EP残留溶剂
SOP-06-QC-032-02残留溶剂测定法操作规程(EP、BP)
目录1.目的：--------------------------------------------------------------------22.范围：--------------------------------------------------------------------23.职责：--------------------------------------------------------------------24.内容：--------------------------------------------------------------------2 4.1简述：-------------------------------------------------------------------2 4.2仪器与用具：-------------------------------------------------------------2 4.3试剂：-------------------------------------------------------------------3 4.4操作：-------------------------------------------------------------------34.5结果与判定：-------------------------------------------------------------65.相关程序：---------------------------------------------------------------106.相关记录：---------------------------------------------------------------107.参考资料：---------------------------------------------------------------108.附件：-------------------------------------------------------------------109.历史和修订记载：---------------------------------------------------------201.目的：建立残留溶剂测定法操作规程（EP、BP），使测定过程按规定程序有序进行，确保检验结果的准确性和可靠性。
EP2.4.24残留溶剂的鉴定与控制中英文对照版(带图)
残留溶剂的鉴定及控制该方法适用于： .1.在活性物质、赋形剂或药品中的未知的一类或二类溶剂残留量的鉴定；2.在活性物质、赋形剂或药品中的一类或二类溶剂残留量的限量试验；3.当二类溶剂的限度大于1000ppm（0.1%）或要求检测三类溶剂时的限量试验。
—类溶剂、二类溶剂、三类溶剂的分类见5.4以下给出了三种样品溶液的稀释方法，以及气相色谱顶空进样的系统条件。
还给出了两种气相色谱的系统条件，系统A为首选方法，同时系统B适用于一般的鉴别试验。
样品溶液的制备方法由样品的溶解性和待测的溶剂种类决定。
下列溶剂不适于用顶空进样法测定：甲酰胺、2—乙氧基乙醇、2—甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜(四氢噻吩砜)，但可采用其他的适当的方法测定。
当采用其他的方法定量测定有机残留量时，必须进行方法验证采用静态顶空进样法测定样品溶液制备1：适用于在水中易溶的物质的残留溶剂的测定样品溶液(1)：取0.200g待测物质，用水溶解并稀释至20m1样品溶液制备2：适用于在水中不溶的物质的残留溶剂的测定样品溶液(2)：取0.200g待测物质，用N,N--二甲基甲酰胺(DMF)溶解并稀释至20ml样品溶液制备3：适用于测定N,N---二甲基乙酰胺或N,N--二甲基甲酰胺的残留量，当怀疑他们存在时。
样品溶液(3)：取0.200g待测物质，用1，3—二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）溶解并稀释至20ml如果上述方法均不适宜，那么所用稀释方法及静态顶空进样条件均必须验证其合理性。
溶剂溶液(a)：吸取一类残留溶剂标准溶液1.0ml，用水稀释至100.0ml，再吸取该溶液1.0ml，用水稀释至10.0ml。
溶剂溶液(b)：吸取适量二类溶剂溶于二甲基亚砜，用水稀释至100.0ml，再用水将该溶液稀释至限量的1/20（限量见5.4表格二）。
溶剂溶液（c）：称取1.00g溶剂或待测物质中存在的，用二甲基亚砜或水溶解，用水稀释至100.0ml，再用水将该溶液稀释至限量的1/20（限量见5.4表格一或二）。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。
考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。
药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。
二、基本内容（一）残留溶剂研究的基本原则1、确定残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。
但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。
〈467〉残留溶剂
467〉残留溶剂1.简介在药典中，药品中的残留溶剂是指在药物或辅料的生产过程中，或在药物制剂生产过程中使用过或产生的有机挥发物。
适当的选择用于合成药物或辅料的溶剂可以增加收率，或确定特性，例如结晶状态、纯度、溶解性。
因此，溶剂有时可以成为合成工艺中的重要部分，且并未通过生产工艺完全除去。
由于残留溶剂不提供治疗作用，它们应当尽可能地被除去，以达到成份和药物质量标准、药品良好生产管理规范和其他质量控制要求。
本通则的目的是为了保障患者的安全，提供在药物中残留溶剂的可接受限度。
残留溶剂检测一般不在具体各论中提及，因为每个生产商所使用的溶剂可能都不同。
但是，所适用的限值必须符合本通则所规定的限值。
本章为残留溶剂的分析提供了方法，虽然也可以使用经过验证的方法来证明符合规定的限度。
有关USP方法的验证或残留溶剂的替代方法的验证的指南，请参阅残留溶剂—药典方法和替代方法的验证<1467>。
本章不涉及溶剂故意用作赋形剂，也不涉及溶剂化物。
本章规定的限值不直接适用于辅料、药物或膳食成分，除非在专著中另有规定。
然而，存在于药物、赋形剂和膳食成分中的残留溶剂水平可作为控制策略的一个组成部分用于证明合规性，从而减少或去除产品中分析的需要（常见3。
控制策略）。
有关包衣材料、着色剂、香精、胶囊和印墨中残留溶剂的信息通常不需要，除非在这些成分的制造中使用了第一类溶剂。
在本章中，"可能存在”（LTBP）—词指的是1）在最后的生产步骤中使用或产生的溶剂;2）在较早的生产过程中使用或生成的溶剂没有通过经过验证的工艺完全去除的溶剂;3）由原料药，赋形剂或饮食成分的有效供应商正确声明的溶剂。
2.根据风险评估对残留溶剂的分类在本总章中评估的残留溶剂在附录1中按通用名称和结构列出。
USP与ICH保持一致，协调了残留溶剂Q3C（R5）方法中残留溶剂分类的三方指南（参见附录2）。
根据这些溶剂的毒性数据和对环境的影响，对它们可能对人类健康造成的风险进行了评估，并将它们分为三类，如表1所示。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题及药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。
考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。
药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。
二、基本内容（一）残留溶剂研究的基本原则1、确定残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。
但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。
附录 Ⅷ P 残留溶剂测定法
附录ⅧP 残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
本法照气相色谱法（附录ⅤE）测定。
色谱柱1．毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。
2．填充柱以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。
（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5；（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。
供试品溶液的制备1．顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
EP7.0-2.4.24有机残留+BP2010-2.4.24有机残留
2.4.24残留溶剂的鉴定及控制在这个通用方法中的下列测试程序可能用到：ⅰ当残留溶剂未知时，应鉴定活性物质，赋形剂或医药产品中是否含有大多数的第 1类和第 2类残留溶剂。
ⅱ当在活性物质，赋形剂或医药产品中出现第 1类和第 2类残留溶剂时，应做限度测试。
ⅲ，当第2类溶剂的限度远大于1000ppm（0.1%）或第3类溶剂必要时应量化。
第1类，第 2类和第3类残留溶剂中列在药典的第5.4章残留溶剂中。
将样品制备成适合于顶空进样，以气态样品形式进入气相色谱系统。
有两个色谱系统按规定是可用的，系统A是首选，而系统B通常用来确认种类。
样品的制备方法是由被检测物质的溶解性决定的，在某些情况下，也由被检测的残留溶剂决定。
下面的这些残留溶剂不能顶空进样：甲酰胺，二乙氧基乙醇，2-甲醚，乙二醇，N-甲基吡咯烷酮和环丁砜。
应采用其他适当的方法来控制这些残留溶剂。
当用某种方法定量测量药品中的残留溶剂量时，须先经过验证。
通过气相色谱的静态顶空进样检测（ 2.2.28 ）。
样品制备液1：这是为控制水溶性物质中的残留溶剂准备的。
样品溶液（1）溶解0.200g被检样品于水中，加水稀释至20.0ml。
样品制备液2：这是为控制水不溶性物质中的残留溶剂准备的。
样品溶液（2）溶解0.200g被检样品于NN-二甲基甲酰胺中，加NN-二甲基甲酰胺稀释至20.0ml。
样品制备液3：这是为控制被检样品中的NN-二甲基乙酰胺或NN-二甲基甲酰胺的残留量准备的，样品中应已知或可能含有这两种物质或其中的一种物质。
样品溶液（3）溶解0.200g被检样品于1.3-二甲基2-咪唑烷酮中，并用该溶剂稀释至20.0ml。
在某些情况下，样品制备皆不符合以上条件，在这种情况下，用来稀释样品的溶剂及静态顶空进样都应是被证明是合适的溶剂溶液（a）：为溶解1.0ml的第1类残留溶剂，应加9.0ml的二甲基亚砜，加水稀释至100.0ml。
吸取该溶液1.0ml于100ml水中，再吸取1.0ml于10.0ml水中。
EP有机残留(精校版本)
5.4.残留溶剂控制活性物质，赋形剂和医药产品中溶剂残留量国际协调会议对人类使用的脑出血药品注册方面的技术要求，已通过溶剂残留量的规定。
规定溶剂可留在活性物质，药用辅料及加工后的产品中的残留量。
这一标准，全文转载如下，不包括现有的销售的产品。
欧洲药典是一部所载各项标准对现有的活性物质，赋形剂和医药产品（不论它们是否是问题）都适用的一本专著药典。
本章节内容是对所有物质和产品可能残留的溶剂进行的检验。
适用的限定量应遵守下面的规定，在特定的专著中一般不提及检测溶剂残留量，因为溶剂生产可能从一个制造商转移到另一个。
这一章适用于经过专著统计的药品物质，（ 2034年前使用）。
主管机关应告知在生产过程中适用的溶剂。
符合欧洲药典的证书材料上面也应注明此信息。
如果只使用第三类溶剂，其残留溶剂可以用干燥失重方法检测，但是具体到某个品种的残留溶剂测试方法，这还要取决于产品本身的特性。
如果这三溶剂的使用量高于规定的限额0.5%，则必须对溶剂进行一个特定的测定。
当使用第1类溶剂残留或第2类溶剂残留量（或第3类溶剂残留量超过了0.5%），在可能的情况下，药典（ 2.4.24 ）中所描述的方法是适用的，否则必须进行适当的验证。
当定量测定溶剂残留时，必须考虑测量物质的含量，否则用干品进行测量。
杂质：溶剂残留指南（ CPMP/ICH/283/95 ）1、导言2、标准范围3、总则3.1通过风险评估进行溶剂残留的分类3.2建立接触限值的方法3.3第2类溶剂描述极限的选择3.4分析方法3.5残留溶剂的呈报水平4.溶剂残留限量4.1需避免的溶剂4.2需限量的溶剂4.3低毒性溶剂4.4被发现没有足够毒物学资料的溶剂专业词汇汇编附录1、总则中包括的溶剂清单附录2、附加的背景2.1有机挥发性溶剂的环境管理2.2药品的溶剂残留量附录3、建立接触极限的方法1、导言这个标准的目标是提出保证病人安全的最大药品溶剂残留量，该标准建议溶剂的使用量应在毒性较低的水平，并且一些溶剂的残留量应在毒物学可接受的范围内。
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Identification and control residual solvents
(残留溶媒的定性与控制)
The test procedures described in this general method may be used:
基本方法中描述的步骤可能用的到：
1）当残留溶媒为不可知时，主要是第一类、第二类残留溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的定性。
2）第一类、第二类溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的限度检测。
3）当第二类溶媒限度超过1000ppm（0.1%）的定量检测，或者当需要时第三类溶媒的定量检测。
第5.4章列出第一、二、三类残留溶媒
3种溶剂用于样品制备和顶空进样条件选择。
2种色谱体系体系A更合适而体系B常用于定性分析。
样品制备过程取决于被检测物的溶解性和一定程度上的残溶的控制。
下列残留溶媒不宜用顶空进样检测：
2-乙氧基乙醇（2-ethoxyethanol）、2-甲氧基乙醇（2-methoxyethanol）、乙二醇(ethylene glycol)、甲基吡咯烷酮（NMP）(N-methylpyrrolidone)、环丁砜(sulfolane)
用其他合适的方法来控制这类残留溶媒。
当一种方法用于定量控制某种物质里的残留溶媒，必须对它进行
验证。
方法、步骤（PROCEDURE）
静态顶空气相色谱法检测（2.2.28）
样品制备1. 用于水溶性的物质里的残留溶媒控制。
样品溶液（1）用水(water R)溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。
样品制备2. 用于不容于水的物质里的残留溶媒控制。
样品溶液（2）用DMF溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。
样品制备 3 用于当确定或怀疑被测物质里含有N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种时的残留溶媒的控制。
样品溶液（3）用DMI溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。
有时以上所列样品制备方法不太适合，这时选择溶剂用于制备样品溶液和使用静态顶空，一定要验证它的适用性。
溶媒溶液
溶媒溶液（a）取1.0ml第一类残留溶媒（CRS）加9ml二甲亚砜，并用水(water R)稀释到100.0ml，用水稀释上述溶液 1.0ml到100.0ml。
再用水稀释上述溶液1.0ml到100.0ml。
对照溶液限度如下：
苯：2ppm
四氯化碳：4ppm
1,2-二氯乙烷：5ppm
1,1-二氯乙烯：8ppm
1,1,1-三氯乙烯10ppm
溶媒溶液（b）用二甲亚砜（R）溶解适量的第二类残留溶媒并用水（water）稀释到100.0ml，再稀释到（5.4残留溶媒）表格2所列限度的1/20 。
溶媒溶液（c）用水或二甲亚砜（R）溶解1.0g溶媒或含有溶媒的被测物。
如果合适用水稀释到100.0ml。
再稀释到（5.4残留溶媒）表格2所列限度的1/20 。
空白溶液象配置溶媒溶液过程但不加溶媒（用于确认有无干扰峰）。
样品溶液吸取5.0ml样品溶液和1.0 ml空白溶液于一顶空瓶中。
对照溶液（a）(第一类) 吸取1.0 ml溶媒溶液（a）和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。
对照溶液（a1）(第一类) 吸取5.0 ml样品溶液和1.0 ml溶媒溶液（a）于顶空瓶中。
对照溶液（b）(第二类) 吸取1.0 ml溶媒溶液（b）和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。
对照溶液（c）吸取5.0 ml样品溶液和1.0 ml溶媒溶液（c）于顶空瓶中。
对照溶液（d）吸取1.0 ml空白溶液和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。
用带聚四氟乙烯的橡胶塞盖住顶空瓶，为了保险再压上铝盖，摇
匀以获得均质溶液。
可参照下列静态顶空进样条件：
（The chromatographic procedure may be carried out using:）
体系A
> 熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱30m长，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍6%OV-225、94%聚二甲基硅氧烷（液膜厚度：1.8µm或3µm）——DB1301
>氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s
>氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶媒用电子捕获检测器）
>柱温40℃保持20分钟，以10℃/分钟速度上升到240℃并在240℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃如果跟使用最高限度冲突就用：
体系B
> 熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱30m长，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍聚乙二醇2000（R）（液膜厚度0.25µm）>氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s
>氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶媒用电子捕获检测器）
>柱温50℃保持20分钟，以6℃/分钟速度上升到165℃并在165℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃
在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（a），并记录色谱图使它满足1,1,1-三氯乙烷信噪比能测量，信噪比至少5。
例图2.2.24-1 在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶媒仍然能检测。
在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图使它满足确定乙腈与二氯甲烷能分开。
如果能获得跟例图2.2.24-2类似的色谱图，并且乙腈与二氯甲烷之间分离度不小于1.0，则说明这个色谱体系合适。
在色谱体系A条件下，进1ml气态检品溶液，如果在获得的色谱图中的任何一个峰跟对照（a）或（b）的色谱图中所有残留溶媒峰都对应不上，那么被检测物符合规定。
如果有任何一个峰能对应上那么就选用色谱体系B。
在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a），记录色谱图，使之满足苯的信噪比能测量，并且不小于5例图2.4.24-3。
在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶媒仍然能检测。
在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图确定乙腈与三氯乙烯能分开。
如果能获得跟例图2.2.24-4类似的色谱图，
并且乙腈与三氯乙烯之间分离度不小于 1.0，则说明这个色谱体系合适。
在色谱体系B条件下，进1 ml气态检品溶液，如果在获得的色谱图中的任何一个峰跟对照（a）或（b）的色谱图中所有残留溶媒峰都对应不上，那么被检测物符合规定。
如果有任何一个峰能对应上并且确认跟用体系A时所获得的结果一致，那么按下列步骤进行。
在色谱体系A或体系B条件下，进1 ml气态对照溶液（c），根据需要调整系统灵敏度，使已经确认的残留溶媒峰峰高超过记录满量程的一半。
进1 ml气态对照溶液（d），确定没干扰峰。
进1 ml气态检品溶液和1 ml气态对照溶液（c），再如此重复进样2次。
检品溶液残留溶媒峰面积平均值不大于对照溶液（c）残留溶媒峰面积平均值的一半。
只要三次对照溶液（c）和检品溶液被测物的峰面积相对标准偏差不大于15%才有效。
流程图如：2-4-24-5
当一种残留溶媒（第二类或第三类）含量不小于0.1%时，需要（标准加入法进行）定量检测。
（by the method of standard additions）。