Candidate Selection
• Known therapeutics with clear toxicity and pharmacokinetic profiles – Potent compounds – Not “Narrow Therapeutic Index” drugs • Problems associated with the current dosage forms – First pass effects or poor absorption – Gastric irritation – Rapid clearance
Burgess, June 28, 2001
11
Liposomes: Factors Affecting Performance
Release Rate and Stability
Phase transition temperature (Tg) effects membrane changes from ordered solid to disordered fluid and is dependent on the length and degree of saturation of the hydrocarbon chains. Cholesterol - disordering of the ordered phase and ordering of the disordered phase eventually leading to an elimination of the phase transition. High stability and low leakage Surface charge and steric interaction: RES targeting/avoiding RES uptake
REGULATORY SCIENCE OF LIPOSOME DRUG PRODUCTS
Diane J. Burgess, Ph.D. Professor of Pharmaceutics University of Connecticut Office of Testing and Research CDER, FDA
Liposomes – targeted delivery. They can deliver agents directly into cells. Routes: i.v., s.c., i.m., topical, pulmonary Microspheres - can provide continuous drug delivery over periods of months to years. Systemic and localized. i.m., s.c., oral, pulmonary Emulsions - can be used to make highly water insoluble compounds bioavailable. i.v., oral, topical
• Medical need for improved delivery • Drugs compatible with manufacturing conditions
Burgess, June 28, 2001 7
APPROVED LIPOSOME PRODUCTS:
– Doxil – Daunoxome Daunorubicin – Ambisome Amphotericin B – Depocyt Cytarabine
Burgess, June 28, 2001
Burgess, June 28, 2001
9
LIPOSOME FORMULATION
LIPOSOMES
Liposomal composition determines the properties (e.g. surface charge, rigidity and steric interactions) and the in vitro and in vivo performance. Both water soluble and water insoluble drugs may be encapsulated Processing methods affect particle size, percentage drug entrapment, stability and release rates
Burgess, June 28, 2001 1
Outline
• • • • • • • • What are liposomes? What are they used for? What drugs? Why liposomes? Liposome formulation Liposome characterization Safety concerns Performance concerns
. Daunorubicin
1995 1996 1997 1999
APPROVED LIPID COMPLEX PRODUCTS:
– Ambelcet Amphotericin B – Amphotec Amphotericin B
Burgess, June 28, 2001
1995 1997
8
SELECTION OF DELIVERY SYSTEM
– In vitro release testing – stability
Burgess, June 28, 2001 2
Outline Continued
• • • • • • • • • Purpose of in vitro release tests? Design of in vitro release test Accelerated/stress tests Method variables affecting release Methods under development In vivo factors affecting release In vivo data and models? IVIVC? Research proposal
LIPOSOMES Contd.
Liposomes can be subcategorized into:
• Small unilamellar vesicles (SUV), 25 to 100 nm in size that consist of a single lipid bilayer • Large unilamellar vesicles (LUV), 100 to 400 nm in size that consist of a single lipid bilayer • Multilamellar vesicles (MLV), 200 nm to several microns, that consist of two or more concentric bilayers • Vesicles above 1 µm are known as giant vesicles.
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LIPOSOME FORMULATION
Processing methods:
Extrusion, ultrasonication and microfluidization for hydrophobic drugs and Reversed phase and freeze-thaw for hydrophilic drugs.
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LIPOSOMES
Liposomes are colloidal, lipid vesicles consisting of one or more self-assembled lipid bilayers enclosing a similar number of aqueous compartments. Lipids, such as lecithin (diacylphosphatidylcholine), are amphiphilic molecules. Due to the bulky nonpolar part of the molecule they do not pack into spherical micelles in aqueous phase but rather self-assemble into bilayers which tend to self-close at low concentrations into spherical structures.
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Types of Liposomes
Non-conventional ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱiposomes
- Small sized (≤ 100 nm), surface modified to overcome some of the short comings of conventional liposomes - Modified to reduce negative charge, decrease fluidity and cause steric hinderance to phagocytosis - Properties altered (e.g. by incorporation of cholesterol) - Polymerized liposomes more stable and less “leaky” - Polyetheylene glycol, “pegylated” liposomes, avoid uptake by the mononuclear phagocytic cells
Drug Candidate Selection
• Known therapeutics with clear toxicity and pharmacokinetic profiles – Potent compounds – Not “Narrow Therapeutic Index” drugs • Problems associated with the current dosage forms – First pass effects or poor absorption – Gastric irritation – Rapid clearance
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Liposomes: Factors Affecting Performance
Release Rate and Stability
Phase transition temperature (Tg) effects membrane changes from ordered solid to disordered fluid and is dependent on the length and degree of saturation of the hydrocarbon chains. Cholesterol - disordering of the ordered phase and ordering of the disordered phase eventually leading to an elimination of the phase transition. High stability and low leakage Surface charge and steric interaction: RES targeting/avoiding RES uptake
REGULATORY SCIENCE OF LIPOSOME DRUG PRODUCTS
Diane J. Burgess, Ph.D. Professor of Pharmaceutics University of Connecticut Office of Testing and Research CDER, FDA
Liposomes – targeted delivery. They can deliver agents directly into cells. Routes: i.v., s.c., i.m., topical, pulmonary Microspheres - can provide continuous drug delivery over periods of months to years. Systemic and localized. i.m., s.c., oral, pulmonary Emulsions - can be used to make highly water insoluble compounds bioavailable. i.v., oral, topical
• Medical need for improved delivery • Drugs compatible with manufacturing conditions
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APPROVED LIPOSOME PRODUCTS:
– Doxil – Daunoxome Daunorubicin – Ambisome Amphotericin B – Depocyt Cytarabine
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LIPOSOME FORMULATION
LIPOSOMES
Liposomal composition determines the properties (e.g. surface charge, rigidity and steric interactions) and the in vitro and in vivo performance. Both water soluble and water insoluble drugs may be encapsulated Processing methods affect particle size, percentage drug entrapment, stability and release rates
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Outline
• • • • • • • • What are liposomes? What are they used for? What drugs? Why liposomes? Liposome formulation Liposome characterization Safety concerns Performance concerns
. Daunorubicin
1995 1996 1997 1999
APPROVED LIPID COMPLEX PRODUCTS:
– Ambelcet Amphotericin B – Amphotec Amphotericin B
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1995 1997
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SELECTION OF DELIVERY SYSTEM
– In vitro release testing – stability
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Outline Continued
• • • • • • • • • Purpose of in vitro release tests? Design of in vitro release test Accelerated/stress tests Method variables affecting release Methods under development In vivo factors affecting release In vivo data and models? IVIVC? Research proposal
LIPOSOMES Contd.
Liposomes can be subcategorized into:
• Small unilamellar vesicles (SUV), 25 to 100 nm in size that consist of a single lipid bilayer • Large unilamellar vesicles (LUV), 100 to 400 nm in size that consist of a single lipid bilayer • Multilamellar vesicles (MLV), 200 nm to several microns, that consist of two or more concentric bilayers • Vesicles above 1 µm are known as giant vesicles.
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LIPOSOME FORMULATION
Processing methods:
Extrusion, ultrasonication and microfluidization for hydrophobic drugs and Reversed phase and freeze-thaw for hydrophilic drugs.
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LIPOSOMES
Liposomes are colloidal, lipid vesicles consisting of one or more self-assembled lipid bilayers enclosing a similar number of aqueous compartments. Lipids, such as lecithin (diacylphosphatidylcholine), are amphiphilic molecules. Due to the bulky nonpolar part of the molecule they do not pack into spherical micelles in aqueous phase but rather self-assemble into bilayers which tend to self-close at low concentrations into spherical structures.
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Types of Liposomes
Non-conventional ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱiposomes
- Small sized (≤ 100 nm), surface modified to overcome some of the short comings of conventional liposomes - Modified to reduce negative charge, decrease fluidity and cause steric hinderance to phagocytosis - Properties altered (e.g. by incorporation of cholesterol) - Polymerized liposomes more stable and less “leaky” - Polyetheylene glycol, “pegylated” liposomes, avoid uptake by the mononuclear phagocytic cells