残留溶剂
药物中常见残留溶剂及其限度
四、附录161、残留溶剂表示方法1.1允许日接触量允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。
某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
部分有机溶剂的PDE 值见附录。
由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。
1.2浓度限度在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。
部分有机溶剂的浓度限度见附录。
1.3两种表示方法的比较以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。
综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。
当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。
此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
溶剂残留测定法
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖 尾因子应≤2.0。
检测灵敏度即可； 对于沸点过高的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜 采用顶空法 。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解 （特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也 行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可 采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
三、残留溶剂的测定方法
B. 配制浓度的确定
① 限度检查：根据通则残留溶剂的限度规定(附表1)确定对照品溶液的浓 度；
② 定量测定：为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实 际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超 过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍，同时应根据实际情 况调整，并确保浓度在方法学验证的有效范围内。必要时，应重新调 整。
二、气相色谱柱的分类
1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互相使用。
(1)非极性色谱柱：固定液为100%二甲基聚硅氧烷的毛细管柱(DB-1)。 (2)极性色谱柱：固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱(DB-WAX)。
〈467〉残留溶剂
467〉残留溶剂1.简介在药典中，药品中的残留溶剂是指在药物或辅料的生产过程中，或在药物制剂生产过程中使用过或产生的有机挥发物。
适当的选择用于合成药物或辅料的溶剂可以增加收率，或确定特性，例如结晶状态、纯度、溶解性。
因此，溶剂有时可以成为合成工艺中的重要部分，且并未通过生产工艺完全除去。
由于残留溶剂不提供治疗作用，它们应当尽可能地被除去，以达到成份和药物质量标准、药品良好生产管理规范和其他质量控制要求。
本通则的目的是为了保障患者的安全，提供在药物中残留溶剂的可接受限度。
残留溶剂检测一般不在具体各论中提及，因为每个生产商所使用的溶剂可能都不同。
但是，所适用的限值必须符合本通则所规定的限值。
本章为残留溶剂的分析提供了方法，虽然也可以使用经过验证的方法来证明符合规定的限度。
有关USP方法的验证或残留溶剂的替代方法的验证的指南，请参阅残留溶剂—药典方法和替代方法的验证<1467>。
本章不涉及溶剂故意用作赋形剂，也不涉及溶剂化物。
本章规定的限值不直接适用于辅料、药物或膳食成分，除非在专著中另有规定。
然而，存在于药物、赋形剂和膳食成分中的残留溶剂水平可作为控制策略的一个组成部分用于证明合规性，从而减少或去除产品中分析的需要（常见3。
控制策略）。
有关包衣材料、着色剂、香精、胶囊和印墨中残留溶剂的信息通常不需要，除非在这些成分的制造中使用了第一类溶剂。
在本章中，"可能存在”（LTBP）—词指的是1）在最后的生产步骤中使用或产生的溶剂;2）在较早的生产过程中使用或生成的溶剂没有通过经过验证的工艺完全去除的溶剂;3）由原料药，赋形剂或饮食成分的有效供应商正确声明的溶剂。
2.根据风险评估对残留溶剂的分类在本总章中评估的残留溶剂在附录1中按通用名称和结构列出。
USP与ICH保持一致，协调了残留溶剂Q3C（R5）方法中残留溶剂分类的三方指南（参见附录2）。
根据这些溶剂的毒性数据和对环境的影响，对它们可能对人类健康造成的风险进行了评估，并将它们分为三类，如表1所示。
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法有多种，以下是常见的几种方法：
1. 气相色谱法（GC）：将样品中的残留溶剂蒸发并通过气相色谱仪进行分析，根据溶剂在色谱柱中的保留时间和峰面积来判断溶剂的存在与浓度。
2. 液相色谱法（HPLC）：将样品中的残留溶剂溶解，并通过高效液相色谱进行分离和定量分析，根据溶剂的峰面积和峰高来判断溶剂的存在与浓度。
3. 红外光谱法（IR）：通过将样品与红外辐射光相互作用，根据溶剂在红外光谱中的特征吸收峰来判断溶剂的存在与浓度。
4. 质谱法（MS）：将样品中的溶剂分离并通过质谱仪进行分析，根据溶剂的分子质量和质谱图谱来判断溶剂的存在与浓度。
5. 核磁共振法（NMR）：通过核磁共振仪将样品中的溶剂与磁场相互作用，根据溶剂的核磁共振峰来判断溶剂的存在与浓度。
这些方法可以单独使用，也可以结合使用来提高检测的准确性和可靠性。
在实际应用中，选择适合的检测方法需考虑样品的性质、检测的目的以及检测的灵敏度和准确性要求等因素。
残留溶剂gc方法
残留溶剂gc方法
残留溶剂GC方法是一种用于检测有机溶剂残留的方法，其主要包括以下步骤：
１．确定被测的有机溶剂：根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。
２．色谱柱选择：按照相似相溶的原理选择色谱柱。
３．进样方法：GC法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。
通常情况下，沸点低的溶剂建议采用顶空进样法，沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法。
４．供试品溶液和对照品溶液的配制：对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。
残留溶剂 气相 沸点
残留溶剂气相沸点
残留溶剂是指在工业生产过程中，由于某些原因未能完全挥发或被去除的溶剂残留在产品中的现象。
这些溶剂可能对人体健康产生潜在的危害，因此对于残留溶剂的检测和控制显得尤为重要。
气相沸点是指溶剂在一定压力下由液态转变为气态的温度。
不同的溶剂具有不同的气相沸点，这些沸点可以用于判断残留溶剂的挥发性和风险程度。
在工业生产中，残留溶剂的挥发性和沸点往往与溶剂的物化性质密切相关。
举例来说，苯是一种常见的有机溶剂，其气相沸点为80.1摄氏度。
这意味着在80.1摄氏度以下的温度下，苯会大量蒸发并存在于空气中，从而增加了人体接触到苯的风险。
为了减少残留溶剂对人体健康的影响，工业生产中常采取各种措施进行溶剂的去除和回收利用。
例如，可以利用蒸馏、吸附等技术将溶剂从废气中分离出来，并进行再利用或安全处理。
此外，还可以通过调整工艺参数，降低溶剂的挥发性，减少溶剂残留的风险。
然而，残留溶剂的控制并非易事。
不同的溶剂具有不同的挥发性和沸点，因此需要根据具体情况采取相应的措施。
此外，由于工业生产中涉及的溶剂种类繁多，残留溶剂的检测和控制也需要依赖先进的检测技术和仪器设备。
残留溶剂是工业生产中需要重视的一个问题。
通过了解溶剂的挥发
性和气相沸点，可以有效评估溶剂残留的风险，并采取相应的措施进行控制。
在未来的工业生产中，需要进一步加强对残留溶剂的监测和管理，以保障人体健康和环境安全。
api溶剂残留标准
正戊醇
50.0
0.5
正丙醇
50.0
0.5
异丙醇
50.0
0.5
乙酸丙酯
50.0
0.5
尚无足够毒性资料的溶 剂
1,1-二乙氧基丙烷
1,1-二甲氧基甲烷
2,2-二甲氧基丙烷
异辛烷
异丙醚
甲基异丙基酮
甲基四氢呋喃
石油醚
三氯乙酸
三氟乙酸 ①通常含有 60％间二甲苯，14％对二甲苯，9％邻二甲苯和 17％乙苯
16
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷50.0源自0.5乙酸异丁酯50.0
0.5
乙酸异丙酯
50.0
0.5
乙酸甲酯
50.0
0.5
3-甲基-1-丁醇
50.0
0.5
丁酮
50.0
0.5
甲基异丁基酮
50.0
0.5
异丁醇
50.0
0.5
正戊烷
50.0
0.5
限度 （％） 0.0002 0.0004 0.0005 0.0008 0.15 0.041 0.036 0.006 0.388 0.187 0.06 0.01 0.109 0.088 0.038 0.016 0.062 0.022 0.029 0.3 0.005 0.005 0.118 0.053 0.005 0.02 0.016 0.01 0.072 0.089 0.008 0.217
四、附录
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称 第一类溶剂 （应避免使用） 苯 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烯 1,1,1-三氯乙烷 第二类溶剂 （应该限制使用） 乙腈 氯苯 氯仿 环己烷 1,2-二氯乙烯 二氯甲烷 1,2-二甲氧基乙烷 N,N-二甲氧基乙酰胺 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 2-乙氧基乙醇 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 2-甲氧基乙醇 甲基丁基酮 甲基环己烷 N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 吡啶 四氢噻吩
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法可以分为物理方法和化学方法两类。
物理方法主要包括挥发残留溶剂的测定和溶剂吸附法两种。
挥发残留溶剂的测定是通过检测样品中溶剂挥发出的量来判断残留溶剂的浓度。
一般通过密封容器存放一定时间后，采集容器内气体中的溶剂来分析溶剂的含量。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法和红外光谱法等。
这些方法具有快速、准确、灵敏的特点，但只适用于有挥发性的溶剂。
溶剂吸附法是将样品暴露在吸附材料上，利用吸附材料对残留溶剂的吸附能力，测定残留溶剂的浓度。
常用的吸附材料包括活性炭、硅胶和分子筛等。
吸附后可以使用热解吸法或溶剂脱附法获取溶剂，并通过气相色谱法进行分析。
这种方法具有灵敏度高、可靠性好的特点，适用于大多数挥发性和非挥发性溶剂的检测。
化学方法主要包括化学分析法和荧光染料法两种。
化学分析法是通过化学反应来检测溶剂存在和浓度。
常用的方法包括滴定法、化学比色法、荧光光谱法和原子吸收光谱法等。
这些方法具有操作简单、成本较低的特点，但对于复杂样品和微量溶剂的检测需要使用高灵敏度的仪器。
荧光染料法是一种特殊的化学方法，通过荧光染料与溶剂反应产生荧光信号来检测溶剂的存在和浓度。
这种方法具有灵敏度高、准确性好的特点，适用于微量溶剂的检测。
常用的荧光染料包括蒽醌、萘乙酰胺和二苯基氧化铯等。
使用荧光光谱仪来测定荧光信号的强度，可以得到溶剂的浓度。
除了上述的常规检测方法，还可以利用仪器设备进行残留溶剂的检测。
气相色谱质谱联用仪（GC-MS）是一种常用的仪器设备，可以同时进行溶剂的分析和鉴定。
它通过气相分离技术将混合物分离，然后通过质谱仪得到相应化合物的质谱图，从而鉴定溶剂的类型和浓度。
这种方法可以很快、准确地检测溶剂的残留，广泛应用于工业生产中。
总之，残留溶剂的检测方法多种多样，选择合适的方法需要考虑溶剂的特性、样品的状况、实验室设备和经济成本等因素。
通过科学合理的检测方法，可以有效地控制和监测残留溶剂的浓度，保障生产和环境的安全。
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残留量（%）
允许相对误差（%）
1-5
<5.0
0.1-1
<20
0.01-0.1
<50
0.001-0.01
<100
4. 注意事项
(1) 残留溶剂的其它检测方法： 除ChP2005版中推荐采用的气相色谱法外，
还可采用HPLC法(如测定吡啶，N-甲基吡咯烷 酮)和干燥失重法(测定表征残留溶剂的总量)测 定残留溶剂。
1. 增修订情况
（1）详见附录IX A,均收载了三种方法。
第一法：目视比较法
第二法：紫外分光光度法
第三法：色差计法
(2) 新版药典中增订了如下内容：
(2.1) 定义了“无色或几乎无色”的标准：无 色系指供试品溶液的颜色相同于所用溶剂，几 乎无色系指浅于用水稀释1倍后的相应色调1号 标准比色液。
一.残留溶剂 二.溶液的澄清度 三.溶液的颜色
一.残留溶剂
1.残留溶剂附录(Ⅷ P)增修订情况 2. ChP2005版中收载该项检查的抗菌药品种 3. 方法学验证 4. 起草残留溶剂检查标准时的注意事项
1. 残留溶剂附录增修订情况
(1) 定义和分类
定义：残留溶剂是指在原料药的生产中，以 及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中 未能完全去除的有机溶剂。
1. 两版药典检查方法比较
详见附录IX B,定义及方法完全相同 “本法系在室温条件下,将用水稀释至一定浓度
的供试品溶液与等量的浊度标准液…”
除水外采用的其它溶剂：
甲氧苄啶－醋酸
甲硝唑 －乙醇
头孢他啶，头孢拉定－碳酸钠液
哌拉西林－甲醇
氟罗沙星，氧氟沙星－氢氧化钠液
酮康唑 －三氯甲烷
2. ChP2005年版收载品种
药典中未规定检视时的光照条件，参照澄 清度及可见异物检查下的标准，以10001500lux为宜。
(2.3) 在第三法中规定：供试品溶液与水的色差 值（△E*）应不超过相应色调的标准比色液与
水的色差值。因此增订对偏色调产品的标准值 规定,如介于两种色调间,取两种标准液色差值 的平均值为准。
较好。
如: 头孢哌酮钠:HP-5或相当柱
头孢硫咪:DB1301或相当柱 司帕沙星:PEG2000或相当柱 盐酸多柔吡星:DB1301或相当柱 盐酸柔红霉素:DB1301或相当柱 氨苄西林::OV-17柱 氨苄西林钠: PEG2000柱 硫酸依替米星:HP-5或相当柱
(6) 溶解溶剂的选择:应兼顾药品的溶解性和被 测溶剂的溶解性。通常选用水或不挥发的酸碱 液、 DMF、 DMSO。
70℃
120℃
头孢西丁
22
1100
头孢美唑
16
1309
头孢泊肟酯
231
1256
••(2) 最低检测限:指在选定的色谱条件下，对被 测溶剂的最低检出浓度或最低检出量。一般以 信噪比(S/N)约为3时为标准。
(3) 线性及回收： 一般不做要求，但特殊情况 下需进行定量方法的验证。
(3.1) 外标法：应用普遍
(2) 残留溶剂测定首选顶空毛细管气相色谱法
顶空分析是将含有挥发性溶剂的样品置于 密闭系统中，在一定温度下使样品中的挥发性 组分在气-液或气-固两相或气-液-固三相中的分 配达到平衡，然后取凝聚在相上端的气体进行 分析。是一种简便、干净、快速对挥发性组分 进行萃取的预处理方法。
(3) 顶空条件的选择: 顶空温度:根据溶剂沸点，同时兼顾样品的
（2）浊度标准贮备液配制后于冷处避光保存, 可在两个月内使用；浊度标准原液在550nm吸 光度应在0.12-0.15范围,配制后应在48小时内使 用。
（3）澄清度检查:配制用溶剂应澄清,配制后立 即于1000lx下检查。
（4）澄清：系指供试品溶液的澄清度相同于
所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。
热分解特性。
顶空时间:30-45分钟，最好不超过60分钟。
(4) 检测器的选择
适合气相色谱法的检测器有：FID、ECD、 TCD、NPD、FPD、MS等。
FID:火焰离子化检测器,适于碳氢化合物 ECD:电子俘获检测器,适于有机卤化物 TCD:热导检测器,有机无机化合物均可用 NPD:氮磷检测器,含氮或磷化合物 FPD:火焰光度检测器,含硫或磷化合物 MS:质谱检测器,通过分子量定性
分类 ：
第一类，应避免使用，
如苯、四氯化碳等
第二类，应限制使用，
如甲醇、三氯甲烷、乙腈等
第三类，应限制使用(符合GMP或其它质控要
求) ，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等
第四类，未明确，如三氟醋酸、三氯醋酸等
(2) 残留溶剂附录增修订内容:
(2.1) 名称改变：
ChP2000--有机溶剂残留量测定法
该定义在勘误表中将其删去。
如: 硫酸庆大霉素注射液: 硫酸奈替米星注射液: 硫酸依替米星注射液等等
性状:无色或几乎无色的澄明液体 颜色:不得深于黄色或黄绿色2号标准比色液
(2.2) 在第一法中增订: 如供试品管呈现的颜色 与对照管的颜色深浅非常接近或色调不一致,目 视无法辩别二者的深浅时,改用第三法,并将其 测定结果作为判定依据。
(8) 残留溶剂的限度：一般应符合ICH的要求， 但第三类溶剂或第一、二、三类以外的其它溶 剂的限度可在符合GMP或其它质控要求的情况 下根据样品的实际情况制定限度，如设定为三 批样品测定的平均值+3SD。
二. 溶液的澄清度
1. 增修订情况 2. ChP2005版中收载该项检查的抗菌药品种 3. 注意事项
内标法：手工直接进样法中多采用
标准曲线法：较少应用，偶见于进口标准中
标准加入法：较准确，常用于验证定量方法
的准确性
标准加入法：
精密称取残留溶剂对照品适量，配制成适
当浓度的溶液，取一定量，精密加入到供试品
溶液中，根据外标法或内标法测定残留溶剂含
量，再扣除加入的对照品溶液含量，即得供试
品溶液中残留溶剂的含量。
盐酸柔红霉素:DB1301或相当柱，顶空进样， 外标法；含甲醇,乙醇0.2%,丁醇1.0%,三氯甲烷 与丙酮符合规定
氨苄西林::OV-17柱，直接进样，内标法；含 N,N二甲基苯胺不得过20p标法； 含二氯甲烷不得过0.2%
硫酸依替米星:HP-5或相当柱，顶空进样，外 标法；含二氯甲烷应符合规定
3. 方法学验证
(1) 专属性：指在其它成份存在下，采用的方 法能正确测定出被测物的特性。方法专属性可 采用多个方法进行验证。
(1.1) 在非极性和极性两种柱系统中进行测试， 可排除共出峰现象(不同物质在某一色谱条件下 具有相同保留时间的现象)的干扰。
因为不同物质在性能（极性或氢键形成能 力等）不同的色谱柱中具有完全相同保留行为 的几率很小。
极性色谱柱—聚乙二醇
如: PEG20M，HP-FFAP， CBP-20,
DB-wax, HP –wax, SUPELCO –wax
CP-Sil52CB
常见毛细管柱生产厂家: CBP系列: Shimadzu DB系列: J&W HP系列: HP SPB系列: Supelco CP-Sil系列: Chrompack
（5）色谱柱的选择
对于常见溶剂，可选用的色谱柱范围很宽。 起草标准时可以推荐一种色谱柱，并同时参照 药典写法，加上“或相当柱”以方便检验。
按极性相似原则选择色谱柱, 如被测溶剂间: 沸点差异为主时,选用非极性色谱柱; 极性差异为主时,选用极性色谱柱; 多溶剂组份测定时，选择中等极性的色谱柱
填充柱：玻璃或不锈钢柱，填料为二乙烯苯-乙 基乙烯苯型高分子多孔小球或其它适宜的填料。
(2.3) 新版药典中提供了顶空进样时可以选用的 基本色谱条件:如柱温(等温或程序升温),进样口
和检测器温度，顶空瓶平衡条件等等。特别对 顶空条件的选择原则,定量方法的验证,干扰峰 的排除,特殊化合物的测定,检测器的选择等方 面进行了详细说明。
(3.2) 产生定量误差的基质效应
顶空分析时，因为对照品溶液的供试品溶
液的组成不同，使得待测挥发性组份在气液两
相间的分配系数不同而引起定量误差。
标准加入法可以有效地排除基质效应的
影响，当标准加入法结果与内标法结果偏差(通
常偏低)约10%时，可以认为存在明显的基质效
应。
（4）残留溶剂属痕量测定，平行测定的相对 误差较大：
一般应选择对被测溶剂有相对高灵敏度的 检测器。
如：用ECD检测含卤素元素的溶剂如三氯 甲烷，其灵敏度是用FID检测的500倍
FID
ECD
三氯甲烷 8.25ng
0.016ng
二氯甲烷 4.27ng
1.71ng
前述的8个品种中有两个品种需测定三氯甲烷， 分别：
司帕沙星、盐酸柔红霉素,均采用FID检测。
如：某批吡柔比星正已烷测定结果：
DB-624
SPB-1
5.449%
0.569%
(1.2) 改变顶空温度进行测试，可以判断所选平 衡条件是否导致样品产生热降解产物。
分子结构中有烷氧基的药品(头孢呋辛、头 孢西丁、头孢泊肟酯等)可能热解产生相应的醇。 如：头孢泊肟酯热解可产生甲醇和异丙醇。
比较：以下样品中甲醇峰面积测定结果
(35%) 二苯基-(95%)(二/)甲基聚 硅氧烷
(50%) 二苯基-(50%)甲基聚硅氧烷,
(14%) 氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷
(6%) 氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷
如:HP-50, DB1301, DB624, DB1701,
CBP-10, SPB-35, OV-17, CP-Sil19CB
在顶空进样法中,对照品溶液和供试品溶液 应尽可能使用相同的溶解溶剂。
当以水为溶解溶剂时，有时会出现峰形不 好的情况,建议换用水-DMF混合溶剂。
(6) 对热不稳定的溶剂应避免采用顶空进样方 法测定。如测定甲酰胺,2-甲氧基乙醇,2-乙氧基 乙醇,乙二醇,N-甲基吡咯烷等。