端粒和端粒酶与衰老_癌症的潜在关系_2009年诺贝尔生理学或医学奖简介
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖一、本文概述自人类踏入科学研究的领域以来，生命的奥秘一直是科学家们孜孜不倦探索的主题。
作为生命科学的两大支柱之一，医学领域的研究进展对人类生活的影响深远而持久。
每年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，都会引发全球范围内的广泛关注，因为它不仅代表了该领域最前沿的科学成果，更预示了未来医学可能的突破方向。
本文将以诺贝尔生理学或医学奖为背景，深入探讨端粒与端粒酶的研究，解读这一重大科学奖项背后的科学意义和影响。
端粒和端粒酶是生物学中的两个重要概念，它们在细胞生物学、分子生物学和遗传学等领域有着广泛的应用。
端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，具有保护染色体末端、防止染色体融合和降解的重要作用。
而端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA，从而维持端粒的长度和稳定性。
近年来，随着对端粒和端粒酶研究的深入，科学家们发现它们在细胞衰老、癌症发生和发展等方面扮演着重要的角色，因此，对端粒与端粒酶的研究不仅具有重要的理论价值，也具有广阔的应用前景。
本文将从端粒与端粒酶的基本概念入手，详细介绍它们在生物学中的重要作用，回顾相关的科学发展历程，并重点解读近年来诺贝尔生理学或医学奖中涉及端粒与端粒酶的重要研究成果。
通过对这些成果的深入分析和解读，我们希望能够更好地理解端粒与端粒酶在生命科学中的地位和价值，同时也为未来的医学研究提供新的思路和方法。
二、端粒与端粒酶的基本概念端粒，也被称为端区或端粒DNA，是真核细胞线性染色体末端的特殊结构。
它们像一顶帽子，保护着染色体的末端，防止其受到损伤或与其他染色体发生融合。
端粒的存在对于维持染色体的完整性和稳定性至关重要。
端粒主要由重复的非编码DNA序列组成，这些序列在染色体末端形成特定的结构，从而起到保护作用。
端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA。
其主要功能是在端粒DNA受到损伤或缩短时，通过添加重复的DNA序列来修复端粒，从而保持染色体的稳定性和长度。
端粒与端粒酶——衰老与疾病的预测因子
端粒与端粒酶——衰老与疾病的预测因子生工食品学院食品科学与营养系章宇0010141摘要：端粒和端粒酶是现代生命科学领域研究的热点，端粒封闭了染色体的末端并维持了染色体的稳定性，端粒缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老及死亡。
端粒酶的活化可延长染色体末端DNA，维持基因组的稳定，并且端粒酶活性的异常表达又会引起细胞永生化或转化成癌细胞。
由于端粒和端粒酶在细胞分裂中有其独特的作用，因此对端粒及端粒酶结构和功能研究，有助于阐明细胞衰老和恶变的机制，对抗衰老及肿瘤的诊断、治疗都具有重要的理论和实际价值。
关键词：端粒；端粒酶；衰老；预测因子1 诺贝尔奖获奖成果——端粒和端粒酶是如何保护染色体的人的生老病死，这或许是生命最为简洁的概括，但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。
2009年10月5日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth H. Blackburn）、卡罗尔·格雷德（Carol W. Greider）和杰克·绍斯塔克（Jack W. Szostak），以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题, 即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制, 同时还能受到保护且不发生降解”，由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
2 端粒、端粒酶的结构与功能70年代末，Blackburn和Gall首次阐明四膜虫rDNA分子的末端结构，现在人们已经明确端粒是真核细胞线形染色体末端的具有高度保守的重复核苷酸序列和蛋白质的复合体[1]。
人类端粒DNA 由基本序列单元TTAGGG反复串联而成，不具有编码任何蛋白质功能，进化上高度保守[2]。
端粒像帽子一样扣在染色体的两端，维护着染色体的完整性和稳定性，作用是防止染色体被降解、融合和重组，从而保证了遗传信息的完整性，使遗传信息在细胞分裂时能够完全复制，使后代细胞准确获得完整的遗传信息。
端粒(酶)的结构功能及其与衰老和癌症的关系
端粒(酶)的结构功能及其与衰老和癌症的关系
梁铮铮;胡剑
【期刊名称】《细胞生物学杂志》
【年(卷),期】2003(25)1
【摘要】端粒是真核生物线性染色体末端由重复DNA序列和蛋白质结合形成的复合结构。
在哺乳动物中,其特殊的环形结构与多种结合蛋白形成了端粒功能的基础。
端粒酶具有逆转录酶特性和维持端粒长度的功能,其活性与恶性肿瘤的发生密切相关。
衰老是大多数真核细胞分裂到一定次数后必然走上的道路,端粒的缩短是其中重要的调控因素,并在早衰症患者中表现出异常。
癌细胞的恶性转化过程中,端粒酶的激活是一重要步骤,此过程可受到多水平多途径的调节。
癌症和衰老相互联系,端粒酶可能在两者交错的网络中体现了这一联系。
【总页数】7页(P8-14)
【关键词】端粒形态;端粒酶;结构;功能;衰老;癌症
【作者】梁铮铮;胡剑
【作者单位】中国农业大学农业生物技术国家重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R361.3;R730.2
【相关文献】
1.端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系——2009年诺贝尔生理学或医学奖简介[J], 孔令平;汪华侨
2.解开衰老及癌症发生之谜的"金钥匙"——黑龙江省肿瘤学专家解读端粒和端粒酶奥秘 [J], 衣晓峰;孙理;邱黎
3.端粒、端粒酶同衰老与癌症关系的研究进展 [J], 薛广生
4.端粒(酶)同癌症与衰老关系的研究进展 [J], 马鹤雯;张玉静;阮承迈;陈守义;张立树
5.端粒与端粒酶在衰老和癌症中的作用 [J], 潘敬远
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端粒与端粒酶的研究进展
端粒与端粒酶的研究进展【摘要】研究显示，端粒酶活性被激活，可维护端粒的长度，细胞将会延缓衰老，避免癌变。
此外，端粒酶的发现还在理论上丰富和发展了分子肿瘤学，据研究显示90％的人体肿瘤与端粒酶相关，若我们通过端粒酶活性的检测，提前预知肿瘤的发生，从而提前预防和治疗，或者若我们能使癌细胞中的端粒酶再度“休眠”，恶性肿瘤就会停止生长，以此来治疗癌症。
【关键字】端粒端粒酶肿瘤癌症衰老染色体1.端粒和端粒酶的概述2009年，美国的三位科学家Elizabeth H·Blackburn、Carol W·Greider和Jack W·Szostak发表了题为“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
也是从这一重大研究成果开始，端粒和端粒酶的研究为人类衰老和肿瘤带来了福音。
端粒是真核细胞染色体末端的帽子样的结构，它具有稳定染色体末端结构，防止染色体DNA降解和末端融合，保护染色体结构基因，调节正常细胞生长等作用。
同种生物不同组织的细胞，甚至相同组织的不同细胞由于处于不同的生命时相，端粒的长度也不一样。
由此可发现端粒的长度跟细胞的寿命、衰老与死亡有密切关系，所以端粒的长度被称为“生命时钟”【1】。
端粒酶(telomerase)是一种以自身RNA为模板，将端粒DNA合成至染色体的核糖核蛋白复合物(ribonucleoprotein，RNP)。
端粒长度的维持需要端粒酶的激活。
所以端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
端粒酶的活性存在于人的生殖细胞、肿瘤细胞、永生化细胞系和再生性组织中，一般情况下酶的活性处于抑制状态，只有当端粒体受到损伤的时候，端粒酶才被激活。
由于端粒和端粒酶对肿瘤和癌症的发生有很大关系，所以近年来，端粒和端粒酶的研究也比较多，且主要是在妇产科学、基础医学、心血管疾病、泌尿科学、外科学等方面，其中端粒酶与肿瘤形成关系的研究占总文献比例最大【2】。
2009年诺贝尔生理学或医学奖
2009年诺贝尔生理学或医学奖引言2009年，诺贝尔生理学或医学奖揭晓了由三位科学家共同获得的荣誉。
他们通过对细胞生物学和遗传调控的研究，做出了重要的贡献，为人类健康和医学领域的发展带来了突破性的进展。
本文将对这三位诺贝尔奖获得者及其研究成果进行介绍和分析。
诺贝尔奖获得者2009年诺贝尔生理学或医学奖由伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔·格雷德尔和杰克·沙泌尔共同获得。
他们的研究突破了细胞生物学和分子遗传学的重要难题，为后续研究和治疗疾病提供了重要的理论基础。
研究成果端粒酶逆转录酶的发现和功能伊丽莎白·布莱克本和卡罗尔·格雷德尔的工作主要集中在细胞端粒酶逆转录酶（telomerase）的研究上。
端粒酶逆转录酶是一种能够延长染色体末端的酶，它在细胞分裂过程中起着关键的作用。
在布莱克本和格雷德尔的研究中，他们发现了端粒酶逆转录酶的存在，并揭示了它与细胞衰老和癌症发展之间的关系。
通过对细胞中端粒酶逆转录酶的活性进行研究，布莱克本和格雷德尔发现了一种叫做“端粒”的结构。
端粒位于染色体末端，能够保护染色体免受损伤和衰老。
他们的发现为后续研究提供了重要的线索，帮助科学家们更好地理解染色体的稳定性和细胞衰老的机制。
RNA干扰的发现与应用杰克·沙泌尔的工作则集中在RNA干扰（RNA interference）的研究上。
RNA干扰是一种基因调控的机制，通过介导特定RNA分子的降解或抑制，来控制靶基因的表达。
沙泌尔的研究发现了一种叫做“小干扰RNA”的分子，它们能够干扰靶基因的转录或翻译过程。
这项发现不仅揭示了RNA干扰机制的存在，还为科学家们开辟了一条新的基因治疗途径。
利用小干扰RNA可以有效地靶向控制基因表达，为治疗疾病提供了新的思路和方法。
科学意义和应用前景这三位诺贝尔奖获得者的研究成果为细胞生物学和遗传调控领域带来了重大的突破，对生命科学的发展产生了深远影响。
端粒和端粒酶是如何保护染色体的——2009年诺贝尔生理学或医学奖工作介绍及相关研究进展
虽然Ｂｌａｃｋｂｕｍ和Ｓｚｏｓｔａｋ的实验证实了端粒在 物种进化中的保守性以及其保护染色体稳定性的重 要功能，但是端粒的复制问题始终未能解决。科学 家们试图用多种模型来解释这个问题，包括同源重 组或转座作用、回文结构或发卡结构等，也有科学家 设想存在一种全新的酶催化合成端粒。
万方数据
色体ＤＮＡ发生同源重组，或很快被降解而不能长时 间稳定存在。因此，如何使线性质粒分子在酵母细 胞核内稳定存在并进行复制，便成为Ｓｚｏｓｔａｋ实验室 亟待解决的一个难题。
１９８０年，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ在戈登会议（Ｇｏｒｄｏｎ Ｃｏｎｆｅｒ－ ｅｎｃｅ）上关于嗜热四膜虫染色体端粒结构的报告引 起了Ｓｚｏｓｔａｋ的极大兴趣，他们决定合作设计一个方 案来提高酵母线性ＤＮＡ分子的稳定性。他们将嗜 热四膜虫ｒＤＮＡ一个长１．５ｋｂ、含有端粒的末端片 段，连接到酵母环状质粒酶切后形成的线性分子两 端，构成了一个全新的线性ＤＮＡ分子。令人惊讶的 是这种分子转入酵母后，它们可以稳定存在并且进 行复制，子代ＤＮＡ保持了嗜热四膜虫端粒的结构特 点（图３）。如果将这种分子一端换成酵母自身染色 体的末端片段，这种稳定性同样存在一Ｊ。Ｂｌａｃｋｂｕｍ 和Ｓｚｏｓｔａｋ的这一研究成果的重要性在于发现了嗜 热四膜虫ｒＤＮＡ的端粒能在亲缘关系较远的酵母中 发挥功能这一现象，说明端粒在进化上具有很强的 保守性。在后续的研究中，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ和Ｓｚｏｓｔａｋ测 定了酵母的端粒是由序列Ｃ１—３Ａ不规则重复构 成，并且发现酵母中特有的端粒重复序列同样可以 添加到嗜热四膜虫线性质粒分子的末端发挥同样的 功能㈨。
圈４端粒合成模式图 在Ｇ链上端粒酶催化端粒沿３ ７—巧７延长，再以此
为模板合成互补ｃ链
端粒和端粒酶的发现及其与衰老和一些人类疾病的关系
端粒和端粒酶的发现及其与衰老和一些人类疾病的关系
黄文涛;郭向前;尹世金;戴甲培
【期刊名称】《中南民族大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2009(028)004
【摘要】指出了端粒和端粒酶的发现解决了线性染色体"末端复制问题",澄清了细胞分裂期间染色体末端如何被复制,以及染色体如何得到保护不至退化.对端粒和端粒酶的研究还加深了人们对衰老和癌症等重大生物医学问题的理解,也为人们寻找和设计药物或手段来延缓衰老和治疗疾病提供了契机.
【总页数】7页(P66-72)
【作者】黄文涛;郭向前;尹世金;戴甲培
【作者单位】中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074;中国科学院,生物物理研究所,北京,100101;中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074;中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074
【正文语种】中文
【中图分类】Q255;R339.3
【相关文献】
1.端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系——2009年诺贝尔生理学或医学奖简介[J], 孔令平;汪华侨
2.端粒－端粒酶与衰老退行性变的关系 [J], 韩晶;杨泽
3.端粒及端粒酶与衰老关系的研究进展 [J], 王玉华;付丽佳;王浩;叶加
4.卵巢癌微血管密度与人类端粒酶及人类端粒酶转录酶表达的关系 [J], 黄望珍;周钧
5.端粒、端粒酶与人类衰老和肿瘤 [J], 沈兰;左伋
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端粒和端粒酶与衰老-中国热带医学
中国热带医学2010年第10卷第6期CHINA TROPICAL M EDICINE Vol.10No.6June 2010［研究进展］现对端粒和端粒酶，其功能及其与衰老的关系作一概述。
1端粒及端粒酶1.1端粒端粒是真核生物线性染色体末端重要的DNA-蛋白质复合结构，在植物、微生物、动物的染色体中广泛存在，其端粒DNA 很相似，由简单的富含G 的串联重复序列组成。
不同物种的染色体端粒长度不同[1]。
人类端粒全长约5~10Kb ，小鼠50Kb 。
端粒的重复序列具有极性，一条链富含G ，称G 链，互补链富含C ，称C 链，G 链3’末端为单链悬突，单链端粒高度保守，末端形成特殊的环状结构（D-loop 、T-loop ）以稳定端粒。
由于端粒序列富含鸟嘌呤，端粒可以在链内和链间形成非Watson-Crick 的G-G 碱基配对，并形成鸟嘌呤四联体，中间配位结合一个一价金属离子的二级结构，该结构有很大的动力学稳定性。
端粒的相关序列：在端粒重复序列的两侧，还经常有中等重复序列组成的端粒相关序列[2，3]。
人、酵母、果蝇中相关序列长度从几Kb 到几百个Kb 不等，是染色体内部端粒或端粒相关的重复序列。
相关序列对端粒的稳定性：如防止降解、染色体断裂后的修饰以及在减数分裂中染色体的联会起辅助作用。
端粒部分的DNA 受到蛋白质因子的保护。
端粒区DNA 并不与组蛋白结合形成核小体，有特殊的蛋白分子与之形成DNA-蛋白质复合体，免受核酸酶消化与剪切。
虽然端粒DNA 自身能形成巧妙的保护结构，但这种结构必须靠端粒DNA 与端粒结合蛋白结合成特殊的复合结构，才能保证染色体稳定性。
1.2端粒酶由于常规DNA 聚合酶不能完全复制端粒线性DNA 分子末端，端粒会随DNA 复制、细胞增殖而逐渐缩短，每次约50~200bp 。
端粒酶至少由3个亚单位组成,即RNA 亚单位HTR （Human telomerase RNA ）、端粒酶催化亚单位TERT （Telomerase reverse transcriptase ）和端粒酶蛋白亚单位TEP1（Telomerase associated protein 1）[4]。
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端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系———2009年诺贝尔生理学或医学奖简介孔令平① 汪华侨②①副教授,广州医学院从化学院,广州510182;②教授,中山大学中山医学院人体解剖学与脑研究室,广州510080关键词 端粒 端粒酶 细胞 衰老 癌症 美国科学家伊丽莎白・布莱克本、卡萝尔・格雷德和杰克・绍斯塔克三人同时获得2009年诺贝尔生理学或医学奖,这是由于他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”,这一研究成果揭开了人类衰老和肿瘤发生等生理病理现象的奥秘。
本文将就端粒和端粒酶的发现、结构和功能及其与人类衰老、癌症的潜在关系等方面做一简要介绍。
人的生老病死,这或许是生命最为简洁的概括,但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。
2009年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白・布莱克本(Elizabet h H.Blackburn)、卡萝尔・格雷德(Carol W.Greider)和杰克・绍斯塔克(J ack W.Szostak),以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题,即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制,同时还能受到保护且不发生降解”。
由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
染色体是生物细胞核中的一种易被碱性染料染色的线状物质。
大家都知道,正常人的体细胞有23对染色体,这对人类生命具有重要意义,其中的X和Y染色体是决定男女性别的性染色体。
在染色体的末端,有一个像帽子一样的特殊结构,这就是端粒。
作为染色体末端的“保护帽”,端粒具有维持染色体的相对稳固、防止DNA互相融合及重组的功能,犹如卫兵那样守护染色体不受损害。
而端粒酶的作用则是帮助合成端粒,使得端粒的长度等结构得以稳定。
“染色体携有遗传信息。
端粒是细胞内染色体末端的‘保护帽’,它能够保护染色体,而端粒酶在端粒受损时能够恢复其长度。
”获奖者之一的伊丽莎白・布莱克本介绍说:“伴随着人的成长,端粒逐渐受到‘磨损’。
于是我们会问,这是否很重要?而我们逐渐发现,这对人类而言确实很重要。
”借助他们的开创性工作,如今人们知道,端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关,而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡。
简单讲,端粒变短,细胞就老化。
相反,如果端粒酶活性很高,端粒长度就能得到保持,细胞老化就被延缓。
1端粒的发现、结构与功能20世纪30年代,两位著名的遗传学家McClintock 和Müller等人发现,染色体的末端存在一种能稳定染色体结构和功能的特殊成分。
如果缺少了此成分,染色体易降解,相互之间易发生粘连,出现结构的异常,影响染色体的正确复制,甚至引起细胞的死亡。
于是Müller从希腊文的“末端”(telos)和“部分”(meros)二词为此特殊成分创造了一个全新的术语“端粒”(telomere)。
但端粒的精确组成直到1978年才由美国科学家Blackburn和Gall首次提出,他们发现单细胞生物四膜虫(tetrahy2 mena)的端粒是由一连串简单重复序列T T GGGG形成的[1]。
之后包括动物、植物和微生物在内的多种生物的端粒序列被测定出,发现它们与四膜虫的端粒序列极其相似,均由富含G和T的简单重复序列不断重复而成。
正是这些连接在染色体末端的DNA重复序列及结合在其上的相关蛋白质共同构成了真核生物染色体的“末端保护帽”———端粒。
人类细胞端粒的重复序列为T TA GGG,长度为5～15kb。
不同组织细胞其端粒的长度不同,精子和早期胚胎细胞端粒长度较长,可达15～20kb。
端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序列结合因子(telomeric repeat factor)TRF1和TRF2,此外还包括PO T1,Ku70,Ku80,Tankyrase1,PINX1, TIN2和hRap1等。
TRF1和TRF2均专一性地与端粒DNA重复序列结合。
TRF1对端粒的长度起负调控作用,可以在一定程度上抑制端粒酶在端粒末端的行为;・723・TRF2则可以防止染色体末端相互融合,对维持端粒的正常结构必不可少。
其他相关蛋白则可与它们形成复合体,共同行使调控端粒的长度和(或)保护端粒末端结构等功能作用。
随着端粒分子组成结构的阐明,发现端粒对维护染色体的功能稳定起到不可替代的作用。
它就像一个忠诚的“生命卫士”,不但保护染色体DNA免受外界不良因素的侵蚀,而且它把基因组序列包裹在内部,在复制过程中以牺牲自身而避免染色体结构基因被破坏,从而防止了遗传信息的丢失,维护了染色体结构和功能的完整。
此外,端粒还参与染色体在细胞核中的定位,并对有丝分裂后期染色体的分离,减数分裂时染色体的重组和DNA双链损伤后的修复都有重要作用[2]。
2端粒酶的发现、结构与功能真核生物DNA的复制只能沿着5’→3’方向进行,并需要有互补单链作模板,还要求有一定长度的RNA 作为引物。
随着引物的切除,随从链5’末端总有一段相当于RNA引物长度的DNA不能完整复制下来,这必然导致染色体DNA随着每一次的细胞分裂其端区不断缩短,这就是Wat son于1972年提出的“末端复制问题(end replication problem)”[3]。
但Larson和Spangler等在对对数生长期的四膜虫的研究中却发现其端区不见缩短,甚至还有所延长。
针对这一矛盾,Blackburn和Greider等[4]认为四膜虫端区的延长不可能是DNA聚合酶作用的结果,而是另有原因。
后来他们在四膜虫的细胞提取液中发现了一种酶活性成分,能往端区添加重复序列T T GGGG,当时称之为末端转移酶,这就是现在所称的端粒酶(telomerase)。
现在已知,端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白酶复合体,具有逆转录酶活性,能够以自身的RNA为模板合成端粒DNA。
人端粒酶结构主要包括3部分:端粒酶RNA (human telomerase RNA,hTR);端粒酶催化亚单位(hu2 man telomerase catalytic subunit,hTERT)和端粒相关蛋白质1(telomerase associated2protein1,TP1/TL P1)。
另外,还有hSP90(heat shock protein90),p23和dyskerin等。
其中hTERT和hTR是端粒酶最关键的结构。
人端粒酶RNA有455个核苷酸,模板区为5’2CUAACCCUAAC23’,指导端粒重复序列(TT AGGG)的合成。
hTR的结构改变或成分的丢失均会影响端粒酶的活性。
hTERT为端粒酶的催化亚基,是一个包含1132个氨基酸残基的多态链,具有逆转录酶的共同结构———7个蛋白质域以及端粒酶催化亚基独特的T框架保守区域,其编码基因位于染色体5p上。
h TER T是端粒酶起作用的关键结构和主要调控亚单位,它可以通过逆转录h TR模板序列,合成端粒DNA重复序列并添加到染色体末端,从而延长端粒长度。
人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚胎发育过程中完成的,当胚胎发育完成后,端粒酶活性在大多数组织中消失,除生殖细胞、造血干细胞及外周淋巴细胞等少数几类细胞外,绝大多数正常体细胞检测不到端粒酶活性。
由此可以认为在胚胎发育时期获得的端粒,应已足够维系人体的整个生命过程中因细胞分裂所致的端粒缩短。
对端粒酶活性的表达,hTR和hTERT两种组分缺一不可,但它们的表达调控应该是分离的。
hTR在人的组织细胞中广泛表达,是一个普遍现象,而hTERT只在有端粒酶活性的细胞中(如生殖细胞、各种具有分裂增殖能力的细胞和绝大多数肿瘤细胞)表达。
hTR与端粒酶活性没有平行关系,而hTERT的mRNA水平和蛋白表达水平则总是与端粒酶活性呈正相关。
端粒酶活性阳性细胞中的hTERT基因突变或沉默,则细胞端粒酶活性消失;在端粒酶阴性的细胞中导入编码hTERT的基因,则可重建细胞的端粒酶活性,结果细胞的端粒增长,寿命延长,老化过程延缓,甚至出现永生化现象[5]。
3端粒、端粒酶与细胞衰老[6]早在1965年,Hayflick经过大量反复实验首先证实了正常人成纤维细胞的分裂次数是有限的,随后发现许多其他的体细胞如表皮基底细胞、内皮细胞、淋巴细胞等都有所谓的“分裂钟”来限制它们的分裂次数,此即为Hayflick极限(Hayflick limit)[7],但其本质是什么一直未得到明确解释。
直到20世纪70年代,Olovnikov等将细胞分裂终止与“末端复制问题”联系到一起,认为随着细胞分裂,端粒逐渐缩短,当缩短到失去它的缓冲作用时,细胞就发生衰老,从而将端粒与生命衰老联系起来。
1991年Harley[8]提出了较完善的细胞衰老的端粒假说:人正常体细胞经过多次有丝分裂达到Hayflick极限时,端粒缩短到不能继续维持细胞分裂时,便会启动终止细胞分裂的信号,细胞周期检验点基因如p53或(和)RB表达,细胞周期阻滞,细胞进入GⅠ期和GⅡ/M 期之间的MⅠ死亡期,被称为复制性衰老(replicative senescence)。
当p53或(和)RB失活时,细胞可逃脱复制性衰老而继续分裂增殖,端粒变得更短,最终端粒末端功能丧失,染色体失稳,表现出染色体断裂、重组等引起大规模的细胞死亡现象,只有极少数细胞因为激活了端粒酶活性而发生逃逸,成为永生化细胞。
Blackburn[9]・823・于2000年提出了端粒与细胞衰老关系的新假说:认为端粒是一个动态的由端粒DNA和端粒结合蛋白构成的核蛋白结构,存在戴帽和非戴帽两种状态。
戴帽状态是端粒的功能状态,细胞可以继续分裂,非戴帽状态端粒则会引发细胞周期阻滞。
在正常的细胞分裂时,端粒可以在戴帽和非戴帽两种状态间变换。
随着细胞分裂的继续,越来越多的细胞端粒处于非戴帽状态,继而出现衰老、死亡。
端粒若进行性缩短或细胞缺乏端粒酶活性,则难以恢复戴帽状态,但非戴帽状态的端粒可以通过激活端粒酶活性或以同源重组的途径返回到戴帽状态,继续进行细胞分裂。
这一假说与Griffith等[10]提出的端粒D环2T环帽状结构相互呼应,并且与经典的端粒长度与衰老关系理论并不相悖,因为端粒缩短到一定长度后不能形成T环结构。
正常体细胞端粒的长度是有限度的,随着年龄的增长和细胞分裂次数的增多,端粒会逐渐缩短,一般丢失速度为50～200bp/次[11]。
由此可见端粒长度决定了细胞的分裂次数,它作为有丝分裂“分裂钟”的物质基础,调控着细胞的复制寿命,超过分裂极限后细胞自然衰老死亡,现在这一观点已被大多数的研究者接受。
而端粒酶有维持端粒长度的作用,绝大多的永生化细胞系中可检测到高水平的端粒酶活性。
这里需要指出的是:端粒酶不是癌基因,其活性的激活本身不会直接导致细胞癌变的发生。