有机溶剂残留量的测定2015
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
有机溶剂残留量的检测
洗 柱 ：５ 分 钟 升 至 ２０ ， 持 ２ 钟 。 ３ ％／ ５％ 保 ０分
２ 结 果 和讨 论
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２ １ 甲醇、 ． 甲苯 、 丁 醇 线性 关 系考 察 正
维普资讯
第 １ ５卷 第 ２期 ２０ ０ ２年 ６月
文 章 编 号 ：０ ９ ３ ８ ２０ ）２—０ １ —０ １０ —４２ （０ ２ ０ ０８ ３
连 云 港 职 业技 术 学 院 学 报
Ｊｕ ｎ ｌｏ ｉｎ ｕ ｇ ｎ ｅ ｈ ｉａ ｏｌｇ ｏ ｒ ａ ｆＬ ａ ｙ ｎ ａ ｇＴ ｃ ｎｃ Ｃ ｌ ｅ ｌ ｅ
中的有 机 溶 剂残 留量进 行 测 定 ， 以保 障 消 费者 的安 全 。 气 相 色 谱 法 最 初 用 于石 油 产 品 的分 析 ， 由于 该 分 析方 法 具 有 高 选 择 性 ， 灵 敏 度 ， 速 等 特 点 ， 三 十 高 快 近
多 年 得 到 迅 速 发 展 ， 广 泛 应 用 于 石 油 化 学 ， 机 合 已 有 成 ， 物 化 学 ， 药 卫 生 ， 品 工 业 等方 面 。本 文 介 绍 生 医 食 了 如何 用 气 相 色 谱 法 检 测 甲 醇 ， 丁 醇 ， 苯 这 三 种 正 甲
５ ／ ℃ 分钟 升 温 至 ２ ０ 分 流 进 样 ， 流 比 ２ ： ； ０％ 分 ０ １ 载 气 ： ２ 速 ：．ｍ／ ｉ； Ｎ流 ２ ５ ｌ ｎ ｍ
１ ３ １ 对 照 品储 备 液 及 对 照 品 溶 液 的配 制 ．． 对 照 品 储 备 液 的配 制 ：
取 甲醇 （ １８ ｐ ｍ） ３６０ ｐ
2015版药典残留溶剂分类
2015版药典残留溶剂分类
在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。
然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。
因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。
2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：
1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。
这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。
2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。
这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。
3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。
这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。
4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。
这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。
5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。
这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。
对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。
同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。
总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。
气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量
验证性实验实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量一、目的要求1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。
2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。
3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。
4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。
二、仪器与试药气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器）甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药三、实验方法1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查（1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。
（2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10µL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100µL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。
含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。
（3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）：A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷（1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31׃；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。
5-《中国药典》2015年版二部(张伟)
一步扩大
药品的安 全性控制
增强
药典
收载 品种
2005年 版
2010年 版
2015年 版
1967 2271 2603
新增 品种
327 330 492
保留上 修订 不收载 版品种 品种 上版品种
1640 522
2
1941 1500
29
2110 415
28
药典名称
《美国药典》 34版
《英国药典》 2014版
《日本药典》 16版
《中国药典》 2015版
原料药 1315 1870 852 933
制剂 2303 1816 489 1670
总数 原料药/总数
3618
36.3%
3686
50.7%
1341
63.5%
2603
36.2%
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
品种名称 盐酸丁咯地尔 盐酸丁咯地尔片 盐酸丁咯地尔注射液 盐酸丁咯地尔胶囊 注射用盐酸丁咯地尔 阿米三嗪萝巴新片
1930年，国民党政府卫生署参照英美药典编写了《中华药典》。目 前台湾地区药典仍叫《中华药典》，2013年出版第7版。
中华人民共和国成立后，1950年在卫生部成立药典委员会，开始组 织编纂药典。1953年版《中国药典》为新中国第一部药典，中药、 化药合为一部。
2015年版《中国药典》为新中国成立以来第十部药典。
外审 内审 内外结合
药典委落实拟提高品种，安排起草单位，网站发布
起草单位对品种所有函，征集申报资料和样品
企
业
起草单位通过实验室工作完成标准起草，报药典委
参
与
药典委组织召开专家会审评
有机溶剂残留量测定2015年
EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
药物中有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
药物中有机溶剂的引入
第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
有机溶剂残留量
方法学验证：
方法学验证试验一般包括： 专属性 检测限 准确度 定量限 线性 耐用性
提高检测灵敏度的方法
利用盐析作用，即在水溶液中加入无机盐来改 变挥发性组分的分配系数。 在有机溶液中加入水，可以减少有机物在有机 相中的溶解度，增大其在顶空气体中的含量 减小相比提高分析灵敏度，如使用小体积的顶 空瓶或加大供试品溶液的体积。 可适当提高平衡温度以减小分配系数，从而提 高分析灵敏度。
药物中有机溶剂的来源：
原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合 成过程中的引入，包括：
作为合成原料或反应溶剂引入
作为反应副产物
由其他合成原料或其他溶剂带入
药物中有机溶剂的来源：
制剂中有机溶剂主要来源于:
原料药或辅料的带入 制剂制备过程中的引入
薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
检测器：
常用检测器 火焰离子化检测器（FID） 含碳化合物 电子捕获检测器（ECD） 电负性物质（卤代烃） 氮磷检测器（NPD） 氮/磷化合物 热导检测器（TCD) 有机物、无机物
检测器：
火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化 物的微量分析
催化燃烧检测器(CCD)用于对可燃性气体 及化合物的微量分析 光离子化检测器(PID)用于对有毒有害物 质的痕量分析
色谱柱温度注意问题：
实际应用时可依据所用色谱柱的长度、柱效 及待测溶剂分离情况合理改变梯度程序以满 足系统适用性试验的要求。
顶空瓶平衡温度注意问题：
对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的 平衡温度，但应同时兼顾供试品的热分解 特性，尽量避免供试品产生挥发性分解产 物干扰测定。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。
这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。
然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。
这种方法适用于易挥发的溶剂。
2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。
GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。
3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。
这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。
4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。
通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。
这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。
6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。
然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。
7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。
综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。
这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。
同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
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表1
药品中常见的残留溶剂及限 度
第一类溶剂（应该避免使用）
溶剂名称 英文名 限度（ppm) 苯 Benzene 2 四氯化碳 Carbon tetrachloride 4 1，2－二氯乙烷 1,2-Dicloroethane 5 1，1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene 8 1，1，1－三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane 1500
残留溶剂测定方法
干燥失重：专属性差 GC法(普通)：首选方法 顶空进样法 直接进样法 HPLC法：例如测定吡啶 离子色谱法：测定N-甲基吡咯烷酮 气质联用
有机溶剂残留量测定方法分类
1.直接进样法 适用范围：沸点高溶剂或受热不易分解样品。 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大。 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样 品分解产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对 溶剂的纯度要求高。
5000 5000
甲酸乙酯
Ethyl formate 5000
第三类溶剂（GMP或其它质控 要求限制使用）
甲酸 Formic acid 5000 正庚烷 Heptane 5000 乙酸异丁酯 Isobutyl acetate 5000 乙酸异丙酯 Isopropyl acetate 5000 乙酸甲酯 Methyl acetate 5000 3－甲基－1－丁醇 3-Methyl-1-butanol 丁酮 Methylethyl ketone 5000 甲基异丁基酮 Methylidobutyl ketone 5000 异丁醇 2-Methyl-1-propanol 5000 正戊烷 Pentane 5000 正戊醇 1-Pentanol 5000 正丙醇 1-Propanol 5000 异丙醇 2-Propanol 5000 乙酸丙酯 Propyl acetate 5000
国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留溶剂测定收载情况
USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185 EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
当合成路线涉 及此类溶剂时 合成化学发展水平 判断使用 是否合理合理源自不合理严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间 产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
第二类溶剂（应该限制使用）
N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090 N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
1，4－二氧六环 1,4-Dioxane 380 2－乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol 160 乙二醇 Ethyleneglycol 62 甲酰胺 Formamide 220 正己烷 Hexane 290 甲醇 Methanol 3000 2－甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol 50 甲基丁基酮 Methylbutyl ketone 甲基环己烷 Methylcyclohexane 1180
2.顶空进样法（Headspace Analysis) 2.1 静态顶空技术 2.2 动态顶空技术（吹扫捕集法） 适用范围：沸点低溶剂或样品本身对测定有影响。 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解 样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染， 增加色谱柱的寿命。 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点 较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点 100℃以下的溶剂。
药物中有机溶剂的引入
研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
第二类溶剂（应该限制使用）
溶剂名称
英文名
浓度限度（ppm)
乙腈 Acetonitrile 410 氯苯 Chlorobenzene 360 氯仿 Chloroform 60 环己烷 Cyclohexane 3880 1，2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene 1870 二氯甲烷 Dichloromethane 600 1，2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
第三类溶剂（GMP或其它质控要 求限制使用）
溶剂名称 英文名 浓度限度 乙酸 Acetic acid 5000 丙酮 Acetone 5000 甲氧基苯 Anisole 5000 正丁醇 1-Butanol 5000 仲丁醇 2-Butanol 5000 乙酸丁酯 Butyl acetate 5000 叔丁基甲基醚 tert-Butylmethyl ether 异丙基苯 Cumene 5000 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide 乙醇 Ethanol 5000 乙酸乙酯 Ethyl acetate 5000 乙醚 Ethyl ether 5000 （ppm)
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定 • 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除 的有机溶剂。（Organic Volatile
Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
国内外主要相关指导原则和文件
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂 进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
5000
第四类溶剂（尚无足够毒理学资 料）
溶剂名称 英文名 1，1－二乙氧基丙烷 1，1－Diethoxypropane 1，1－二甲氧基甲烷 1,1-Dimethoxymethane 2，2－二甲氧基丙烷 2,2-Dimethoxypropane 异辛烷 Isooctane 异丙醚 Isopropyl ether 甲基异丙基酮 Methylisopropyl ketone 甲基四氢呋喃 Methyltetrahydrofuran 石油醚 Petroleum ether 三氯乙酸 Trichloroacetic acid 三氟乙酸 Trifluoroacetic acid
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
9质量标准建立
附录中无限度规定和未收载的有机溶剂: 如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂， 建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研 究资料，关注其对临床用药安全性和药物 质量的影响。
• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents • EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances • 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。 • 残留量控制方法：随引入情况不同而不同