《中国药典》2015版微生物新增三个指导原则
03-《中国药典》2015版生物制品质控要点-郭中平
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生物制品通则： 生物制品分装和冻干规程（修订）
一、质量管理部门认可
二、分装、冻干用容器及用具 三、分装、冻干车间及设施 四、人员 五、待分装半成品的规定 六、分装要求 七、冻干要求 八、分装、冻干标识和记录 九、抽样、检定
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生物制品通则： 生物制品包装规程--无修订
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生物制品通则：生物制品生产用原材料 及辅料的质量控制规程（新增）
前言：目的、意义及适用范围
一、生物制品生产用原材料 1.定义、分类 2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求 风险等级分级原则：原材料来源、生产以 及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染 风险等，从低到高分为四级； 各级生物制品原材料至少应进行的质量控 制要求：来源和资质证明、检测要求、病 毒污染物控制以及供应商评估等 3.残留物的去除及限度要求 直接的毒性反应、外源因子污染或有害的 免疫应答； 控制方式：工艺去除或批放行检测
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生物制品通则： 生物制品生产及检定用菌毒种管理规程（修订）
一、总则：定义、范围及管理原则 二、菌毒种登记程序 三、生物制品生产用菌毒种生物安全分类(见本规程附 录) 四、菌毒种的检定 五、菌毒种的保存 六、菌毒种的销毁 七、菌毒种的索取、分发与运输 附录 常用生物制品生产用菌毒种生物安全分类
各论：新增品种New Monographs（13）
预防类 Vaccines
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗
ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗
治疗类 Biotherapeutics
静注乙型肝炎人免疫球蛋白 冻干静注乙型肝炎人免疫球蛋白 人纤维蛋白粘合剂 注射用重组人白介素-11（酵母） 注射用重组人白介素-11 重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼 液） 重组人表皮生长因子滴眼液（酵母） 尼妥珠单抗注射液 注射用鼠神经生长因子
2015年度版《中国药典》有关《通则和指导原则》第四部
2015版《中国药典》关于《通则和指导原则》的内容（以下红色标记的内容更需要关注）序号编码目录1 0100 制剂通则2 0101 片剂3 0102 注射剂4 0103 胶囊剂5 0104 颗粒剂6 0105 眼用制剂7 0106 鼻用制剂8 0107 栓剂9 0108 丸剂10 0109 软膏剂乳膏剂11 0110 糊剂12 0111 吸入制剂13 0112 喷雾剂14 0113 气雾剂15 0114 凝胶剂16 0115 散剂17 0116 糖浆剂19 0118 涂剂20 0119 涂膜剂21 0120 酊剂22 0121 贴剂23 0122 贴膏剂24 0123 口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂25 0124 植入剂26 0125 膜剂27 0126 耳用制剂28 0127 洗剂29 0128 冲洗剂30 0129 灌肠剂31 0181 合剂32 0182 锭剂33 0183 煎膏剂（膏滋）34 0184 胶剂35 0185 酒剂36 0186 膏药37 0187 露剂39 0189 流浸膏剂与浸膏剂40 0200 其他通则41 0211 药材和饮片取样法42 0212 药材和饮片检定通则43 0213 炮制通则44 0251 药用辅料45 0261 制药用水46 0291 国家药品标准物质通则47 030048 0301 一般鉴别试验49 0400 光谱法50 0401 紫外-可见分光光度法51 0402 红外分光光度法52 0405 荧光分光光度法53 0406 原子吸收分光光度法54 0407 火焰光度法55 0411 电感耦合等离子体原子发射光谱法56 0412 电感耦合等离子体质谱法57 0421 拉曼光谱法58 0431 质谱法59 0441 核磁共振波谱法60 0451 X射线衍射法61 0500 色谱法62 0501 纸色谱法63 0502 薄层色谱法64 0511 柱色谱法65 0512 高效液相色谱法66 0513 离子色谱法67 0514 分子排阻色谱法68 0521 气相色谱法69 0531 超临界流体色谱法70 0532 临界点色谱法71 0541 电泳法72 0542 毛细管电泳法73 0600 物理常数测定法74 0601 相对密度测定法75 0611 馏程测定法76 0612 熔点测定法77 0613 凝点测定法78 0621 旋光度测定法79 0622 折光率测定法80 0631 pH值测定法81 0632 渗透压摩尔浓度测定法82 0633 黏度测定法83 0661 热分析法84 0681 制药用水电导率测定法85 0682 制药用水中总有机碳测定法86 0700 其他测定法87 0701 电位滴定法与永停滴定法88 0702 非水溶液滴定法89 0703 氧瓶燃烧法90 0704 氮测定法91 0711 乙醇量测定法92 0712 甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法93 0713 脂肪与脂肪油测定法94 0721 维生素A测定法95 0722 维生素D测定法96 0731 蛋白质含量测定法97 0800 限量检查法98 0801 氯化物检查法99 0802 硫酸盐检查法100 0803 硫化物检查法101 0804 硒检查法102 0805 氟检查法103 0806 氰化物检查法104 0807 铁盐检查法105 0808 铵盐检查法106 0821 重金属检查法107 0822 砷盐检查法108 0831 干燥失重测定法109 0832 水分测定法110 0841 炽灼残渣检查法111 0842 易炭化物检查法112 0861 残留溶剂测定法113 0871 甲醇量检查法114 0872 合成多肽中的醋酸测定法115 0873 2-乙基己酸测定法116 0900 特性检查法117 0901 溶液颜色检查法118 0902 澄清度检查法119 0903 不溶性微粒检查法120 0904 可见异物检查法121 0921 崩解时限检查法122 0922 融变时限检查法123 0923 片剂脆碎度检查法124 0931 溶出度与释放度测定法125 0941 含量均匀度检查法126 0942 最低装量检查法127 0951 吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法128 0952 黏附力测定法129 0981 结晶性检查法130 0982粒度和粒度分布测定法131 0983 锥入度测定法132 1100 生物检查法133 1101 无菌检查法134 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法135 1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法136 1107 非无菌药品微生物限度标准137 1121 抑菌效力检查法138 1141 异常毒性检查法139 1142 热原检查法140 1143 细菌内毒素检查法141 1144 升压物质检查法142 1145 降压物质检查法143 1146 组胺类物质检查法144 1147 过敏反应检查法145 1148 溶血与凝聚检查法146 1200 生物活性测定法147 1201 抗生素微生物检定法148 1202 青霉素酶及其活力测定法149 1205 升压素生物测定法150 1206 细胞色素C活力测定法151 1207 玻璃酸酶测定法152 1208 肝素生物测定法153 1209 绒促性素生物测定法154 1210 缩宫素生物测定法155 1211 胰岛素生物测定法156 1212 精蛋白锌胰岛素注射液延缓作用测定法157 1213 硫酸鱼精蛋白生物测定法158 1214 洋地黄生物测定法159 1215 葡萄糖酸锑钠毒力检查法160 1216 卵泡刺激素生物测定法161 1217 黄体生成素生物测定法162 1218 降钙素生物测定法163 1219 生长激素生物测定法164 1401 放射性药品检定法165 1421 灭菌法166 1431 生物检定统计法167 2000 中药其他方法168 2001 显微鉴别法169 2101 膨胀度测定法170 2102 膏药软化点测定法171 2201 浸出物测定法172 2202 鞣质含量测定法173 2203 桉油精含量测定法174 2204 挥发油测定法175 2301 杂质检查法176 2302 灰分测定法177 2303 酸败度测定法178 2321 铅、镉、砷、汞、铜测定法179 2322 汞和砷元素形态及其价态测定法180 2331 二氧化硫残留量测定法181 2341 农药残留量测定法182 2351 黄曲霉毒素测定法183 2400 注射剂有关物质检查法184 3000 生物制品相关检查方法185 3100 含量测定法186 3101 固体总量测定法187 3102 唾液酸测定法（间苯二酚显色法）188 3103 磷测定法189 3104 硫酸铵测定法190 3105 亚硫酸氢钠测定法191 3106 氢氧化铝（或磷酸铝）测定法192 3107 氯化钠测定法193 3108 枸橼酸离子测定法194 3109 钾离子测定法195 3110 钠离子测定法196 3111 辛酸钠测定法197 3112 乙酰色氨酸测定法198 3113 苯酚测定法199 3114 间甲酚测定法200 3115 硫柳汞测定法201 3116 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯含量测定法202 3117 O-乙酰基测定法203 3118 己二酰肼含量测定法204 3119 高分子结合物含量测定法205 3120 人血液制品中糖及糖醇测定法206 3121 人血白蛋白多聚体测定法207 3122 人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法208 3123 人免疫球蛋白中甘氨酸含量测定法209 3124 重组人粒细胞刺激因子蛋白质含量测定法210 3125 组胺人免疫球蛋白中游离磷酸组胺测定法211 3126 IgG含量测定法212 3127 单抗分子大小变异体测定法（CE-SDS）213 3200 化学残留物测定法214 3201 乙醇残留量测定法215 3202 聚乙二醇残留量测定法216 3203 聚山梨酯80残留量测定法217 3204 戊二醛残留量测定法218 3205 磷酸三丁酯残留量测定法219 3206 碳二亚胺残留量测定法220 3207游离甲醛测定法221 3208 人血白蛋白铝残留量测定法222 3209 羟胺残留量测定法223 3300 微生物检查法224 3301 支原体检查法225 3302 外源病毒因子检查法226 3303 鼠源性病毒检查法227 3304 SV40核酸序列检查法228 3305 猴体神经毒力试验229 3306 血液制品生产用人血浆病毒核酸检测技术要求230 3400 生物测定法231 3401 免疫印迹法232 3402 免疫斑点法233 3403 免疫双扩散法234 3404 免疫电泳法235 3405 肽图检查法236 3406 质粒丢失率检查法237 3407 外源性DNA残留量测定法238 3408 抗生素残留量检查法（培养法）239 3409 激肽释放酶原激活剂测定法240 3410 抗补体活性测定法241 3411 牛血清白蛋白残留量测定法242 3412 大肠杆菌菌体蛋白质残留量测定法243 3413 假单胞菌菌体蛋白质残留量测定法244 3414 酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法245 3415 类A血型物质测定法246 3416 鼠IgG残留量测定法247 3417 无细胞百日咳疫苗鉴别试验（酶联免疫法）248 3418 抗毒素、抗血清制品鉴别试验（酶联免疫法）249 3419 A群脑膜炎球菌多糖分子大小测定法250 3420 伤寒Vi多糖分子大小测定法251 3421 b型流感嗜血杆菌结合疫苗多糖含量测定法252 3422 人凝血酶活性检查法253 3423 活化的凝血因子活性检查法254 3424 肝素含量测定法255 3425 抗A、抗B血凝素测定法256 3426 人红细胞抗体测定法257 3427 人血小板抗体测定法258 3500 生物活性/效价测定法259 3501 重组乙型肝炎疫苗（酵母）体外相对效力检查法260 3502 甲型肝炎灭活疫苗体外相对效力检查法261 3503 人用狂犬病疫苗效价测定法262 3504 吸附破伤风疫苗效价测定法263 3505 吸附白喉疫苗效价测定法264 3506 类毒素絮状单位测定法265 3507 白喉抗毒素效价测定法266 3508 破伤风抗毒素效价测定法267 3509 气性坏疽抗毒素效价测定法268 3510 肉毒抗毒素效价测定法269 3511 抗蛇毒血清效价测定法270 3512 狂犬病免疫球蛋白效价测定法271 3513 人免疫球蛋白中白喉抗体效价测定法272 3514 人免疫球蛋白Fc段生物学活性测定法273 3515 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（E玫瑰花环形成抑制试验）274 3516 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（淋巴细胞毒试验）275 3517 人凝血因子Ⅱ效价测定法276 3518 人凝血因子Ⅶ效价测定法277 3519 人凝血因子Ⅸ效价测定法278 3520 人凝血因子Ⅹ效价测定法279 3521 人凝血因子Ⅷ效价测定法280 3522 重组人促红素体内生物学活性测定法281 3523 干扰素生物学活性测定法282 3524 重组人白介素-2生物学活性测定法283 3525 重组人粒细胞刺激因子生物学活性测定法284 3526 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法285 3527 重组牛碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法286 3528 重组人表皮生长因子生物学活性测定法287 3529 重组链激酶生物学活性测定法288 3530 鼠神经生长因子生物学活性测定法289 3531 尼妥珠单抗注射液生物学活性测定法290 3532 重组人白介素-11生物学活性测定法291 3533 注射用A型肉毒毒素成品效价测定法（平行线法）292 3600 特定生物原材料/动物293 3601 无特定病原体鸡胚质量检测要求294 3602 实验动物微生物学检测要求295 3603 实验动物寄生虫学检测要求296 3604 新生牛血清检测要求297 3605 细菌生化反应培养基298 3700299 3701 生物制品国家标准物质目录300 8000 试剂与标准物质301 8001 试药302 8002 试液303 8003 试纸304 8004 缓冲液305 8005 指示剂与指示液306 8006 滴定液307 8061 对照品对照药材对照提取物308 8062 对照品标准品309 9000 指导原则310 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则311 9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则312 9012 生物样品定量分析方法验证指导原则313 9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则314 9014 微粒制剂指导原则315 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则316 9101 药品质量标准分析方法验证指导原则317 9102 药品杂质分析指导原则318 9103 药物引湿性试验指导原则319 9104 近红外分光光度法指导原则320 9105 中药生物活性测定指导原则321 9106 基于基因芯片的药物评价技术与方法指导原则322 9107 中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则323 9201 药品微生物检验替代方法验证指导原则324 9202 非无菌产品微生物限度检查指导原则325 9203药品微生物实验室质量管理指导原则326 9204 微生物鉴定指导原则327 9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则328 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则329 9301注射剂安全性检查法应用指导原则330 9302 中药有害残留物限量制定指导原则331 9303 色素测定法指导原则332 9304 中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则333 9305 中药中真菌毒素测定指导原则334 9501 正电子类放射性药品质量控制指导原则335 9502 锝［99mTc］放射性药品质量控制指导原则336 9601 药用辅料功能性指标研究指导原则337 9621 药包材通用要求指导原则338 9622 药用玻璃材料和容器指导原则339 9901 国家药品标准物质制备指导原则。
中国药典2015版 四部 9202 非无菌产品微生物限度检查指导原则
为更好应用非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）、非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则110 7），特制定本指导原则。
非无菌药品中污染的某些微生物可能导致药物活性降低，甚至使药品丧失疗效，从而对患者健康造成潜在的危害。
因此，在药品生产、贮藏和流通各个环节中，药品生产企业应严格遵循GMP的指导原则，以降低产品受微生物污染程度。
非无菌产品微生物计数法、控制菌检查法及药品微生物限度标准可用于判断非无菌制剂及原料、辅料等是否符合药典的规定，也可用于指导制剂、原料、辅料等微生物质量标准的制定，及指导生产过程中间产品微生物质量的监控。
本指导原则将对微生物限度检查方法和标准中的特定内容及应用做进一步的说明。
1. 非无菌产品微生物限度检查过程中，如使用表面活性剂、灭活剂及中和剂，在确定其能否适用于所检样品及其用量时，除应证明该试剂对所检样品的处理有效外，还须确认该试剂不影响样品中可能污染的微生物的检出（即无毒性），因此无毒性确认试验的菌株不能仅局限于验证试验菌株，而应当包括产品中可能污染的微生物。
2. 供试液制备方法、抑菌成分的消除方法及需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数计数方法应尽量选择微生物计数方法中操作简便、快速的方法，同时，所选用的方法应避免损伤供试品中污染的微生物。
对于抑菌作用较强的供试品，在供试品溶液性状允许的情况下，应尽量选用薄膜过滤法进行试验。
3. 对照培养基系指按培养基处方特别制备、质量优良的培养基，用于培养基适用性检查，以保证药品微生物检验用培养基的质量。
对照培养基由中国食品药品检定研究院研制及分发。
4. 进行微生物计数方法适用性试验时，若因没有适宜的方法消除供试品中的抑菌作用而导致微生物回收的失败，应采用能使微生物生长的更高稀释级供试液进行方法适用性试验。
此时更高稀释级供试液的确认要从低往高的稀释级进行，最高稀释级供试液的选择根据供试品应符合的微生物限度标准和菌数报告规则而确定，如供试品应符合的微生物限度标准是lg需氧菌总数不得过10 3 cfu，那么最高稀释级是1：10 3 。
2015版中国药典(新)
检测方法通则
紫外-可见分光光度法
• 紫外-可见分光光度法是在190〜800nm波长范围内测
定物质的吸光度，用于鉴别、杂质检查和定量测定的 方法。当光穿过被测物质溶液时，物质对光的吸收程 度随光的波长不同而变化。
• 吸光度A=lg(I0/I1)，即入射光强度和透射光强度比
值的对数。又A=abc，其中a吸光系数，单位 L/(g·cm),b为光在样本中经过的距离（通常为比色 皿的厚度），单位cm ， c为溶液浓度，单位g/L
论执行。（公司包装温度应低于25℃，且暴露时间不超过 9小时。）
生物制品通则
生物制品贮藏和运输规程
• 制品的贮藏条件（包括温、湿度，是否需避光）应符
合相关各论或批准的要求，除另有规定外，贮藏温度 为2〜8℃。
• 应对冷库，储运温、湿度监测系统以及冷藏运输的设
施或设备进行使用前验证、使用期间的定期验证。
• 细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。一
般将不小于1000单位的细菌内毒素加入待去热原的物品中，去 热原工艺能使内毒素至少下降3个对数单位
• 因除热原的工艺条件比细菌孢子杀灭程序要苛刻得多，因此，
在同一干热灭菌程序下检验干热灭菌器灭菌除热原/灭菌效果时 ，只做细菌内毒素挑战性试验
• 我公司干热灭菌除热原程序为180℃×180min
• 成品批号应在半成品配制后确定，配制日期即为生产
日期。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装 的半成品不得作为一批。对温度敏感的制品，在分装 过程中制品应维持在25℃以下或对制品采取有限的降 温措施。
生物制品通则
生物制品分装、冻干规程
• 交替使用同一分装间和分装、冻干设施时应进行风险评
估；在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒， 清洁效果应定期验证
《中国药典》2015年版制剂通则变化比较
《中国药典》2015年版制剂通则变化比较2015年版《中国药典》无论是在品种收载、标准增修订幅度、检验方法完善、检测限度设定，还是在标准体系的系统完善、质控水平的整体提升都上了一个新的台阶。
通过学习、熟悉2015 年版《中国药典》制剂通则的变化，了解目前我国用药水平、制药水平和监管水平现状，解读未来我国药品行业的趋势。
学习重点：熟悉药典制剂通则，掌握其标准的提升。
第一部分制剂通则比较2015年版《中国药典》已于2015年6月5日由国家食品药品监督管理总局正式颁布，于2015年12月1日正式实施。
新版药典是国家药品标准的组成部分，是国家药品标准体系的核心。
按照党中央提出的“四个最严”要求，新版药典的制修订始终坚持“科学、先进、实用、规范”的原则，依据试验数据、研究结果、专家评估，体现药典编制的科学性和严谨性，以持续改进提高药品质量。
新版药典的颁布标志着我国用药、制药以及监管水平的全面提升，将促进药品质量的整体提高，对于保障公众用药安全有效意义重大。
《中国药典》2015年版进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。
其中，一部收载品种2598种，二部收载品种2603种，三部收载品种137种。
本版药典是将三部药典的附录合一，加强共性的系统化、完善化及规范化，新版《中国药典》的附录调整为凡例、通则与方法、指导原则、药用辅料等单独成卷，为第四部。
第四部的名称为“《中国药典》2015 年版总则”，包括现有药典一部、二部、三部的附录（现改为“通则”）内容和药用辅料品种正文。
一、《中国药典》2015 年版总则（四部）项目组成：1、前言2、第十届药典委员会委员名单3、目录4、中国药典沿革5、品种及通则变化名单6、凡例（三部合一）7、品名目次（保留笔画索引，品种正文拟改为按拼音排序）8、通则（原药典附录内容）：包括导引图、制剂通则、通用方法/检测方法及指导原则9、附表：包括原子量表、国际单位换算表及新旧附录/通则编码对照表10、药用辅料品种正文（原收载于药典二部正文品种第二部分）11、总索引（中英文索引）二、修订说明1、使分类更加清晰明确，药典标准更加系统化、规范化将上一版药典中中药、化学药、生物制品三部分别收载的附录（凡例、制剂通则、分析方法、指导原则、药用辅料等）三合一，独立成卷作为第四部。
药品微生物实验室质量管理指导原则
主要变化
1、名称 “药品微生物实验室规范指导原则”（2010年版） “药品微生物实验室质量管理指导原则”（2015年版） 2、增订
由8个修订为13个，增加了以下5个要素。
-试剂 -样品 -检验方法 -污染废弃物的处理 -检测结果的质量保证和检测过程的质量控制
3、修订 -每一个要素均进行了不同程度的修订 -环境（ 实验室的布局 和运行 ）
培养基或试剂的批量
培养基或试剂完整的可追溯单位，是指满足产品要求（内部控制） 和性能测试，产品型号和质量稳定的一定量的半成品或成品。这些产 品在特定的生产周期生产，而且编号相同。
培养基及试剂的性能
在特定条件下培养基对测试菌株的反应。
培养基的定义和分类
培养基的分类依据 1 按组成成分分类 2 按状态分类 3 按用途分类 4 按制备方法分类
标准比对
WHO药品微生物实验室良好实施规范 （12个要素，5个附录） -人员 -环境 -检验方法验证 -设备 -试剂和培养基 -标准物质和标准菌株 -抽样 -样品处理和确认 -污染废弃物的处理 -检测结果的质量保证和检测过程的质量控制 -实验步骤 -实验报告
附录 1 附录 2 附录３ 附录 4 附录 5 区域的实例 设备维护实例 不同实验室设备的校准的检验和周期实例 设备资质和监控实例 标准培养物的使用
培养基的定义和分类
3.按用途分类
（1）运输培养基：在取样后和实验室处理前保护和维持微生物活性
且不允许明显增殖的培养基。运输培养基中通常不允许包含使微 生物增殖的物质，但是培养基应能保护菌株。（例如：缓冲甘油氯化钠溶液） （2）保藏培养基：用于在一定期限内保护和维持微生物活力，防止 长期保存对其的不利影响，或使其在长期保存后容易复苏的培养 基。 （例如：营养琼脂斜面） （3）悬浮培养基：将测试样本的微生物分散到液相中，在整个接触 过程中不产生增值或抑制作用磷酸盐缓冲。 （例如：磷酸盐缓冲 液） （4）复苏培养基： 能够使受损或应激的微生物修复，使微生物恢复 正常生长能力，但不一定促进微生物繁殖的培养基。
方法验证指导原则-《中国药典》2015年版第四部
方法验证指导原则-《中国药典》2015年版第四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则量。
③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内。
④应使用外标标准物质ai2o3对仪器及数据进行校正。
方法3差示扫描量热法（DSC)定置分析方法，获得供试品晶型含量数据。
采用DSC定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值，且晶型样品质量与吸热量呈正比关系。
(a)晶型原料药分析：精密称量不同质量晶型样品，建立质量与热量的热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定样品的晶型含量。
(b)混晶原料药分析：当不同晶型含量与热焓呈正比关系，采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品，建立晶型含量与热焓值的线性关系，绘制标准曲线，定量测定混晶样品中的晶型含量。
(c)方法说明：①仅适用于晶型原料药定量分析。
②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品，建立标准曲线时线性范围较宽；熔融吸热峰值相差小的混晶样品，建立标准曲线时线性范围较窄。
③有时DSC法仅能作为限量检测方法。
方法4红外光谱（IR)定量分析方法，获得供试品晶型含量数据。
采用IR法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析，常用的方法为相对峰强度法。
晶型特征峰选取原则：①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰。
②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰。
③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系。
对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品，制样时应避免压片法。
(a)晶型原料药分析：采用相对峰强度法时分别选择2 种晶型成分的特征吸收峰位置匕与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值V1与42，计算二者特征吸收峰的吸光度比值r。
通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析。
(b)制剂中晶型原料药成分分析：采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置h与空白辅料的特征吸收峰位置b2，在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值八1与A2，计算二者特征吸收峰的吸光度比值~通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品，建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系，绘制标准曲线，实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析。
《中国药典》2015年版微生物测定修订情况
常州药检
一、微生物计数法
分别接种不大于100cfu的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球 菌、枯草芽孢杆菌菌液至胰酪大豆胨琼脂培养基平 板，每一试验菌株平行制备2个平皿，30～35℃培养 不超过3天。同时，用相应的对照培养基代替被检培 养基进行上述试验。 分别接种不大于100cfu的白色念珠菌、黑曲霉菌液至 胰酪大豆胨琼脂培养基平板，每一试验菌株平行制备 2个平皿，30～35℃培养不超过5天。同时，用相应 的对照培养基代替被检培养基进行上述试验。
常州药检
一、微生物计数法 计数培养基适用性检查
菌种：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽 孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉，不得超过5代。
常州药检
一、微生物计数法
常州药检
一、微生物计数法
常州药检
一、微生物计数法
取其新鲜培养物用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液或 0.9无菌氯化钠溶液制成适宜浓度菌悬液。黑曲霉制 备时在缓冲液或氯化钠溶液中加入0.05%（v/v）聚山 梨酯80。 菌液在室温下2小时内使用，2～8℃时可在24h内使用， 黑曲霉孢子悬液可2～8℃保存，在验证过的贮存期内 使用。
MPN法
常州药检
一、微生物计数法
平皿法：包括倾注法和涂布法。每株菌每种培养基 至少制备2个平皿，以算术平均值计算。使用涂布 法应采用适宜的方法使培养基表面干燥，且每个 平皿接种的供试液不少于0.1ml。
常州药检
一、微生物计数法
薄膜过滤法：一般取相当于1g（ml、10cm2）的供试 品，（若供试品中所含的菌数较多时，供试液可 酌情减量）加至适量稀释液中，混匀，过滤。用 适量冲洗液冲洗。 每株菌每种培养基至少制备一张滤膜。 同法测定供试品对照组及菌液对照组菌数。
常州药检
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空气悬浮粒子和微生物的确认： 见“监测”项下。
物理参数建议标准： 参照GMP(2010)、FDA(ISPE，换气次数)
最长监测周期： 参照GB,详见表1
监测
1、监测内容 空气悬浮粒子数（非生物活性） 微生物（有生物活性） --环境浮游菌 --环境沉降菌 --表面微生物（关键检测台面、人员操作服及5 指手套等）
确认时间：初次使用的洁净实验室应进行参数确认， 物理参数的测试应当在微生物监测方案实施之前。
确认参数：物理参数、空气悬浮粒子和微生物 --物理参数：高效空气过滤器完整性，气流组织、空气
流速（平均风速） ，换气次数、压差、温度和相对 湿度等。 --微生物：浮游菌、沉降菌、表面微生物 测试条件：模拟正常检测条件
80xx —试剂和标准物质 90xx —指导原则（二部附录 ⅪⅩ…）
-9201 药品微生物检验替代方法验证指导原则 -9202 非无菌药品微生物限度检查法指导原则 -9203 药品微生物实验室质量管理指导原则 -9204 微生物鉴定指导原则（new） -9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则（new） -9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则（new）
实验室：应通过参加内部质量控制、 能力验证或使用 标准菌株等方法客观评估检验人员的能力，必要时 对其进行再培训并重新评估。当使用一种非经常使 用的方法或技术时，有必要在检测前确认微生物检 测人员的操作技能。
（4）人员档案
所有人员的培训、考核内容和结果均应记录归档。
确认
确认目的：确保操作顺畅，保证设备系统的运行能 力和可靠性。
二、9204微生物鉴定指导原则
本指导原则为非无菌产品微生物限度控制菌检查中 疑似菌的鉴定， 以及药物原料、辅料、制药用水、 中间体、终产品和环境中检出微生物的鉴定提供指 导。当微生物的鉴定结果有争议时， 以 《伯杰氏系 统细菌学手册》 ( 《Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology》)现行版的鉴定结果为准。
注平板、菌落计数、菌种的转种、传代和保藏、微 生物检查方法和鉴定基本技术等）
-生物安全培训 -继续教育培训
（3）人员技能
检验人员：必须熟悉相关检测方法、程序、检测目的 和结果评价。
管理者：专业技能和经验水平应与他们的职责范围相 符，如：管理技能、实验室安全、试验安排、预算、 实验研究、实验结果的评估和数据偏差的调查、技 术报告书写等。
表面微生物测定应在实验结束后进行。
培养基：一般采用胰酪大豆胨琼脂培养基 （TSA） ， 必要时可加入适宜的中和剂 ，当监测结 果有疑似真菌或考虑季节因素影响时， 可增加沙氏 葡萄糖琼脂培养基(SDA)。
人员
从事药品洁净实验室微生物监测和控制的人员应符 合现行《中国药典》通则中“药品微生物实验室质 量管理指导原则（通则 9203）”的相关要求。
(9203)药品微生物实验室质量管理指导原则 （1）人员专业背景 应具备微生物学或相近专业知识的教育背景。
（2）人员培训 -岗位和职责培训 -设备操作培训 -检验技术培训（无菌操作、培养基制备、消毒、灭菌、
微生物的鉴定程序
微生物鉴定的基本程序包括分离纯化和鉴定，鉴定 时，一般先将待检菌进行初步的分类。 1、待检菌的分离纯化 微生物鉴定的第一步是待检培养物的分离纯化。 2、初筛试验 3、表型微生物鉴定 4、基因型微生物鉴定
微生物鉴定方法的确认 系统发育的相关内容 溯源分析
三、9205 药品洁净实验室微生物监测和控 制指导原则
接触碟法：将充满规定的琼脂培养基的接触碟对规则表面或平面 进行取样， 然后置合适的温度下培养一定时间并计数，每碟取 样面积约为 25 cm2 ，微生物计数结果以 cfu/碟报告；
擦拭法：用于不规则表面的微生物监测，特别是设备的不规则表 面。擦拭法是采用合适尺寸的无菌模板或标尺确定擦拭的面积， 取样后，将拭子置合适的缓冲液或培养基中，充分振荡，然后 采用适宜的方法计数，每个拭子取样面积为约 25 cm2 ，微生物 计数结果以 cfu/拭子报告。
-制剂通则、鉴别试验、色谱光谱法…
10xx
-1101 无菌检查法（二部 Ⅺ H） -1105/6/7 计数法/控制菌/限度标准（二部 Ⅺ J） -1121抑菌生素效价测定…
20xx —中药 30xx —生物制品相关测定/实验动物…
一、概述
2、监测方法： 悬浮粒子： 《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试 方法》 （GB/T16292-2010） 浮游菌： 《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》 (GB/T16293-2010) 沉降菌： 《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》 (GB/T16294-2010)
2.监测方法
表面微生物（环境、设备和人员）
本指导原则是用于指导药品微生物检验用的洁净室 等受控环境微生物污染情况的监测和控制。
药品洁净实验室的洁净级别按空气悬浮粒子大小和 数量的不同参考现行 “药品生产质量管理规范”分 为 A、B、C、D 4 个级别。
人员要求、 初次使用的洁净实验室参数确认、 微生物监测方法、 监测频次及监测项目、 监测标准、 警戒限和纠偏限、 数据分析及偏差处理、 微生物鉴定和微生物控制。
物理参数测试方法参照《洁净室施工及验收规范》 的现行国家标准（GB50591-2010）中附录方法 --高效空气过滤器完整性： 附录 D3 高效空气过滤器现场扫描检漏方法 --气流组织：附录 E12 气流的检测 --平均风速：附录 E1 风量和风速的检测 --压差：附录 E2 静压差的检测 --温度、相对湿度：附录 E5 温湿度的检测
《中国药典》2015版 微生物新增指导原则
主要内容
一、概述 二、微生物新增三个指导原则 三、小结
一、概述
样品
检验
结果 判断
一、概述
检查 标准
检测 方法
结果 判断
相互关联，相互影响，不可分割
1、新版变化 2、标准比较
1、方法变化 2、方法验证
1、计数结果
2、控制菌检 查结果
一、概述
1000以下—药典各论中各种检查法的说明