有机溶剂残留量测定2015年
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
2015版药典残留溶剂分类
2015版药典残留溶剂分类
在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。
然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。
因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。
2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：
1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。
这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。
2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。
这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。
3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。
这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。
4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。
这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。
5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。
这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。
对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。
同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。
总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。
气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量
验证性实验实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量一、目的要求1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。
2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。
3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。
4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。
二、仪器与试药气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器）甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药三、实验方法1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查（1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。
（2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10µL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100µL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。
含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。
（3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）：A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷（1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31׃；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。
5-《中国药典》2015年版二部(张伟)
一步扩大
药品的安 全性控制
增强
药典
收载 品种
2005年 版
2010年 版
2015年 版
1967 2271 2603
新增 品种
327 330 492
保留上 修订 不收载 版品种 品种 上版品种
1640 522
2
1941 1500
29
2110 415
28
药典名称
《美国药典》 34版
《英国药典》 2014版
《日本药典》 16版
《中国药典》 2015版
原料药 1315 1870 852 933
制剂 2303 1816 489 1670
总数 原料药/总数
3618
36.3%
3686
50.7%
1341
63.5%
2603
36.2%
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
品种名称 盐酸丁咯地尔 盐酸丁咯地尔片 盐酸丁咯地尔注射液 盐酸丁咯地尔胶囊 注射用盐酸丁咯地尔 阿米三嗪萝巴新片
1930年，国民党政府卫生署参照英美药典编写了《中华药典》。目 前台湾地区药典仍叫《中华药典》，2013年出版第7版。
中华人民共和国成立后，1950年在卫生部成立药典委员会，开始组 织编纂药典。1953年版《中国药典》为新中国第一部药典，中药、 化药合为一部。
2015年版《中国药典》为新中国成立以来第十部药典。
外审 内审 内外结合
药典委落实拟提高品种，安排起草单位，网站发布
起草单位对品种所有函，征集申报资料和样品
企
业
起草单位通过实验室工作完成标准起草，报药典委
参
与
药典委组织召开专家会审评
包装材料溶剂残留量测定法
包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。
本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。
结果以mg/m2表示。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。
填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。
理论板数：不得低于1000。
毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。
理论板数：不得低于5000。
1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。
2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。
3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。
4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。
一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。
分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：大于1.5 可分离乙醇、异丙醇、要酮、乙酸乙酯、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯。
供试品的制备按内表面积3~5cm2/ml，的比例取样，按产品项下规定制备供试品，置于适宜体积的玻璃容器内，密闭。
对照品的制备1、微量进样器取适量待测有机溶剂，注入已密封的适当体积的玻璃容器内(容器内装有3颗玻璃珠)。
根据待测有机溶剂的密度和体积，计算有机溶剂的量。
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定马丽;余露山【摘要】目的建立CN128原料药中8种有机溶剂残留量的测定方法.方法采用顶空GC法,色谱柱为Agilent HP-5 (30 m×0.25 mm,0.25μm),柱温为程序升温:起始温度为35℃,保持6 min,以50℃/min升温至110℃,再以10℃/min升温至220℃,保持3 min;载气为氮气,柱流速1.0 mL/min;气化室温度200℃;FID检测器,检测室温度250℃.有机溶剂检测项目为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄.结果 8种溶剂的线性关系、精密度、准确度均达到了《中国药典》2015版中残留溶剂限量规定的测定要求.结论建立的方法能有效控制CN128原料药中乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄的残留量.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)004【总页数】4页(P536-539)【关键词】CN128;残留有机溶剂;顶空气相色谱法【作者】马丽;余露山【作者单位】浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058;浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058【正文语种】中文【中图分类】R917CN128是由浙江大学药学院药物研究所自主研发,于2017年经CFDA批准进入临床研究的一类新药。
CN128作为祛铁药物,适用于重型β型地中海贫血症患者因治疗过程中铁元素随输血进入体内产生的铁过载症,从而降低重型β型地中海贫血症患者因铁元素在心脏、肝、脾等脏器积累而造成的相应脏器损伤、衰竭,甚至死亡[1-3]。
根据中国药典2015年版第四部通则0861中的规定,应在CN128最终产物中检测药物生产过程中用到的所有有机溶剂的残留量[4]。
据此本研究建立了顶空GC法测定CN128中可能残留的7种有机溶剂(乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷和正庚烷)以及起始物料(氯化苄),共计8种。
《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况介绍
《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况介绍裘亚;刘浩;杨美成【摘要】The trend of the quality control of antibiotics is discussed through an introduction to the main changes related to standards of antibiotics in Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (2015 version) volume II. This is of beneift not only to the implementation of new pharmacopoeia, but also to deifning an direction for the amendments of the quality standards of antibiotics in the future.%通过介绍《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况，分析抗生素类药品质量标准的变化趋势。
这不仅有益于《中华人民共和国药典（2015年版）》的实施，而且也明确了今后抗生素类药品质量标准的增、修订方向。
【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2016(037)007【总页数】4页(P5-8)【关键词】《中华人民共和国药典(2015年版)》;抗生素类药品;增;修订【作者】裘亚;刘浩;杨美成【作者单位】上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203;上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203;上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R921.2《中华人民共和国药典（2015年版）》（以下简称为“2015年版《中国药典》”）已自2015年12月1日起正式实施。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。
这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。
然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。
这种方法适用于易挥发的溶剂。
2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。
GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。
3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。
这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。
4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。
通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。
这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。
6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。
然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。
7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。
综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。
这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。
同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
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EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
药物中有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
药物中有机溶剂的引入
第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
• 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
>50
限度的制定
残留量表示方法：浓度限度 计算公式： 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
• 其中：PDE：mg/天 • 剂量：一般为10g/天
质量标准的制订和修订
PDE、浓度限度的比较 PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多
种溶剂的综合影响。 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的
每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
药物中有机溶剂的引入
• 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剂测定收载情况
研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents
• EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。
如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
• 残留量控制方法：随引入情况不同而不同
直接控制终端产品 控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
国内外主要相关指导原则和文件