ICH残留溶剂指南(中文翻译)
usp 溶剂残留 中英文版
<467>溶剂残留简介：INTRODUCTIONThis general chapter applies to existing drug substances, excipients, and products. All substances and products are subject to relevant control of solvents likely to be present in a substance or product.本章节适用于现有的原料药，辅料和制剂。
应对原料药或制剂产品中可能存在溶剂的所有原料及制剂产品进行控制。
Where the limits to be applied comply with those given below, tests for residual solvents are not generally mentioned in specific monographs, because the solvents employed may vary from one manufacturer to another.当限值与下面提供的数值相符合，残留溶剂的测试方法一般不会在专论中特别，因为不同制造商所使用的溶剂不同。
The objective of this general chapter is to provide acceptable amounts of residual solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The chapter recommends the use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically acceptable for some residual solvents.本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
ICH_部分_中文版
目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
ICH_部分_中文版
目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
ich_qd_step4 元素杂质指南(中英文)
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
ICH_Q3D_STEP4 元素杂质指南(中英文)
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-0411:50??????残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
????药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
????各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
???按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
ICH_Q3D_STEP4 元素杂质指南(中英文)
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
Q3C(R7)杂质：残留溶剂指导原则(中文翻译公开征求意见稿)
注：2005 年 11 月 机构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
THF
对母指导原则所含 NMP 的 PDE 信息的修订
Q3C（R2）
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的每日允许暴露量（PDE）：根据2000 年 7 月 20 日
注：2005 年 11 月新的毒理学数据修订 PDE。
修 订 前 本 版 本 命指导委员会经第二阶段后批准修订版，并发布以便向公众征
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用 或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶 剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时 可能是合成工艺的关键因素。本指导原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂 化物。然而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。
异丙基苯文档的 PDE 已经作为第 IV 部分整合在核心 Q3C （R4）指导原则中，指导原则更名为 Q3C（R5）。
已对表 2、表 3 和附录 1 进行更新，以反映对异丙基苯的 PDE 进行的修订。
修订母指导原则所含甲基异丁基酮的 PDE 信息，并纳入三乙胺的 PDE
Q3C（R6） Q3C（ห้องสมุดไป่ตู้6）
名为 Q3C（M）：求意见。
NMP
Q3C（R2）
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机2002 年 9 月 12 日
注：2005 年 11 月 构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
NMP
Q3C（R3）
指导委员会批准的计算公式勘误。
注：2005 年 11 月
修订前本版本命
2002 年 10 月 28 日
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5．4残留溶剂在活性物质、赋形剂和药品中残留溶剂的级别限度
International Conference on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)已采用了关于残留溶剂的杂质指南，它规定了生产后允许残留在活性物质、赋形剂和药品中溶剂的含量限度。
本指南（文本复制见下文）不包括已上市的产品。
然而欧洲药典应用了存在的活性物质、赋形剂和药品指南中同样的原理，无论它们是否药典专论主题。
所有物质和产品都需要测定可能存在于物质或产品中的残留溶剂的含量。
如果异类溶剂的使用已被证明其合理性也已授权，那么它会在各个专论的测试部分受限定。
通常，药典专论不包括单一二类溶剂的测试限度，因为该类溶剂随生产商的不同变化很大。
因而生产工艺中使用该类溶剂时应通知主管当局。
这个通知也应随用于证明欧洲药典的实用型的档案一同提交，并在证明中提及。
当生产工艺中只使用了三类溶剂，可应用干燥失重测试，该测试应在单一专论中叙述。
如果三类溶剂的限度大于0.5%，并已经证明合理性和授权，那么还要求有该溶剂的指定的检测方法。
在这种情况下，限度在单一专论中给出，因为定义指的是无水和无溶剂的物质。
在所有情况下，应巴使用的溶剂通知主管当局。
至于二类溶剂，该通知已在适用性证明中提及。
当使用了一类残留溶剂或二类残留溶剂（或三类残留溶剂超过0.5%），应尽可能使用在一般方法（2.4.24）中叙述的方法学。
否则应使用经适当验证的方法。
_______________________
杂质：残留溶剂指南
（CPMP/ICH/283/95）
1.引言
2.指南的范围
3.一般原则
3.1.危险评估对溶剂的分类
3.2.规定暴露限度的方法
3.3.二类溶剂的限度叙述的选择
3.4.分析规程
3.5.残留溶剂的报告水平
4.残留溶剂的限度
4.1.避免使用的溶剂
4.2.规定限度的溶剂
4.3.低毒性潜能的溶剂
4.4.未发现充分毒性数据的溶剂
词汇表
附录1. 溶剂列表包括指南
附录2. 附加背景资料
附录2.1: 有机挥发性溶剂的环境规程
附录2.2: 药物中的残留溶剂
附录3. 规定暴露限度的方法
_______________________
1.引言
……（原文不清楚）。
2.指南的范围
在活性物质、赋形剂和药品中的残留溶剂在本指南的范围内。
当生产和纯化工艺已知存在溶剂时，应对这样的残留溶剂进行测试。
只需要测试在活性物质、赋形剂和药品生产或纯化中使用或产生的溶剂。
本指南不适用于在开发的临床研究阶段潜在的新活性物质、赋形剂或药品。
也不适用于存在的已上市药品。
本指南适用于所有剂型和给药方式。
3.一般原则
3.1. 危险评估对溶剂的分类
一类溶剂：避免使用的溶剂
已知对人类致癌、强烈怀疑对人类致癌以及有环境毒害。
二类溶剂：限制使用的溶剂
非遗传毒性的动物致癌剂或可能引起不可逆毒性结果的试剂如神经毒性或致畸性，
怀疑能引起其他严重的但可逆的毒性的溶剂。
三类溶剂：低毒性潜能的溶剂
对人具有低的毒性潜能的溶剂；不需要基于健康的暴露限度。
三类溶剂的PDE值大于50mg/天。
3.2. 建立暴露限度的方法
见附录3。
3.3. 二类溶剂的限度叙述的选择
_______________________
规定二类溶剂的限度时有两种选择：
选择1：可使用表2的浓度限度（ppm）。
浓度(ppm)=1000 x PDE/剂量
单位：PDE(mg/天), 剂量（g/天）
选择2：按表2。
3.3. 分析规程
一般用色谱如气相色谱。
使用药典外的方法要验证。
对于只有三类溶剂，可用非指定方法如干燥失重。
方法验证应符合ICH指南“关于分析验证规程的文件”和“关于分析验证规程的文件的补充”。
3.5. 残留溶剂的报告水平
对于残留溶剂应有确定的资料以符合本指南的标准。
供应商可选以下之一的方法：
-只有三类溶剂。
干燥失重小于0.5%.
-只有二类溶剂X,Y,……。
都在选择1限度之下。
（这里，供应商应把二类溶剂用X,Y……表示。
）
-只有二类溶剂X,Y……和三类溶剂，二类溶剂残留低于选择1限度，三类溶剂残留小于0.5%。
如果很可能有一类溶剂，应进行鉴别和定量测试。
“很可能有”指最后生产步骤使用的溶剂，以及早期步骤使用的溶剂但用以验证的方法未能除去。
如果二类或三类溶剂分别大于选择1限度或0.5%，应进行鉴别或定量。
4.残留溶剂的限度
4.1. 免使用的溶剂
_______________________
不应在生产中使用。
如在生产具有显著先进疗效的药品时避免不了，其水平应小于表1的限度，否则应证明其合理性。
表1. 药品中的一类溶剂
4.2. 规定限度的溶剂
表2药品中的二类溶剂
_______________________
通常为60%m-二甲苯，14%p-二甲苯，9%o-二甲苯以及17%乙苯。
4.3. 低毒性潜能的溶剂
表3 GMP或其他质量要求限制的三类溶剂
4.4. 未发现充分毒性数据的溶剂
_______________________
表4未发现充分毒性数据的溶剂
附录1. 本指南中所包括的溶剂列表
_______________________
_______________________
_______________________。