奈达铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌临床观察论文

奈达铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌的临床观察【摘要】目的：观察奈达铂（ndp）联合亚叶酸钙（cf）和氟尿嘧啶（5fu）治疗中晚期食管癌的近期疗效及毒副反应。

方法：63例晚期食管癌患者分为治疗组（31例）和对照组（32例）。

治疗组给予ndp联合cf和5fu治疗；对照组给予顺铂（ddp）联合cf和5fu治疗。

结果：治疗组和对照组的总有效率分别为45.2%和43.8%（p>0.05）。

中位疾病进展时间（ttp）分别为8.2个月和8.0个月（p>0.05）。

治疗组白细胞减少发生率与对照组相近（p>0.05 ），血小板减少发生率显著高于对照组（p=0.042），贫血，口腔炎，脱发，外周神经毒性的发生率均与对照组相近（p均>0.05）；ⅲ～ⅳ度恶心呕吐，腹泻，肾毒性等毒副反应发生率均显著低于对照组（p 均0.05）. the median time to progression （ttp） was 8.2 months vs.8.0 months（p>0.05）.compared with control group， the treatment group，s side effects of neutropenia were not significant difference（p>0.05）.， while the thrombopenia was higher （p=0.042）. anemia，stomasitis ， alopecia and peripheral nerve toxicity were not significant difference （p>0.05）， while grade ⅲ～ⅳ nausea and vomiting，diarrhea and renal toxicity were lower（p1.1 临床资料本研究63例患者均经病理确诊为食管癌，包括远处转移、治疗后复发及不可切除的局部晚期食管癌；所有患者kps评分≥60分，预计生存期在3个月以上，血常规、肝肾功能、心电图正常，近一个月内未做过抗肿瘤治疗；初治者（43例）未经过治疗，复治者（20例）曾经用过其它方案治疗。

63例患者随机分为2组，治疗组31例：男20例，女11例，平均年龄57.1岁，鳞癌30例，腺鳞癌1例，ⅲ期17例，ⅳ期14例；对照组32例：男19例，女13例，平均年龄57.6岁，鳞癌29例，腺鳞癌2例，小细胞癌1例，ⅲ期18例，ⅳ期14例。

两组患者的一般资料有可比性（p>0.05）。

1.2 病例分组及治疗方案将入选病例随机分成治疗组和对照组，治疗组采用ndp（奈达铂，商品名鲁贝，齐鲁制药有限公司生产）+5fu+cf方案化疗，对照组采用ddp+5fu+cf方案化疗。

其中ndp 90mg/m2+ 500ml静滴；cf300mg/m2+5%葡萄糖500ml静滴2h；5fu500mg在cf滴至一半时静推，另用5fu2500mg/m2加入静脉泵持续静滴48h。

ddp25mg/m2+生理盐水250ml静滴，每天1次，连用4天。

3～4周为一个周期，全部患者均接受至少2个周期的化疗，如果病情稳定或有效则继续用药，最多6个周期。

化疗期间每周复查血常规及肝肾功能。

所有患者均采用中心静脉穿刺置管，常规给予阿扎司琼预防呕吐。

若出现不可耐受的毒性反应或患者拒绝治疗，则终止化疗。

1.3 疗效及毒性评价标准按who统一的评价标准，近期疗效分为完全缓解（cr）、部分缓解（pr）、无变化（nc）和疾病进展（pd），以cr+pr为总有效率。

毒副反应亦按who分度为0～ⅳ度。

疾病进展时间（ttp）指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。

1.4 统计学方法所有试验数据采用spss 15.0软件进行统计学分析。

两组率的比较采用x2 检验。

以p0.05）。

见表1。

表1 治疗组与对照组疗效比较tab 1 comparison of clinical efficacy between two groups 组别n cr pr nc pd cr+pr （%） ttp（m）治疗组 31 2 12 13 4 45.2 8.2对照组 32 3 11 12 6 43.8 8.0注：两组疗效对比，p=0.910。

2.2 疾病进展时间情况随访截止日期为2013年3月20日，随访时间为2.8～35.2个月，无失访患者。

治疗组和对照组的中位疾病进展时间（ttp）分别为8.2个月和8.0个月（p >0.05）。

2.3 毒副反应治疗组31例共接受145周期化疗，对照组32例共142周期。

两组均无ⅳ度血液学毒性，治疗组ⅲ～ⅳ度恶心呕吐，腹泻，肾功能损害等毒副反应发生率均低于对照组，有统计学意义（p均0.05）。

血小板减少，治疗组发生率较高，有统计学意义（p=0.042），但多为ⅰ～ⅱ度，应用白介素-11能够恢复。

全组无化疗相关性死亡。

见表2。

表2 治疗组与对照组的毒副反应比较tab 2 comparison of all side effects between two groups 毒副反应0 ⅰⅱⅲⅳ p值治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组白细胞减少10 9 13 14 5 6 3 3 0 0 0.721血小板减少16 25 8 4 5 2 2 1 0 0 0.042贫血22 21 7 7 2 3 0 1 0 0 0.649恶心呕吐7 6 13 10 8 9 3 5 0 2 0.707口腔炎 24 22 5 6 2 3 0 1 0 0 0.438腹泻27 21 3 8 1 2 0 1 0 0 0.045脱发22 23 6 7 3 2 0 0 0 0 0.936肾功能损害28 22 3 8 0 2 0 0 0 0 0.034周围神经病变 21 23 8 8 2 1 0 0 0 0 0.7213 讨论食管癌是临床上常见的恶性肿瘤，我院所在的潮汕地区更是发病率高的地区之一。

早中期食管癌患者以手术和放疗为主，但是在不能或不适合手术治疗的患者中，化疗是缓解病情、延长生存期的主要治疗手段[7]，目前以ddp或卡铂以及博来霉素为主的联合方案化疗，有一定的疗效，但毒性反应较大，患者难以耐受，且有治疗相关死亡。

近年来，一些新的化疗药物逐渐应用于食管癌的治疗当中。

奈达铂是新型的第二代铂类抗肿瘤药物，其抗癌作用机制与ddp 相同，主要是与生成核苷-铂结合物，与dna结合阻断dna复制，其溶出度是顺铂的10倍[8]，与ddp相比，奈达铂仅血液毒性有所增强，主要是ⅰ～ⅲ度且恢复快[9]，而肾毒性、胃肠道毒性均明显减低，不需要水化、利尿，容易为患者及家属接受，且奈达铂与5-fu联合有协同作用[10-11]。

5fu为嘧啶类拮抗剂，主要抑制s 期细胞，能阻断dna与rna的形成，它与奈达铂联合应用具有互补作用，增强抗癌效果。

由于5fu的半衰期比较短，为周期特异性药物，所以我们采用中心静脉持续48h给药，能持续维持恒定的血药浓度，对嘧啶核苷酸合成酶的抑制时间延长，有利于发挥较强的抗癌作用。

cf是叶酸还原型的衍生物，直接提供叶酸的活化形式，与5fu联合应用，可以提高其疗效。

目前多项国内外研究的结果显示[2-6]，奈达铂联合cf和5fu在治疗食管癌疗效取得了较好的疗效，而且不良反应轻，安全性好，患者耐受性更好。

本项研究采用奈达铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌，有效率达45.2%，与对照组的43.8%疗效相近，中位疾病进展时间分别为8.2个月和8.0个月，但毒副反应比对照组更轻，安全性好。

有效率稍低于同类报道，可能与肿瘤复发例数偏多、部分病例化疗周期较少有关。

本项研究结果说明该方案治疗中晚期食管癌有较高的疗效和安全性，患者耐受性及顺应性更好，可作为一线化疗方案。

参考文献：[1] 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[m].北京：人民卫生出版社（第5版），2007，466-476.[2] yoshioka t，gamoh m，shineha r，et a1.a new combination chemotherapy with cis-diammin ycolatoplatinum（nedaplatin）and 5-fluomuracil for advanced esophageal cancer[j].int med，1999.38（11）：844-848.[3] kato h，fukuchi m，manda r，et a1.efi cacy and toxicityof nedaplatin and 5-fu with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas[j].anticancer res，2003，23（4）：3493—3498.[4] 徐瑞华，史艳侠，管忠震，等.国产奈达铂治疗食管癌的ⅱ期临床试验报告[j].癌症，2006，25（12）：1565—1568.[5] 岳顺，潘池，张大红.奈达铂联合氟尿嘧啶持续静滴治疗晚期食管癌临床疗效观察[j].中国肿瘤临床与康复，2008，15（3）：299-231.[6] 邹铁桥，崔玉国，胡明朝.奈达铂联合氟尿嘧啶和四氢叶酸钙治疗晚期食管癌近期疗效观察[j].中国肿瘤临床与康复，2010，17（6）：522-523.[7] 汤剑猷.现代肿瘤学[m].上海：上海医科大学出版社，1997，480.[8] desoize b，madoulet c.particular aspects of platinum compounds used at present in cancer treatment[j].crit rev oncol hematot，2002，42（3）：317-325.[9] takaoka e， kawai k， ando s，et al.neutorpenic colitis during standard dose combination chemotherapy with nedaplatin and irinotecan for testicular cancer [j].jpn j clin oncol， 2006， 36 （1）：60-65.[10] 管忠震，徐瑞华.奈达铂临床研究进展[j].中国肿瘤临床，2004，31（13）：774-780.[11] shibata s，kawasaki h，nakai m.chemoradiotherapy using platinum analogs/5-fu for advanced esophageal cancer[j].gan to kagaku ryoho，2002，29（12）：2209-2212.。