肿瘤化疗药物不良反应处置预案
肿瘤化疗药物不良反应处置预案
一、指导思想
抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用，主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。为临床合理应用抗肿瘤药物，提高临床治疗效果，预防或减少不良反应的产生，提高肿瘤患患者生存质量。特制定本预案。
二、人员职责
护士职责：
（一）主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。
（二）认真倾听患者的不适主诉。
（三）对患者进行安慰和解释。
（四）及时向医生汇报患者的不适主诉。
（五）将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记录中。
医生职责：
（一）主动发现患者不良反应。
（二）对护士汇报的情况认真核实。
（三）对不良反应的发生和处理记录在病程中。
（四）死亡或严重不良反应在24小时内向药学部作出书面汇报，并按医院不良反应处理程序处置。
三、抗肿瘤药物的主要不良反应
（一）骨髓抑制
绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。
（二）消化道反应
临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。致吐机制较为复杂，致吐作用也程度不同。明显致吐的药物（致吐率90-100%）：顺铂、氮芥等。较强致吐（致吐率60-90%）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。中度致吐（致吐率30-60%）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。弱致吐（致吐率6-30%）：博来霉素、长春新碱等。
（三）神经系统反应
临床主要表现：外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。引起神经系统毒性的药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、奥沙利铂等，且神经毒性多与药物剂量相关。（四）心血管系统
临床主要表现：心电图改变、心律失常，非特异性ST-T段异常，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量累积性，如阿霉素积累量超过600㎎/㎡时，心肌病发生率可达15%以上，目前推荐阿霉素的累积剂量不得超过500㎎/㎡。
（五）呼吸系统
临床主要表现：肺毒性包括间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间，初期发生干咳，X线检查阴性，几天到几周X线片显示快递进行性改变，血氧值降低而需要给氧。急性肺毒性作用不可逆。慢性型主要与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当X线片显示进行弥漫性浸润改变时，应进行肺活检并停止治疗。主要药物有博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。
（六）泌尿系统
临床主要表现：肾损害包括肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表药物为顺铂。
（七）变态反应
一般变态反应临床主要表现：皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。引起变态反应的常见药物有：左旋门冬酰胺酶、平阳霉素、博来霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。
（八）局部组织刺激反应
给药部位静脉炎。静脉注射时漏出血管外造成疼痛，引起局部皮肤组织溃疡，甚至坏死。常见外渗引起不同程度的局部损害药物有：胺苯丫啶、蒽环类、放线菌素D、丝裂霉素、长春碱类、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫西汀、达卡巴嗪等。
（九）其他
脱发（常见，通常为可逆性），低钠（镁、钾）血症、高钙血症，刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲，性腺功能失常，还可导致白血病、肾癌、膀胱癌。
四、应用抗肿瘤药物注意事项
（一）治疗前所有患者必须有明确的诊断，一般应当有病理或细胞学诊断。多数抗肿瘤药物有一定毒性，所以不能作“诊断性治疗”或安慰剂，以免给患者带来不必要的伤害。
（二）患者需要一般状况良好（Karnofsky记分在50-60以上，WHO记分为0-1），记分和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。凡有以下情况者应当谨慎考虑药物和剂量：年老体弱、以往接受多程化疗或（及）放疗、肝肾功能异常、明显贫血、白细胞或（及）血小板减少、营养不良、肿瘤导致多发骨转移、肾上腺功能不全、有发热感染或其他并发症、心肌病变、过敏体质、有出血倾向、食管或胃肠有穿孔倾向者。已有明显恶液质的患者，除非所换是敏感肿瘤，由于不能耐受抗肿瘤治疗的不良反应，一般应当不用化疗和生物治疗。
（三）确定抗肿瘤治疗后应定出具体计划，选用合适的药物、配伍、剂量、给药途径、方法和疗程。按体表面积计算给药剂量较为可靠，不可长期用药或提高剂量。治疗中必须密切观察有无过敏、消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等，并给予适当的对症处理。
（四）疗程结束后应当长期随访，观察可能的远期不良反应。
（五）在治疗出现下列情况时应当立即停药，并采取必要的措施：呕吐频繁、影响进食或电解质平衡；腹泻超过每日5次或出血性腹泻；任何3度以上的不良反应；心肌损伤；中毒性肝炎；中毒性肾炎；化学系肺炎或肺纤维化；穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。
五、抗肿瘤药物不良反应的防治对策
（一）外渗
抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会发生局部反应，包括局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生栓塞性静脉炎。这与抗肿瘤药物的组织刺激性有关。引起强刺激性的药物有：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞宾等。如果发生药液外渗或栓塞性静脉炎，应立即停止输液，限动肢体，回抽外渗药物，拔针，外渗部位避免施压；局部使用解毒剂；按不同药物局部用冷敷或热敷；局部用中药或硫酸镁等。一般而言，静脉炎的处理防胜于治。在使用强刺激性药物时，应将药物稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，不宜过快。选择深静脉或中央静脉置管对预防栓塞性静脉炎有很大帮助。
（二）过敏反应
较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。分子靶向药物中，其中带有非全人源成分的单克隆抗体，如利妥昔单抗、西妥昔单抗等都可能导致过敏反应。
过敏反应可分为局部和全身：局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星；在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等。应用易发生过敏的抗肿瘤药物前，可预防性使用地塞米松等药物，输液期间严密观察，并根据过敏反应分级情况，对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等。
（三）发热
已知能引起发热化疗药物有：博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。大多数细胞因子和单克隆抗体也可引起发热反应。发热反应一般不需特别处理。有博来霉素引起的过高热，系罕见敏感个体直接释放致热源所致，也有与疾病相关的发热，如淋巴瘤患者在使用博来霉素过程中发热的现象，因此在淋巴瘤患者中使用博来霉素，应在用药前以低剂量（1㎎）做皮肤试验，严密观察体温、血压。如果有过敏反应发生，应及时补液，使用退热剂及激素处理，可避免发生严重后果。
（四）造血系统反应
在细胞毒药物中，除了博来霉素、门冬酰胺酶和长春新碱等少数药物有轻微的骨髓抑制作用外，几乎所有的细胞毒药物都有骨髓抑制反应。干扰素和三苯氧胺也可引起白细胞减少，但多不严重。皮质激素在某种程度上有骨髓保护作用。现在也发现少数靶向药物，如索拉菲尼也可有轻至中度的骨髓抑制作用。抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓贮备能力关系密切。对于骨髓抑制的救治措施有：
粒细胞减少可选用利血生、鲨肝醇等口服，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持；避免损伤性、侵入性操作，避免交叉感染；粒细胞严重低下的患者应实行隔离。如体温超过38℃并持续存在，外周血中性粒细胞低于1.0×109/L,即应根据经验联合应用有效的广谱抗生素。如多种抗生素治疗无效，应考虑其他少见致病菌或真菌的感染。血小板低于20×109/L以下有发生自发性出血可能，必要时
可输注单采血小板，酌情皮下注射重组人白细胞介素11（1L-11）或血小板生长因子（TPO）。
（五）胃肠道反应
胃肠道反应也是常见的化疗不良反应，可表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛腹泻等，严重者甚至出现血性腹泻。食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处理。孕酮类药物有助于改善食欲。
1.恶心和呕吐较易引起恶心呕吐的化疗药物有环己亚硝脲、甲基苄肼等药物或静脉滴注氮芥、顺铂、氮烯咪胺、多柔比星、链脲霉素等。目前用于止吐的药物有：①5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂；②甲氧氯普胺；③地塞米松；④氯丙嗪等。目前常单用5-HT3受体拮抗剂或联合地塞米松，可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等。
2.黏膜炎在癌症治疗过程中，40%的标准化疗患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。直接口腔毒性一般发生于化疗后5-7天。以抗代谢与抗生素类药物多见，往往首先见于颊粘膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索，有龋齿和牙周病者多较严重，反应常与剂量有关并呈累积性。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。在给予可能引起口腔炎的药物时，事先宜对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识。发生口腔炎后的处理为：①持续而彻底的口腔护理，经常特别是进食后用复方硼砂液、3%重碳酸钠或3%双氧水漱口。出现霉菌感染多伴有白斑或白膜，应以制霉菌素液漱口或用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布。口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布；②合理调整进食，应进相当于室温的高营养流汁或饮食，避免刺激性食物。急性期疼痛明显时可在进食前15-30分钟用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛；③加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。
3.腹泻化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢药，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。干扰素和白介素-2也可引起腹泻。如果出现化疗后的腹泻，处理原则：①进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；②避免对胃肠道有刺激的药物；③多休息；④止泻药；⑤必要时静脉补充液体和电解质；⑥腹泻次数1日超过5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗结束24小时后出现的腹泻，中位发生于5-7天，但整个化疗间歇期都有可能发生。一旦发生延迟性腹泻立即给予洛哌丁胺（易蒙停）2片并补充大量液体，继之每2小时1片，直至末次稀便后继续服12小时，最多不超过48小时以免引起麻痹性肠梗阻。值得注意的是不应预防性使用洛哌丁胺。如按上述治疗腹泻仍持续超过48小时，则应开始预防性口服广谱抗生素，并给予胃肠外支持治疗，同时改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素八肽。
4.便秘使用有神经毒性的化疗药物有可能导致便秘，这些药物包括长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞滨）、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。长春花生物碱尤以长春新碱最为突出，偶可发生麻痹性肠梗阻。对高龄患者有必要减量使用。处理：①膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体；②缓泻剂软化大便③控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数；④必要时通过腹部X光片了解肠道情况。
（六）皮肤反应
常见的皮肤反应有脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素沉着症、皮疹等。脱发以
蒽环类和植物类药物最为明显，一般发生在首剂化疗后2-3周，在停化疗后6-8周可逐渐长出。应预先向患者说明可能出现的反应，减轻患者恐慌。吉非替尼、西妥昔单抗等可引起甲沟炎。手足综合征以卡培他滨和索拉菲尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道。应预先向患者说明可能出现的反应，减轻患者恐慌。有文献报道塞米昔布（西乐葆）和维生素B6有一定的预防作用。
(七)心脏毒性
心脏毒性以蒽环类抗癌药最为常见，其中阿霉素的心脏毒性最为严重。阿霉素的心脏毒性通常分为两类急性毒性型，在用药后数小时至数天发生，可逆性的，停药后数天至2个月内可以恢复正常，但少数患者可能出现心包炎。延迟型发生于用药1-6个月后，主要表现为难逆转的心肌病变或心衰，大多发生于使用总量超过400㎎/㎡的患者。曲妥珠单抗（赫赛汀）所致的心脏毒性往往开始表现为舒张性左心室功能不全，而后发展成为收缩性左心室功能不全，大多都是轻微的、非特异性的，发生Ⅲ-Ⅳ度心功能不全者较少。表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低，发生心脏毒性的累积剂量为900㎎/㎡。对于有心脏疾病的患者，或纵膈接受过放疗的患者，蒽环类药物需要慎用，累积剂量应低于上述标准。对于可能导致心脏毒性的药物，应根据说明，严格把握用药指征，控制用药累积剂量，联合化疗应注意避免心脏毒性药物合用，并应监测心电图、心功能，联合应用右丙亚胺等药物也有一定意义。
（八）肺毒性
约有10%接受化疗的患者出现肺损伤，绝大部分出现在治疗结束后2个月，最常见的表现为非特异性间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。抗癌药物的肺损伤起病快慢不一，需密切观察化疗患者的临床表观改变，注意区别肺转移与肺部感染，及时发现和治疗抗肿瘤药物的肺毒性，提高患者生存质量，延长生存时间。
（九）肝毒性
抗肿瘤药物引起的肝脏毒性多为急性损害，表现为中毒性肝炎和胆汁淤积，严重者可致肝硬化。有肝功不全者应慎用或减量使用抗肿瘤药物，尤其是有肝损害的药物。化疗期间予保肝支持治疗，可以有效预防肝脏损伤。利妥昔单抗（美罗华）在乙肝病毒阳性患者中引起乙肝病毒激活，导致重症肝炎的报道屡有所见，因此在应用该药前应检测患者乙肝病毒DNA,DNA阳性者应慎用，或同时口服抗乙肝病毒药物。
（十）泌尿系统反应
大剂量抗肿瘤药物使用后肿瘤细胞短期内崩解，大量尿酸沉积，可影响排泄而导致肾功能损害。顺铂是最易引起肾脏损害的药物，每次用药前需监测肾功能水平，当肌酐清除率小于60mL/min时应给予减量25％，小于30mL/min时停止用药。顺铂用量较大时，要采用水化、利尿措施以保护肾功能，与还原性谷胱甘肽等保护剂合用，可减轻肾损害。环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，贝伐单抗（阿互斯汀）可引起蛋白尿，严重时可引起肾病综合征。
（十一）神经系统反应
长春碱类药物对周围神经有较明显的毒副作用，可引起末梢神经炎，肠麻痹是其严重的不良反应。有效的治疗方案包括胆碱能受体激动剂，禁食和胃肠减压，静脉营养支持，预防性抗生素的使用，大剂量复合B族维生素，中医药，针灸，导泻灌肠等。异环磷酰胺和氟尿嘧啶可出现小脑共济失调。顺铂可引起耳鸣和高频听力减退，发生率高达11％，严重者可致耳聋。草酸铂可引起急性外周感觉
神经异常，偶见可逆性的急性咽喉感觉障碍。其可逆性的慢性外周神经病毒主要表现为肢体感觉迟钝和（或）感觉异常，在累积剂量达到850mg/m2以上时尤为明显，发生率为82％，在治疗过程中，应当叮嘱患者勿进冷食、冷饮及勿接触冷水或其他冷的物品。在以后的疗程中，将静脉输入的时间由2小时延长至6小时可以防止症状复发。
（十二）出凝血障碍及处理
光辉霉素和左旋门冬酰胺酶最易引起出凝血障碍、贝伐单抗可引起出血和伤口愈合延迟，吉非替尼可引起鼻出血，伊马替尼可致肿瘤瘤体出血，调整用药周期并减少药物剂量，小分子靶向药物引起的凝血障碍发生率可大为降低。对于可能出血的患者，必要时补充血小板治疗。
（十三）远期反应
较为常见的有生长迟缓、不育、免疫抑制、肝纤维化、神经损害和第二个原发恶性肿瘤。化疗对性腺的影响可能是长时间的，甚至可能导致生殖能力的完全丧失。应用烷化剂类药物白消安、苯丁酸氮芥及环磷酰胺常发生闭经，甲基苄肼和长春花碱也有同样作用。甲氨蝶呤用于白血病维持治疗过程中，部分患者出现与肿瘤无关的骨折、骨质疏松和骨骼疼痛。第二个原发性肿瘤在有效治疗后发生率可达6％-15％，可发生于治疗后12个月至20年，高峰见于3-9年。化疗与放疗综合可使第二个原发恶性肿瘤发生率升高。