糖尿病药物的作用靶点
2023糖尿病心肌病潜在的治疗靶点和药物
2023糖尿病心肌病潜在的治疗靶点和药物糖尿病（DM）是全球范围内的一种严重流行病，心血管疾病占DM患者死亡的大多数。
糖尿病心肌病（DCM）被定义为一种由DM引起的心脏功能障碍，不存在冠状动脉疾病和高血压。
1型或2型糖尿病患者发展为扩张型心肌病甚至心力衰竭（HF）的风险很高。
糖尿病心肌病目前尚无特效治疗方法。
糖尿病HF需要整体干预，具有心脏保护作用的降糖药物的开发必将促进糖尿病相关HF的预防。
全球大量的糖尿病患者需要有效的心脏保护治疗和针对DCM的精准药物。
1临床糖尿病心肌病从病理生理改变到病理改变，甚至从形态学改变到临床扩张型心肌病，需要很长时间。
上述大多数机制是公认模型（ZDF大鼠、ob/ob小鼠、db/db 小鼠或HFD小鼠）的表现，但这些模型是否准确反映了人类DCM的特征仍有争议。
令人困惑的因素,如冠状动脉微血管功能障碍（CMVD）,可能会阻碍DCM的诊断或我们对DCM的识别。
此外，当超声心动图中的参数用于诊断DCM时，它们可能是异质性的［1］。
由于这些原因，DCM是否是一种临床实体以及单独的糖尿病是否最终可能导致临床心脏综合征仍不确定［2］。
早在20世纪70年代，在Framingham的研究中，糖尿病就被认为是HF的一个离散风险因素［3］。
随后的试验对冠心病（CAD）进行了调整,高血压，甚至并发心肌梗死来支持这一结论［4-5］。
近年来，对代谢综合征的研究已经打破了代谢疾病和心血管疾病之间的界限。
尽管这些发现并没有证实扩张型心肌病的存在，但它们仍然为糖尿病相关HF的预防和管理提供了关键信息。
最近，扩张型心肌病临床更新认为扩张型心肌病有两种独立进化的表型，它们是射血分数保留的限制性/HF表型（HFpEF）和射血分数减少的扩张性/HF（HFrEF）表型⑹。
这与传统观点相反，即扩张型/HFrEF表型是限制性/HFpEF表型的连续阶段。
尽管它们之间的关系仍有争议，但这两种表型都是心脏重塑的病因。
基于新靶点抗糖尿病药物研究进展
基于新靶点抗糖尿病药物研究进展随着生物技术的不断发展和研究，糖尿病治疗药物也在不断创新。
新靶点抗糖尿病药物是一种全新的研究方向，这类药物通过研究发现新的靶点，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和糖尿病症状，从而有效治疗糖尿病。
目前，新靶点抗糖尿病药物的研究已经取得了一定的进展。
一、GLP-1受体激动剂胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是一种能够刺激胰岛素分泌的荷尔蒙。
GLP-1受体激动剂是一类药物，可以作用于GLP-1受体，刺激胰岛素的分泌，从而使得血糖得到有效地降低。
目前，市场上已经存在着多种GLP-1受体激动剂药物，如exenatide、liraglutide等。
这些药物通过研究发现新的靶点，将GLP-1的作用发挥到极致，并且在治疗2型糖尿病和肥胖症方面取得了显著的疗效。
二、PPAR激动剂PPAR是一类核受体，可以调节多种基因的表达。
PPAR激动剂是一类药物，可以作用于PPAR受体，促进脂肪酸的氧化代谢，从而降低血糖、治疗糖尿病。
目前，市场上已经存在着多种PPAR激动剂药物，如罗格列酮、皮格列酮等。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节基因的表达，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和脂肪代谢问题，从而有效治疗糖尿病。
三、DPP-4抑制剂DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)是一种胰岛素降解酶，可以降解GLP-1，从而影响胰岛素的分泌和作用。
DPP-4抑制剂是一类药物，可以作用于DPP-4，抑制DPP-4的活性，从而提高GLP-1的水平，改善胰岛素分泌和作用，从而降低血糖。
目前，市场上已经存在着多种DPP-4抑制剂药物，如西格列汀、沙格列汀等。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节DPP-4的活性，促进GLP-1的分泌，从而有效治疗糖尿病。
总的来说，新靶点抗糖尿病药物的出现，为糖尿病的治疗和管理提供了新的思路和方法。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节多种代谢路线，改善胰岛素分泌和作用，从而能够有效地降低血糖、治疗糖尿病。
糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ 是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
抗糖尿病药物的靶标—葡糖—6—磷酸易位酶
应 。过 度 产 生 肝 糖 是 高 血 糖 的 主 要 原 因 ， 目前 还 但 没 有 直 接 以肝 糖 输 出 为 靶 标 的药 物 。
２ 肝 糖 输 出
目前 ， 用 改 善 食 谱 和 锻 炼 两 个 方 面 进 行 综 合 采 治疗 ， 果 还 不 能 控 制 血 糖 则 口服 降 糖 剂 辅 之 以胰 如 岛素 治疗 ， 果 必 要 ， 岛 素 仍 然 是 治 疗 ｌ 糖 尿 病 如 胰 型 唯一 有效 的 治 疗 方 法 。 目前 市 场 上 已经 投 放 的治 疗 ２型 糖 尿 病 的 药 物 有 ： １ 胰 岛 素 促 分 泌 药 物 ， 格 （） 如 列 吡 嗪 （ｌ ｉｄ ）格 列 本 脲 （ｌｂｒ ｅ ， 者 更 新 的 ｇｐｚ ｅ 、 ｉ ｉ ｇｙｕｉ ） 或 ｄ
报 道 在 应 用 于 ２型 糖 尿 病 患 者 中 有 抑 制 糖 异 生 效
糖 尿 病 是 最 普 通 的 内分 泌 疾 病 之 一 ， 困扰 着 全 世 界 ２亿 患 者 。在 这 些 患 者 中 ８ ％ ～８ ％ 为 ２型糖 ６ ９ 尿 病 。２型糖 尿 病 表 现 为 葡 糖 的 过 度 产 生 和 低 利 用 效 率 ， 而导 致 迅 速 的高 血 糖 症 状 ， 也 是 糖 尿 病 的 从 这
１ 抗 糖 尿 病 治 疗 现 状 介 绍
活 剂 ， 些 药 物 缓 解 胰 岛 素抗 性 ， 证 在 体循 环 中 内 这 保 源性 胰 岛 素 水 平 下 ， 加 有 效 地 促 进 葡 糖 从 体 循 环 更 摄 人 组 织 。二 甲 双 胍 有 多 种 抗 糖 尿 病 作 用 途 径 ， 据
维普资讯
国外 医学 药学 分册
２Ｏ Ｏ ２年 ８月
六种治疗糖尿病的新药
六种治疗糖尿病的新药过去的观点认为,糖尿病是由胰岛β细胞的功能减弱、肌肉脂肪组织对葡萄糖的摄取量减少或肝糖输出量增加等原因引起的。
不过最新的研究发现,脂质代谢紊乱、肠促胰岛素效应减低、基础胰高糖素升高、肾脏对葡萄糖的处理失调、神经递质功能紊乱等也是引起糖尿病的重要原因。
随着对糖尿病病因研究的深入,临床上又研发出了一些治疗糖尿病的新药。
下面就介绍六种近期研发的治疗糖尿病的新药,供糖尿病患者选用。
1. SGLT-2抑制剂(钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂)。
正常人血液中的葡萄糖可以通过肾小球进入原尿,而原尿中绝大部分的葡萄糖又会在肾近曲小管中被重吸收。
SGLT-2抑制剂具有抑制肾近曲小管吸收原尿中葡萄糖的作用(可使原尿中葡萄糖的重吸收率降低约90%),增加尿液的排糖量,从而达到降血糖的目的。
另外,此药还具有降体重和降血压的作用。
据调查资料显示,难治性2 型糖尿病患者连续服用SGLT-2抑制剂3个月后,其体重可降低1.4～2.3公斤,其血糖可降低1.7～2.8毫摩尔/升,其糖化血红蛋白可降低0.5%～0.8%。
此药的副作用主要是可引起尿路感染和尿量增多等。
SGLT-2抑制剂的一些品种已于2010年在美国上市。
专家认为, SGLT-2抑制剂必将成为治疗2型糖尿病的重要药物。
2.艾塞那肽(百泌达)。
艾塞那肽是第一个肠促胰岛素GLP-1类药物。
此药的主要成分是从南美巨蜥唾液中提取出的多肽激素,这种激素的作用与人体内肠促胰岛素的作用十分相似。
艾塞那肽具有调节血糖、保护胰岛β细胞、延缓糖尿病病情的发展、降低糖尿病患者体重和发生低血糖的几率等作用,主要适用于单独口服降糖药不能有效地控制血糖、但尚未使用胰岛素进行治疗的2型糖尿病患者。
此药已于2005年在美国上市,目前在我国也可以买到。
艾塞那肽的用法为:开始使用时每日注射2次,每次注射5微克,在早餐和晚餐前60分钟内注射。
患者按此剂量连续用药1个月后,可将此药的用量增加至每日注射2次,每次注射10微克。
糖尿病药物联合用药原则
糖尿病药物联合用药原则
糖尿病药物联合用药原则包括以下几个方面：
1.个体化治疗原则：根据患者的病情、年龄、并发症、合并症
等情况，针对个体化制定治疗方案。
2.多靶点治疗原则：糖尿病是一个多靶点的疾病，不同药物有
着不同的靶点作用，因此联合使用不同靶点的药物可以提高治疗效果。
3.药物相互作用原则：联合用药时，要注意不同药物之间的相
互作用，避免不良反应或药物失效。
4.低剂量用药原则：联合用药时，应尽量使用较低剂量的药物，以减少不良反应和药物负担。
5.安全性原则：选择安全性较高的药物进行联合用药，并定期
监测患者的血糖和不良反应等情况。
6.药物选择原则：联合用药时，应根据患者的血糖控制情况和
血糖特点选择具有互补作用的药物，并避免重复使用相同机制的药物。
总的来说，糖尿病药物联合用药的原则是个体化治疗、多靶点治疗、药物相互作用、低剂量用药、安全性和药物选择。
同时，在联合用药中还需要密切观察患者的病情和不良反应等情况，及时调整用药方案。
期刊瞭望十年回首2型糖尿病治疗靶点知多少——胰岛素分泌篇糖尿病并发症篇.doc
【期刊瞭望】十年回首，2型糖尿病治疗靶点知多少——胰岛素分泌篇糖尿病并发症篇编者按近年来全球2型糖尿病患病率不断增加，随着多项研究的开展逐渐揭示了2型糖尿病发病机制的多样化，目前亟需探寻新的治疗策略来进行糖尿病管控。
在对新型抗糖尿病分子的不断研发中，陆续发现了一些具有重要意义的糖尿病治疗靶点。
2017年3月7日，Current Drug Targets在线发表了一项关于2型糖尿病治疗靶点的十年回顾，对未来可能用于糖尿病治疗的14个分子靶点进行了详细阐述。
本综述立足于与糖尿病发生发展密切相关的三个不同角度，即胰岛素分泌、胰岛素敏感性和糖尿病并发症，对近10年的新兴或更多潜在治疗靶点进行了回顾，介绍了不同靶点的作用机制和代表药物，并对每个靶点的不足与应用前景展开讨论，以便为每个靶点提供公正、有帮助的评估。
2型糖尿病治疗的14个靶点基于胰岛素胰岛素分泌、胰岛素敏感性、糖尿病并发症的三类治疗靶点均有助于2型糖尿病的治疗，但考虑到2型糖尿病进展的主要原因是胰岛素缺乏，故基于胰岛素分泌的靶点可能更具前景，但其他靶点也较为重要。
此外，上述提到的大多数新靶点或潜在靶点均缺乏临床数据，未来并非都能用于糖尿病治疗，还需大量时间开展进一步研究，以阐明每个靶点的潜力。
2型糖尿病治疗靶点——胰岛素分泌篇靶点1：G蛋白偶联受体119（GPR119）原理主要表达于胰岛和胃肠道，通过直接（影响β细胞分泌胰岛素）和间接（影响肠道内分泌细胞释放肠促胰素）作用，调节胰岛素分泌对食欲控制、能量稳态及β细胞增殖有益代表药物GPR119激动剂，如GSK1292263和PSN821（1期或2期临床研究阶段）不足和应用前景GPR119激动剂的高亲脂性和芳香性，可能会对肝脏和心脏带来副作用GPR119激动剂与DPP-4抑制剂联合使用，可刺激β细胞再生，是一种较好的策略靶点2：游离脂肪酸受体1（FFAR1）/G蛋白偶联受体40（GPR40）原理FFAR1又称为GPR40，主要表达于胰岛β细胞FFAR1作为中、长链游离脂肪酸受体，仅当血糖升高时才能在刺激胰岛素分泌中发挥重要作用选择性FFAR1激动剂升高细胞内Ca2 浓度并激活蛋白激酶C的各种亚型，最终促进胰岛素分泌代表药物FFAR1激动剂，如DS-1558、yhhu4488（临床前研究阶段）；AMG-837、LY2881835、TAK-875（由于肝毒性终止临床试验）不足和应用前景FFAR1激动剂呈葡萄糖依赖性降低血糖，故不会增加低血糖风险肝毒性是FFAR1激动剂临床应用的主要障碍，改善该副作用是药物设计的关键靶点3：武田G蛋白偶联受体5（TGR5）原理TGR5在肠内分泌细胞中活化能促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，从而维持血糖稳态在能量消耗过程中，TGR5参与棕色脂肪和肌肉的代谢调节，从而促进能量稳态代表药物TGR5激动剂，如SB-756050（已有临床研究）；复合物26a和复合物15c（临床前研究阶段）TGR5激活剂，WB403（临床前研究阶段）不足和应用前景当TGR5激动剂暴露于其他组织（如胆囊、心脏）时，可能会引起一些副作用，因此需将TGR5在肠道内局部激动，从而使副作用最小化靶点4：葡萄糖激酶（GK）原理GK是己糖激酶家族成员之一，可催化葡萄糖代谢为6-磷酸葡萄糖在肝脏中，GK是催化葡萄糖代谢的第一步，并决定葡萄糖利用和糖原生成的速度在β细胞中，GK作为”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，进而促进胰岛素分泌代表药物GK激活剂（GKA），如Piragliatin（II期临床研究阶段）不足和应用前景随着肝糖储备的增加、肝脏和肌肉中脂质的沉积，导致并发症风险增加，从而影响GKA的长期疗效GKAs对胰腺和肝脏的双重作用，可能使其在控制血糖方面优于当前口服降糖药基于胰岛素分泌的靶点2型糖尿病治疗靶点——糖尿病并发症篇靶点1：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，Nox）原理NADPH氧化酶是产生活性氧簇（ROS），随之触发剧烈氧化应激的一种主要的酶，而氧化应激又与2型糖尿病及其并发症的发病机制相关抑制NADPH氧化酶介导的氧化应激，可改善糖尿病性神经病、糖尿病导致的心血管疾病代表药物NADPH氧化酶抑制剂，如Apocynin、VAS3947、GKT137831等不足和应用前景目前仅限于药理学证据，是否能转化为临床获益，还有待进一步研究靶点2：醛糖还原酶（ALR）原理ALR是NADPH依赖性酶。
糖尿病的发病机制及潜在治疗靶点
糖尿病的发病机制及潜在治疗靶点糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，世界范围内患者数量逐年增加。
糖尿病的发病机制非常复杂，涉及多个因素的相互作用。
本文将探讨糖尿病的发病机制及潜在治疗靶点，希望能够对糖尿病的治疗提供一些新的思路和方向。
糖尿病的发病机制可以简单地归纳为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两个方面。
胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的反应降低，导致胰岛素的生物学效应减弱。
胰岛素分泌不足则是指胰岛β细胞功能减退，无法产生足够的胰岛素来维持血糖的正常水平。
这两个方面相互作用，共同导致了糖尿病的发生。
研究发现，胰岛素抵抗的主要原因是脂肪组织的异常代谢。
肥胖是胰岛素抵抗的主要诱因之一，脂肪组织中的脂肪细胞分泌大量的脂肪酸和炎症因子，干扰胰岛素的信号传导，导致胰岛素抵抗的发生。
此外，研究还发现肝脏和肌肉中的脂肪积累也与胰岛素抵抗密切相关。
因此，减轻肥胖和改善脂肪组织代谢成为治疗胰岛素抵抗的重要靶点。
胰岛素分泌不足的原因也是多方面的。
遗传因素、自身免疫破坏、胰岛β细胞功能减退等都可能导致胰岛素分泌不足。
研究表明，胰岛素分泌不足与胰岛功能的损伤和胰岛素的合成和分泌异常有关。
因此，保护和恢复胰岛β细胞的功能成为治疗胰岛素分泌不足的重要靶点。
目前，研究人员正在探索多种途径来实现这一目标，如干细胞治疗、基因治疗等。
除了胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，炎症和氧化应激也在糖尿病的发病机制中起着重要作用。
研究发现，炎症反应和氧化应激可以进一步加剧胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，形成恶性循环。
因此，抑制炎症和氧化应激也成为治疗糖尿病的潜在靶点。
近年来，研究人员还发现肠道菌群与糖尿病的发病密切相关。
肠道菌群的失调会导致肥胖、胰岛素抵抗和炎症反应的发生，从而增加糖尿病的风险。
因此，调节肠道菌群的平衡也成为治疗糖尿病的一个新的方向。
总结起来，糖尿病的发病机制非常复杂，涉及多个因素的相互作用。
胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是主要的发病机制，肥胖、炎症和氧化应激等因素进一步加剧了疾病的发展。
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糖尿病药物的作用靶点摘要：糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病,目前传统的降糖药物均有各自的局限性,如:磺脲类和胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍和α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险。
糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物。
通过查阅文献对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析、归纳和总结。
文中就胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二基肽酶-4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物的作用机制、临床疗效和安全性三方面进行阐述。
糖尿病是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代性疾病。
目前，糖尿病在全球围己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。
据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。
世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76％。
由于糖尿病并发症的高发性和严重性，糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。
随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗[1]。
1. 胰岛素分泌促进剂1.1 磺酰脲类磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，是不依赖血糖浓度的胰岛素促泌剂。
第一类磺酰脲类降糖药在体代部位主要是磺酰基芳环上对位取代基R，由于蛋白质结合率和代速度的不同造成了它们作用时间的差异。
如甲苯磺丁脲的分子中R为甲基，在体易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。
对位如引入体积较大的取代基如β-芳酰胺乙基时，活性更强，此即第二代口服降血糖药。
其特点是吸入迅速，与血浆蛋白的结合率高，作用强且长效、低毒。
其体主要经脂环的羟基化而失活。
磺酰脲类化合物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。
因此，该类化合物会和其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同时服用，可能会使游离药物浓度水平上升。
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进Insulin的分泌。
磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子流；钙离子的流入会导致β细胞分泌Insulin。
药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。
不同磺酰脲类化合物介导的Insulin分泌模式是相似的，但与葡萄糖介导的Insulin并不相同。
该类药物对Insulin分泌的影响是随时间而变化的，开始用药时血Insulin水平会升高，但用药一段时间后血Insulin就会降至正常水平。
另外，磺酰脲类化合物对肝脏糖异生具有抑制作用。
同时，也能增强外源性Insulin降血糖作用。
1.2 非磺酰脲类这类药物和磺脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+流增加，诱发胰岛素分泌。
它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。
于进餐时口服，使胰岛素快速释放，可有效降低餐后血糖。
代表药物有瑞格列奈、那格列奈等。
1.3 肠促胰岛素肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合从而刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素[2]。
1.3.1 胰高血糖样肽(GLP-1)等多肽类激素及其类似物GLP-1的类似物主要通过对GLP-1结构进行改造以使其在体可抵抗DPP- IV的降解作用，延长GLP-1 的生物半衰期，具有良好的临床应用前景，经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但缺点是必须注射给药。
部分已经上市或正在进行临床试验，例如：艾塞那肽、利拉鲁肽和依西那肽等[3,4]。
1.3.2 二肽酰肽酶-IV(DPP- IV)抑制剂由于肽类药物的代稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。
DDP-IV抑制剂可以口服，通过抑制DDP-IV的活性来维持体GLP-1水平。
近年，国外批准上市治疗糖尿病的DDP-IV抑制类新药有磷酸西他利停(Sitagliptinphosphate)和维达利停(Vildagliptins)等。
1.3.3 胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是属于肠促胰肽族。
胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1-胰高血糖素酰胺和去组氨酸 1 [谷氨酸9]，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。
由于肽类药物的代稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物[5-8]。
2. 腺苷酸活化蛋白激酶AMPK腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶，由α、β和γ3个亚单位组成,主要作用是协调代和能量平衡。
AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用, 并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。
葡萄糖体稳态的平衡由肝葡萄糖生成和周缘组织的葡萄糖摄取两方面来维持。
最近研究发现: TORC2蛋白(一种调节转录因子活性蛋白)在调控肝脏葡萄糖代中起到关键的作用; AMPK的活化能够使TORC2 磷酸化或抑制TORC2 的脱磷酸化, 从而使TORC2滞留在细胞质,此时与糖生成相关酶的表达受阻,糖生成减少[ 5]，促进周缘组织的葡萄糖摄取,可能涉及以下两种方式:一是诱导葡萄糖转运蛋白 4 (GLUT4)向浆膜转移;二是通过磷酸化转录因子,开启GLUT4基因的表达。
虽然AMPK的激活对于A ICAR诱导的骨骼肌摄取葡萄糖是必须的,但是AMPK激活本身并不足以增加葡萄糖的转运。
AMPK抑制型突变体可完全抑制A ICAR诱导的葡萄糖摄取,但仅部分抑制肌肉收缩刺激的葡萄糖摄取,这表明AMPK在肌肉收缩诱导的葡萄糖摄取中只传递部分信息,该过程还存在着其他不依赖于AMPK的通路。
磷酸果糖激酶(phosphorfructokinase, PFK)是糖酵解的限速酶。
在体实验中发现,心肌缺血可以激活AMPK,进而促进PFK的活性,糖酵解增强;在体外, AMPK可磷酸化PFK,增加其活性,进一步证明了AMPK直接参与了糖酵解的调节。
另外,在对离体骨骼肌细胞的研究中发现: AMPK不仅促使葡萄糖摄取,还抑制糖原的合成,从而促进葡萄糖向糖酵解方向转化。
在肝细胞中,活化的AMPK不仅可以通过抑制6-磷酸果糖2-激酶、L 型丙酮酸激酶等抑制葡萄糖酵解,还能通过抑制果糖1, 6-二磷酸酶抑制糖异生。
总之,AMPK通过调节肝葡萄糖的转化,增强骨骼肌对葡萄糖的摄取和脂肪组织中葡萄糖的利用,从而保证机体糖代的稳定。
3 胰岛素增敏剂3.1 噻唑烷二酮类(TZD)TZD药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，PPARγ 激动剂是目前研究最多的激动剂，其中上市药物有3个：曲格列酮因其肝毒性等不良反应被撤销；罗格列酮、吡格列酮成为TZD类药物的主打品种。
近年来，对PPARα/γ双激动剂的研究已成为糖尿病治疗领域的新热点。
这类共激动剂避免了单纯使用PPARγ激动剂而引起的肥胖、心血管并发症等副作用。
3.2 双胍类口服降糖药双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。
二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国糖尿病药物市场的28%。
本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。
3.3 脂肪酸代干扰剂游离脂肪酸（FFA）可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素物质之一。
依托莫司（Etomoxir）为肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
SDZ-FOX-988为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖[6-9]。
4 减少碳水化合物吸收的药物3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血，因此可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。
此类药物对1、2型糖尿病均适用。
目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。
5淀粉不溶素(Pramlintide)该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。
在美国进行的两项Ⅲ期临床试验阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。
6胰岛素类似物及其制剂在众多糖尿病治疗方法中，胰岛素注射是最直接和最有效的方法。
已用于临床的胰岛素类似物及其制剂有各种基因工程的人胰岛素，如精蛋白生物合成人胰岛素，以及各种基因工程的半合成人胰岛素，如门冬胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素。
7 糖尿病相关的其他酶靶调节剂目前，主要针对胰岛素抵抗的酶靶调节剂包括糖异生抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂( GSK-3 )、醛糖还原酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、肾素-血管紧素(ACE I和ARB)、神经肽Y拮抗剂、β3-肾上腺素能受体激动剂和蛋白酪氨酸磷酸酶-lB 抑制剂等；主要针对胰岛素绝对不足的治疗药物有环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂、嘌呤能( P2Y)受体激动剂、垂体腺苷酸环化酶激活剂等[10]。
8 展望2009年5月，美国在研的糖尿病治疗药共183个，其中多巴胺激动剂溴隐亭已获准治疗2型糖尿病，已递交上市申请11个，完成Ⅲ期临床研究2个。
未来预计有可能年销售额逾10亿美元的药品有DPP-Ⅳ抑制剂阿洛利停、肠促胰岛素模拟剂-GLP类似物利拉鲁肽(2009年7月已获欧盟批准上市)和依西那肽长效注射剂等。
近年，开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。
另外，一些新型降糖药物正在研制中，如钠-葡萄糖同向转运体抑制剂、生长抑素受体亚型-2激动剂和AMPK激动剂等从不同角度进行血糖及代的控制。
总之，新型药物将提供更加丰富的控制血糖方式，更好地纠正代紊乱，为糖尿病患者带来福音。
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