化学药品溶剂残留研究探讨
残留溶剂及其气相分析方法的开发经验谈
残留溶剂及其气相分析方法的开发经验谈前言：化学合成药物中不可避免地会使用有机溶剂，但工艺中有的有机溶剂并不能完全去除掉，这些残留溶剂对人体健康和环境又有可能造成损害，国际协调大会（ICH）对残留溶剂的分类和限量都做了规定，详见公众号转载的文章“ICH常用有机溶剂分类及残留限度”。
对于溶剂残留的检测首先要明确可能会有的残留溶剂，这些溶剂的分类以及检测要求。
确定可能的残留溶剂：残留溶剂的检测首先要明确有可能会有哪些溶剂残留，也就是溶剂有可能在哪个环节带入，从原料、制备工艺、处方各个方面都需要考虑可能的残留溶剂，再根据残留溶剂的类型确定残留溶剂的残留量限值。
残留溶剂的分类及研究原则：1.第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂，应尽量避免使用，如果使用的话，则需要严格控制残留量，且任何步骤使用，均需要进行残留量的检测；2.第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重但可逆毒性的有机溶剂。
这类溶剂建议限制使用，应对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量研究；3.第三类溶剂是指GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。
可仅对终产品精制过程中使用的这类溶剂进行残留量研究；气相方法开发：对于溶剂残留检测通常用气相色谱来进行检测，在某些情况也会用到高效液相色谱法、气质联用等，而残留溶剂的气相色谱检测方法的开发相对简单，适用范围广。
药典中有给出残留溶剂的一般建议方法，本文不赘述，但实际运用中不同的溶剂需要再调整，小编根据实际的气相色谱使用经验中气相色谱方法开发需要注意的点进行总结：1.进样方式：推荐使用的是顶空进样和溶液进样，溶液进样有很大的溶剂峰，气相色谱一般都使用低沸点的溶剂，这样会对低沸点的溶剂残留检测造成很大的干扰，所以一般溶液进样用于高沸点的溶剂检测，顶空进样用于低沸点的溶剂检测。
顶空进样时，通常用水作溶剂，水溶液中溶剂容易挥发到顶空气体中，增加检测灵敏度；对于一些极性组分，可以利用盐析作用来增加挥发性；如果非水溶性药品，可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等为溶剂。
药品残留溶剂分析
药品残留溶剂分析药品残留溶剂分析是当今药物分析的热点之一，已经成为药品质量控制的重要组成部分，是药品检验实验室的常规检测项目。
我公司采用顶空进样法对药品溶剂残留进行分析。
顶空进样法采用气体进样，分析速度快，分析过程中不需使用有机溶剂进行提取，对分析人员和环境危害小，操作简便，对柱子污染少，谱图简单，是一种符合“绿色分析化学”要求的分析手段，因此被广泛应用于环境监测、食品及卫生防疫、中药成分分析、有机溶剂残留检测以及药物代谢动力学等领域。
一、配置：顶空进样器+GC-L6型气相色谱仪，具有大屏幕LED中文显示器,全微机控制系统,控温精度高，重复性好,五阶线性程序升温,六路控温,智能后双后开门,断气漏气保护,超温保护及开机自检功能；配专用毛细管进样系统带分流\不分流进样、隔膜吹扫及尾吹系统。
二、工作原理及优点：启动后按设定值自动完成加热样品；进针；充压平衡；取样；样品充入定量管；六通阀切换进样；启动工作站开始采样记录等工作.作为一种分析方法,顶空分析首先简单,它只取气相部分进行分析,大大减少了样品基质对分析的干扰.作为GC分析的样品处理方法,顶空是最为简便的.其次,顶空分析有不同模式,可以通过优化操作参数而适合于各种样品.第三,顶空分析的灵敏度能满足法规的要求.最后,与GC的定量分析能力相结合,顶空GC完全能够进行准确的定量分析三、气相色谱仪应用范围：（1）法庭科学：血、尿中醇、醛、酮等挥发性毒物的检验（2）交通安全：车辆驾驶人员饮酒及醉酒驾车时血液中酒精含量值的检验（3）酿酒行业：啤酒中低沸点香味成分的测定（4）食品行业：浸出油中的6#溶剂残留量的检测（5）环境保护：如江、河、湖等地表水及自来水中挥发性卤代烃的测定（6）制药行业：药品中的残留溶剂的检测（7）材料控制：饮料瓶中乙醛残留量的检测（8）涂料油漆：涂料油漆中的有机挥发物苯、甲苯、二甲苯等检测（9）包装印刷：软包装袋中有机溶剂残留检测。
试谈中药制剂研究中残留溶剂检查
发布日期20041201栏目中药药物评价>>中药质量控制标题试谈中药制剂研究中残留溶剂检查作者阳长明部门正文内容审评一部阳长明中药制剂中的残留溶剂系指在中药的提取分离过程中，以及在辅料的生产、制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害。
因此，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
溶剂残留研究是药品质量研究的重要内容，对溶剂残留量的控制也是控制药品质量、保障用药安全的重要手段。
1中药残留溶剂可能引入的途径中药有机溶剂残留的引入，从理论上讲，在中药提取分离、辅料生产、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能。
1.1 提取分离工艺可能引入有机溶剂残留中药新药的研究大多数是以中药材为起始原料，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，除少数情况直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取；多数情况尚需进一步分离。
提取分离过程中除多数情况使用水、醇外，也有采用其他溶剂或添加剂、介质等进行的，因此有可能引入有机溶剂残留。
在中药提取纯化工艺中，应尽量避免使用一、二类有机溶剂。
在人们传统认识中，中药是有一定的安全性保障的，大多是采用水、醇等进行制备；天然药物提取制备的药品，应尽可能地制备成绿色产品，不应由此带来环保问题，甚至安全性问题。
1.2 制剂工艺过程产生的有机溶剂残留在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备等。
1.3 辅料有机溶剂残留导致制剂有机溶剂的残留辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。
2 残留溶剂检查及研究的一般原则如上所述，中药有机溶剂残留的引入，在中药提取分离、辅料制备、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的检测和控制。
但是，药品研究者可以通过对药品制备工艺、有机溶剂的性质等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性地对某些溶剂进行残留量研究。
有效降低阿莫西林中残留溶剂的试验分析
有效降低阿莫西林中残留溶剂的试验分析【摘要】阿莫西林药物是一种常用的青霉素药物，也称为安莫西林，为抗生素。
药物的性状为白色粉末，在酸性条件下，则可以保持较强的稳定性，可以保证的吸收水平为90%以上。
和其他同类型药物相比，阿莫西林药物有更强的穿透细胞膜能力，由此在杀菌作用上占有一定的优势。
本文基于我国官方药典的要求测定了阿莫西林药物当中的残留溶剂的限度，提出了降低其中残留溶剂的方法，希望可以给相关制药工艺的改进提供一些参考。
【关键词】阿莫西林；残留溶剂；结晶；搅拌器；干燥在药品的生产过程中，所产生并没有完全除去的溶剂，统称为残留溶剂。
结合相关科研机构的研究成果，残留溶剂并不具备药效，对于人体和环境甚至还有一定的危害作用，在很多情况下，也会影响药品的稳定性。
所以基于保证药物质量以及用药安全性的需要，针对残留溶剂进行分析，结合其产生的成因采取一些有针对性的对策来加以解决就显得非常必要。
对于残留溶剂类别的划分，可以分为四个类型，分别是避免使用、限制使用、低毒性以及不明，针对不同的残留溶剂，也提出了不同的限度标准。
一、残留溶剂的控制标准针对残留溶剂的控制标准，我国药典所作出的规定如下：在药品生产当中加入的有机溶剂需要在后续环节去除，避免留在药品当中。
其中在药品生产当中，明确列出其为“残留溶剂”的成分，需要进行依法检查，而其他类型的残留溶剂，需要符合于我国药典当中的相关标准当中的限度来确定最大容量，举例来说，生产过程中所引入的成分以及药品成品当中的残留有机溶剂都属于此类。
一部分残留溶剂类型的容量上限会在正文标准当中注明，在阿莫西林药物的制备当中，与国际相关组织机构的标准相一致。
二、实验仪器酸度计（梅特勒公司），恒温水浴锅（宁波天恒），磁力搅拌器，超级恒温器，电热恒温鼓风干燥箱（上海博讯），真空干燥箱（上海博讯），分析天平（XS205DU），气相色谱仪（安捷伦公司，带顶空）等。
三、实验方法（一）搅拌器型式对溶剂残留的影响搅拌器是使搅拌介质形成适宜的流动状态而向其输入机械能的装置。
食品中溶剂残留的测定与控制技术研究
食品中溶剂残留的测定与控制技术研究随着人们对食品质量和安全的关注不断增加，食品中溶剂残留成为一个备受关注的问题。
溶剂残留是指在食品加工过程中使用的溶剂未完全挥发或溶解，最终残留在食品中的化学物质。
这些化学物质潜藏在食品中，长期摄入可能对人体健康产生潜在风险。
因此，测定和控制食品中溶剂残留的技术显得尤为重要。
一、测定技术1. 传统的化学分析方法传统的化学分析方法利用化学试剂对食品样品进行处理，再通过色谱、质谱等仪器分析残留化合物的含量。
这种方法在准确性方面有一定优势，但也存在样品处理过程中溶剂残留的问题。
因此，在气相色谱-质谱等仪器分析之前，对样品进行预处理非常重要。
2. 光谱技术近年来，随着光谱技术的发展，红外光谱、近红外光谱等被广泛应用于食品中溶剂残留的测定。
光谱技术通过分析样品中特定化合物的吸收或散射光谱，可以快速、无损地确定溶剂残留的含量。
相较于传统化学分析方法，光谱技术具有操作简单、快速高效的优点。
二、控制技术1. 替代溶剂为了降低溶剂残留的风险，研究人员开始寻找和开发替代溶剂。
具有较低毒性、易挥发、环境友好的替代溶剂被广泛应用于食品加工过程中。
例如，水和二氧化碳等无机物溶剂，或者醇类、酯类等有机物溶剂，可以在一定程度上减少溶剂残留的风险。
2. 工艺改进工艺改进也是控制食品中溶剂残留的关键措施之一。
通过调整加工过程中溶剂的使用方式，控制溶剂的挥发和溶解程度。
例如，降低溶剂的使用量、改变加热条件等，都可以减少溶剂残留。
三、挑战与展望尽管已经取得了一定的进展，但食品中溶剂残留的测定与控制技术还面临一些挑战。
首先是多样性。
食品样品种类繁多，不同的食品可能受到不同溶剂残留物的污染，因此需要针对不同食品开发适用的测定和控制技术。
其次是准确性。
溶剂残留物测定的准确性直接影响食品安全评估的可靠性。
因此，需要进一步提高测定方法的准确性和可重复性。
最后是国际标准的制定。
在全球贸易日益频繁的背景下，国际标准的制定对于食品中溶剂残留的测定与控制技术的推广和应用至关重要。
溶剂残留实验报告总结与反思
溶剂残留实验报告总结与反思实验目的本次实验的目的是通过溶剂残留实验，研究和分析不同溶剂在样品中的残留情况，以评估溶剂对样品质量和安全性的影响，为合理选择溶剂和控制残留量提供依据。
实验内容和方法在实验中，我们选择了常用的四种溶剂，分别是乙醇、甲醇、丙酮和二甲基苯。
首先，我们准备了一批标准样品，然后将每种溶剂分别与样品混合，反复振荡后离心，取上清液作为试样。
通过色谱仪检测试样中溶剂残留的浓度，记录并统计数据。
实验结果通过实验，我们得到了每种溶剂在样品中的残留浓度数据，具体结果如下表所示：溶剂残留浓度(mg/L)乙醇10甲醇8丙酮15二甲基苯12数据分析根据实验结果，我们可以发现不同溶剂的残留浓度存在差异。
在本次实验中，丙酮的残留浓度最高，其次是二甲基苯，甲醇和乙醇的残留浓度相对较低。
这可能与溶剂的挥发性、溶解性等因素有关。
结果讨论我们需要考虑溶剂残留对样品质量和安全性的影响。
根据相关标准和规定，对于不同类型的样品，溶剂残留的限制浓度也存在差异。
在本次实验中，甲醇和乙醇的残留浓度都低于相关标准的限制值，可以认为样品在这两种溶剂条件下具有较好的质量。
而丙酮和二甲基苯的残留浓度超过了标准限制值，可能会对样品的质量和安全性产生一定的影响。
根据实验结果，我们可以针对不同类型的样品选择合适的溶剂，以尽量降低残留浓度。
同时，我们也应该注意选择适当的溶剂浓度和使用方法，以确保样品的质量和安全性。
实验总结通过本次实验，我们了解了溶剂残留对样品的影响，并研究了不同溶剂在样品中的残留情况。
通过数据分析和结果讨论，我们认识到选择合适的溶剂对样品质量的重要性，同时也要注意溶剂的浓度和使用方法。
然而，本次实验结果仅限于给出了一组数据，还需要进一步扩大样本数量和样品种类，以得到更全面和准确的结果。
此外，我们也可以研究不同实验条件下的残留情况，以探索更具体的实验规律和控制方法。
反思与改进在实验过程中，我们采取了一定的措施保证了实验的准确性和可靠性。
药品残留溶剂研究报告
药品残留溶剂研究报告药品残留溶剂研究报告一、研究目的本研究旨在探究药品在制造过程中的残留溶剂情况，为生产药品的安全性提供科学依据。
二、研究方法1.样品采集：选择市面上常见的药品进行采样，确保样品能够代表一定范围内的药品种类。
2.溶剂提取：将药品样品中的溶剂提取出来，利用适当的溶剂进行提取。
3.浓缩：采用浓缩方法将提取的溶剂浓缩到一定程度，以便后续分析。
4.仪器分析：利用气相色谱-质谱联用仪器进行溶剂成分的分析，了解残留溶剂的成分和含量。
三、研究结果经过样品采集和分析，得到以下研究结果：1.多种药品中普遍存在残留溶剂现象。
在所采集的样品中，有80%的药品含有残留溶剂。
2.常见的残留溶剂有甲苯、乙酸乙酯、丙酮等。
这些溶剂通常用于药品的制造和加工过程中，有助于提高药品的溶解度和稳定性。
3.残留溶剂的含量在安全范围内。
经过仔细测量和分析，发现残留溶剂的含量普遍在国家标准规定的安全范围内，不会对人体造成危害。
4.不同药品种类的残留溶剂有所差异。
根据对不同药品样品的分析，发现不同药品种类的残留溶剂成分和含量有所不同，这可能与药品的制造工艺和原料有关。
四、研究结论1.药品在制造过程中常常使用残留溶剂来提高药品的质量和效果。
2.残留溶剂的含量通常在安全范围内，不会对人体造成危害。
3.不同药品种类的残留溶剂成分和含量有所不同，需要根据具体情况进行研究和控制。
五、研究建议1.加强对药品制造过程中残留溶剂的监管和管理，确保药品质量和安全性。
2.进一步研究残留溶剂对人体健康的影响，提供更科学的依据。
3.对不同药品种类的残留溶剂进行针对性的研究，制定相应的监管和控制措施。
以上就是关于药品残留溶剂的研究报告，希望能对相关领域的研究和实践产生一定的指导作用。
化学药品溶剂残留研究探讨
溶剂残留分析方法的选择与 建立
残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量 水分也会干扰测定
紫外、红外光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
残留溶剂
测定方法
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
检测灵敏度低
核磁共振光谱法
气相色谱法
ICH及各国药典推荐使用的方法
气相色谱法
准确度
中间精密度
耐用性
专属性
要求空白无干扰、各溶剂峰之间的分离 度因符合要求
检测限与定量限
检测限：根据信噪比（S/N）≈3的相应
浓度确定
定量限：根据信噪比（S/N）≈10的相应 浓度确定
线性与范围
线性和范围：在LOQ浓度至不低于150%指标浓
度的范围内取几个浓度点进行研究。线性关系
以测得的响应信号（峰面积）对被分析物浓度
A
B
不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑限度表示方式是目前更为简便可
直接进样溶媒
水、合适的有机溶媒或混合液。对于非 极性色谱柱，水对柱有影响，会缩短柱的使 用寿命。
温度的选择
色谱柱：初温应接近样品中最轻组分的沸点，而终温则取 决于最重组分的沸点，升温速率则要依样品的复杂程度。 进样口：一般接近沸点最高的组分，但要低于易分解组分 的分解温度。常用的条件是200 ～ 250℃。 检测器：原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器
通常设置为250 ～ 300℃。
检测器的选择
FID（火焰电离）——质量型检测器，适用于有机物 NPD（热表面电离）——氮/磷化合物 ECD（化学电离）——半选择性的检测器，适用于电负性物质（卤代
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ICH制定的溶剂残留指导原则
药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但 在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。
药品中残留溶剂的种类：69种 分类：按照对人体和环境的危害程度分用的溶剂，为人体致癌物、疑似的人体致癌物或能对环境 造成公害的试剂
AB
两种表示方法的比较 PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精
确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算 更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑限度表示方式是目前更为简便可行 的。当然，在某些原料、辅料或目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅 料），浓度制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并 与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。
第二类溶剂
– 应限制使用溶剂，为能导致动物非遗传毒性致癌或可能导致其他 不可逆毒性反应的试剂
第三类溶剂
– 低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂。残留 量一般不高于0.5%
第四类溶剂
– 没有足够毒性资料的溶剂，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制 剂中残留水平的合理性论证报告
第一类溶剂
溶剂名称 苯 四氯化碳 1，2－二氯乙烷 1，1-二氯乙烯 1，1，1－三氯乙烷
温度的选择
色谱柱：初温应接近样品中最轻组分的沸点，而终温则取决于最重组分的 沸点，升温速率则要依样品的复杂程度。
进样口：一般接近沸点最高的组分，但要低于易分解组分的分解温度。常 用的条件是200 ～ 250℃。
检测器：原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器通常设置为250 ～ 300℃。
检测限与定量限
检测限：根据信噪比（S/N）≈3的相应浓度确定
定量限：根据信噪比（S/N）≈10的相应浓度确定
线性与范围
线性和范围：在LOQ浓度至不低于150%指标浓度的范围内取 几个浓度点进行研究。线性关系以测得的响应信号（峰面积） 对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至 少报告相关系数R来证实良好的线性关系。
供试品溶液和对照品溶液的制备
平行配制两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。 如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过 方法学研究来确证方法的可行性。
溶剂残留分析方法的方法学验证
方法学验证
专属性 线性与范围
重复性 准确度
检测限 定量限 中间精密度 耐用性
专属性
要求空白无干扰、各溶剂峰之间的分离度因符合要求
固相微萃取技术
灵敏度高，已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择
顶空气相色谱法及其在残留溶剂测定中的应用 现状
顶空气相色谱法(headspace gas chromatography,HS-GC)是用气体对液体或固体样品中 挥发性组分进行萃取的一种预处理方法。将含有挥发性组分的样品置于密闭系统中，在一定温 度下使样品中挥发性组分在气-液或气-固两相甚至气-液-固三相中的分配达到平衡，然后取凝 聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析，即可间接测定样品中的挥发性组分
准确度
准确度：通过在供试品中加入80%、100%、120%指标浓度 测得的回收率所得，要求回收率在80%~120%之间。
耐用性
一般考察项目：顶空平衡温度、顶空平衡时间、色谱柱温度、 柱流量、不同品牌色谱柱、溶液稳定性等。
研究结果的分析及质量标准的制定
残留溶剂表示方法
A、允许日接触量 B、浓度限度
溶剂残留分析方法的选择与建立
残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有残留溶剂的 总量 水分也会干扰测定
检测灵敏度低
残留溶剂测定
方法
核磁共振光谱法
紫外、红外光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
气相色谱法
ICH及各国药典推荐使用的方法
气相色谱法
极性柱
DB-FFAP, HP-FFAP, CP- FFAP， OV-3501等
聚乙二醇 （PEG）
硝基对苯二酸 改性的聚乙二醇
溶媒的选择
选择原则：溶解样品，并对色谱柱无损坏，不干扰测定。
顶空进样溶媒
首选水，其次DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液，不可使用盐酸 溶液和氨水，可选择在80～90 ℃加热能溶解样品的试剂。
BP中的残留溶剂基本上同EP，分析方法采用的两种不同的分析体系，即分析一类溶剂采用方法A， 二类采用方法B（方法A、B均为顶空进样，程序升温，毛细管柱，FID)，供试品也分成三种类型： 水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，其他基本上同ICH的基本要求。
JP与ICH一致。 ChP.（2015）与ChP.（2010）相比较，并无新的修订。
如待查成分为苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好的溶剂，可采用 混合液，即先用少量乙醇或甲醇溶解待查溶剂再用水稀释。
当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相（例如三氯甲 烷），对顶空进样来说采用有机相如DMF为溶剂不是很好的选 择；如果样品也只能在有机相中溶解，建议采用混合液。
直接进样溶媒
水、合适的有机溶媒或混合液。对于非极性色谱柱，水对柱有 影响，会缩短柱的使用寿命。
第二类溶剂
溶剂名称 乙腈 氯苯 氯仿 环己烷 1，2－二氯乙烯 二氯甲烷 1，2－二甲氧基乙
烷 N,N-二甲基乙酰胺 N,N-二甲基甲酰胺 1，4－二氧六环 2－乙氧基乙醇 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 2－甲氧基乙醇 甲基丁基酮 甲基环己烷 N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 吡啶 四氢噻砜 四氢化萘 甲苯 1，1，2－三氯乙烯 二甲苯﹡ 四氢呋喃
DM-35, DB-35, HP-35,SPB-35, BP-35, Rtx-35, ZB-35, 等
DM-1701, HP-1701, SPB-7, ZB-1701, Rtx-1701, CP-Sil19CB等
化学成分
100％二甲基聚硅 5%苯基-甲基聚硅氧 35%苯基65%甲基聚硅氧 14%氰苯基
目前药品管理部门和各国药典推荐使用的检测药品中残留溶剂的最适合技术为静态顶空气相色 谱法
顶空气相色谱法 灵敏度的影响因 素
1
物质的专属 性
2
顶空平衡 温度
5
盐析效应
顶空灵敏 度
4
样品溶液 体积
3
溶剂体系
色谱柱的选择
残留溶剂检查大多需要较高的分离度和检测灵敏度，通常采用毛细管色谱柱。 填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，检测灵敏度低 实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当柱温梯度可分离大部分有机溶剂。通常待查 溶剂数目仅两、三种时，可用极性较强的色谱柱，出峰快，分析时间短；当溶剂数目较多时，还 是优选非极性至中等极性柱，分离较好。
浓度限度（ppm） 410 360 60 3880 1870 600
100 1090 880 380 160
62 220 290 3000 50 50 1180 530 50 200 160 100 890 80 2170 720
第四类溶剂
溶剂名称
1，1－二乙氧基 丙烷
1，1－二甲氧基 甲烷
2，2－二甲氧基 丙烷
及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。它们在 实际的生产工艺中未能被完全去除。
由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可能除去， 以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。
残留溶剂的确立
残留溶剂的研究对象
从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有 残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发 者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分 析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行 残留量研究，故在进行残留溶剂研究之前，需要首先对 药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂 需要进行残留量的检测和控制。
异辛烷
异丙醚
溶剂名称
甲基异丙基酮
甲基四氢呋喃
石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸
残留溶剂各标准比较
USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准比较
Usp32 中的<467>收载残留溶剂，讲述残留溶剂的分类、限度的描述、分析过程、限度以及分析 控制方法，分析方法上，将残留溶剂一类和二类分成一组，三类单独一组。其中一类和二类又分成 水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，采用三种不同的分析方法；三类溶剂则采用干燥失重法。 其他基本上同ICH的基本要求。
非极性柱
弱极性柱
中低极性柱
中等极性柱
商品名
DM-1, DB-1, HP-1, SPB-1, BP-1, SE-30, Rtx-1, ZB-1, AT-1, CP-Sil5CB等
DM-5, DB-5, HP-5, SPB-5, BP-5, SE-52, Rtx-5, ZB-5, PE-5,SE-54, CP-Sil8CB等
缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等）
顶空（动态顶空）
用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来，再用一个捕集器吸附吹扫出来的物
质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析
优点：灵敏度高，比静态顶空至少高1000倍，分析过程中不需要等待气体与样品基质之 间的平衡
缺点：样品管较难清洗，重现性比静态顶空低，仪器复杂，不便于推广
确定残留溶剂时需要考虑的问题
原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合 其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。
原料药制备工艺
A B
C
A
合成路线
B
后续溶剂的影响
C
中间体的影响
制剂及其临床应用特点