变更或增加制剂的原料药产地申报 要求
药品补充申请注册事项及申报资料要求 局第28号令 附件4
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。
2.使用药品商品名称。
3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。
4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
17.进口药品在中国国内分包装。
18.其他。
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。
26.补充完善进口药品说明书安全性内容。
27.按规定变更进口药品包装标签。
28.改变进口药品注册代理机构。
29.其他。
（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。
药品补充申请申报程序和资料要求
国家局审批
➢国家局审批：
国家局20日内完成审批，并作出决定。 20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，
可以延长10日；
时限延长超过10日的，须报国务院批准。
– 符合规定的，发给《药品补充申请批件》。 – 不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并
说明理由。
备注：进口药品补充申请直接报国家局。
已取行变更药品规格批件。 已取得变更直接接触药品包装材料批件。 已取得变更药品有效期批件。 已取得变更药品生产企业名称批件。 已取得变更药品生产地址及名称批件。
省局审批，国家局备案
➢申请及形式审查程序与省局备案程序相同。 ➢省局审查：
需技术审评的，省局5个工作日内组织对药物研制情况及条 件进行现场核查，动态抽取3个生产批号的检验样品，并通 知药品检验所进行样品检验。
的。 其他。
事项变更
原报国家局审批的事项““变更直接接 触药品的包装材料或者容器”分为：
进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气 雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包 装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包 装材料或容器。－－报国家局审批
变更直接接触药品包装材料或者容器（除国家 局审批外）。－－报省局审批，国家局备案。
进口药品：报省局审批、国家局备案。 国产药：包括变更包装规格，报省局备案。
事项变更
申报程序
省局备案程序 省局审批，国家局备案 国家局审批 原证件处理
省局备案程序
➢报送资料： 申请人填写《药品补充申请表》及其电子
版并和有关资料，报送省局受理大厅。
省局备案程序
➢形式审查（5个工作日内）
申请资料不当，允许申请人当场更正；或者 5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板
申报资料综述我公司于年月日获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。
同年正式投入生产，至今已有X年多的生产历史。
该药疗效显著，用于。
自该药生产以来，一直以其确切的疗效和稳定的产品质量而深受患者的喜爱。
X使用的X原料原厂家为X有限公司，由于该厂家已停产，公司通过严格的供应商资格审计，将原料药产地变更为X制药厂。
X原料药执行卫生部药品标准X。
通过实验对比各项理化指标，新旧产地原料药的质量无显著差异。
使用新旧产地原料药生产的X，均采用注册的质量标准检验，方法适用性良好，释放度的变化不大，使用新产地原料药所生产的制剂杂质峰总面积与主峰面积之比略低。
在含量测定的结果中，使用旧产地原料药所生产的制剂含量略高。
通过各项试验对比，使用新旧产地原料药生产的X总体上无太大差异。
同时，我们对使用新厂家原料药生产的3批X（有效期为X个月）进行了6个月的加速稳定性试验和24个月的长期稳定性试验，试验结果表明，使用新厂家提供的原料生产的X在有效期内质量稳定，且与原厂家生产的制剂的稳定性进行了对比，原料药产地变更前后药品制剂的稳定性无显著差异。
申报资料目录申报资料1：X批准证明文件及其附件的复印件申报资料2：证明性文件申报资料5：药学研究资料5-1：原料药批准证明性文件及其合法来源证明5-2：制剂注册检验报告书5-3：新旧产地原料药的质量标准5-4：新旧产地原料药的质量对比研究资料5-5：变更前后药品制剂质量比较研究资料5-6：变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料5-7：稳定性考察研究资料及比较资料药品补充申请注册事项第34项（化学药）原始编号：申请编号：受理编号：改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料本袋属第套袋（每套共袋）（资料项目编号）药品名称：联系人：联系电话：传真号码：申报企业：联系地址：邮政编码：药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料1X批准证明文件及其附件复印件X有限公司药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料2X证明性文件X有限公司药品补充申请注册事项第34项（化学药）申报资料5X药学研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：X有限公司申报资料5-1X原料药批准证明性文件及其合法来源证明申报资料5-2X制剂注册检验报告书申报资料5-3X新旧产地原料药的质量标准申报资料5-4X新旧产地原料药的质量对比研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-5X变更前后药品制剂质量比较研究资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-6X变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：申报资料5-7X稳定性考察研究资料及比较资料实验单位名称：实验单位地址：实验单位负责人：联系人：、实验者姓名：实验起止日期：原始资料存放地点：联系电话：传真号码：新旧产地原料药的质量对比研究资料年月日我公司获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。
药品生产场地变更简化注册审批管理规定(征求意见稿)
附件1药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）第一条为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励药品生产企业兼并重组，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理办法》，制定本规定。
第二条已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况均涉及药品生产场地的变更，中药、化学药品（原料药、制剂）、生物制品相关注册申请的申报、审评、审批适用本规定。
第三条在中国境内，同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。
不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。
该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局（CFDA）所发药品注册批件标明的。
在中国境外，同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地。
凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的，均应当属于药品生产场地发生变更。
第四条药品生产场地的药品生产质量管理规范（GMP）检查历史（接受或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作以及药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等）等是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素。
根据其对最终产品可能产生的影响程度，药品生产场地变更分为重大变更、中度变更、微小变更。
第五条重大变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。
该类变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。
中度变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小。
该类变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的，可以实施。
集团内的中度变更按本规定第九条执行。
原辅料供应商变更程序及遵循依据
原辅料供应商变更程序及遵循依据制剂生产厂家都会遇到原辅料厂家变更的情况（包括新增加原辅料供应商），在一些法规及规范性文件中都规定了企业需要开展的工作：一、启动变更毫无疑问，这需要执行变更控制程序，2010年GMP中有规定：“第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
”变更申请一旦批准，下一步的工作应该是供应商审计。
二、供应商审计2010年版GMP规定：“第二百六十一条改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
”如何质量评估呢？2010年版GMP规定：“第二百六十条质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。
如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
”《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》：“药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。
应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。
”未明确辅料必须进行现场审计。
哪些供应商需要现场审计呢？这个需要企业结合自己企业物料供应商质量风险等级评估了，一般评估这几个方面：1.供应商供应产品对成品质量的影响程度；2.供应商质量体系；3.质量表现（评估细节不再详述，论坛上有相关供应商风险等级评估方面的规程资源可以下载），风险等级高的是需要现场审计了。
一般情况下原料药供应商是必须现场审计的。
三、研究验证及补充申请备案（一）原料供应商变更需要开展的研究验证工作及补充申请备案：《药品注册管理办法》附录4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”规定：改变国内生产药品制剂的原料药产地为省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：1、新旧产地原料药的质量标准。
2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。
3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。
4、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。
企业内部变更生产药品制剂的原料药产地一、申请前的准备工作及办理条件:1、受理范围：改变国内生产药品制剂的原料药产地由市药品监督局受理。
变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书、标签内载明事项的，以及改变生产工艺影响药品质量的，申请人应当提出补充申请。
申请人应当填写《药品补充申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送有关资料和说明。
涉及药品权属变化的，应当提供有效证明文件。
2、改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受理并审批，认为符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送国家食品药品监督管理局备案；认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
3、条件（1）改变国内生产药品制剂的原料药产地，是指国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。
补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。
（2）办理药品注册申请事务的人员应当是药品注册专员或相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求在药品生产和贸易中，原料药的产地是一个非常重要的信息。
变更或增加制剂的原料药产地需要进行申报，以确保药品的质量和安全。
以下是关于变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求的详细说明。
1.申报目的和背景申报变更或增加制剂的原料药产地的目的是为了确保药品质量的一致性和安全性。
原料药的产地是影响药品质量的关键因素之一、通过申报原料药产地的变更或增加，有助于监管部门对药品生产过程进行有效监控，避免潜在的质量问题和安全风险。
申报变更或增加制剂的原料药产地时，需要准备以下资料：(2)原料药产地变更或增加的详细说明：申报方需清楚说明原料药产地的变更或增加的原因、时间和地点等信息。
(3)原料药产地变更或增加的合规性评估报告：申报方需要提供相关的合规性评估报告，证明变更或增加的原料药产地符合相关法律法规和质量要求。
(4)原料药产地变更或增加的质量控制措施：申报方需要详细描述变更或增加的原料药产地所采用的质量控制措施，以确保药品质量的一致性和安全性。
(5)相关审批文件的复印件：申报方需要提供原料药产地变更或增加的相关审批文件的复印件，如批准文件、变更通知书等。
3.提交和审批流程提交变更或增加制剂的原料药产地的申报时，申报方需按照以下流程进行：(1)准备申报资料：申报方准备完整的申报资料。
(2)提交申报资料：申报方将申报资料提交给药品监管部门或相关审批机构。
(3)审核和评估：药品监管部门或相关审批机构对申报资料进行审核和评估，确保变更或增加的原料药产地符合相关法规和质量要求。
(4)审批结果通知：药品监管部门或相关审批机构将审批结果通知给申报方，包括审批通过或拒绝等信息。
(5)市场监督和性能反馈：一旦申报通过，药品监管部门将进行市场监督，确保变更或增加的原料药产地不会造成质量问题和安全风险，并收集药品性能反馈信息。
4.申报注意事项(1)对于原料药产地变更，需要提前进行申报并获得批准。
不得擅自变更原料药产地。
兽药变更注册事项及申报资料要求
兽药变更注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）不需要进行审评的变更注册事项1.变更进口兽药批准证明文件的登记项目。
2.变更国内兽药生产企业名称。
3.变更进口兽药注册代理机构。
4.变更兽药商品名称。
5.变更兽药的包装规格。
6.修改兽药包装标签式样。
7.补充完善兽药说明书的安全性内容。
8.改变兽药外观，但不改变兽药标准的。
9.兽药生产企业内部变更兽药生产场地。
10.根据国家兽药质量标准或者农业部的要求修改兽药说明书。
（二）需要进行审评的变更注册事项11.增加靶动物。
12.增加兽药新的适应症或者功能主治。
13.变更兽药含量规格。
14.改变兽药生产工艺。
15.变更兽药处方中已有药用要求的辅料。
16.变更兽药制剂的原料药产地。
17.修改兽药注册标准。
18.改变进口兽药制剂的原料药产地。
19.变更兽药有效期。
20.变更直接接触兽药的包装材料或者容器。
21.改变进口兽药的产地。
二、申报资料项目1.兽药批准证明文件及其附件的复印件。
2.证明性文件：（1）申请人是兽药生产企业的，应当提供《兽药生产许可证》、《营业执照》、《兽药GMP证书》复印件。
申请人不是兽药生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的营业执照复印件；（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；（3）对于进口兽药，应当提交其生产国家或者地区兽药管理机构出具的允许兽药变更的证明文件、公证文书及其中文译本。
其格式应当符合中药、天然药物、化学兽药、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。
+ + － ++ + － － － + + *8 －+ + － － －① ② ③ 345673.修订的兽药说明书样稿，并附详细修订说明。
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变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：
1、新旧产地原料药的质量标准
2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。
（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。
3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。
（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比））
4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。
5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。
举例：增加生产制剂的原料药产地
一、企业首次提交的资料有：
1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药）
2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。
3、6批制剂的检验报告。
二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有：
1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）
2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果）
3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。
因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。
）
注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。
以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。
所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。