佐米曲普坦胶囊及片剂的人体生物等效性研究
液相色谱-串联质谱(LCMSMS)方法测定人血浆中佐米曲普坦的含量
液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）方法测定人血浆中佐米曲普坦的含量王健吉林大学药物代谢研究中心（130021）E-mail: wjpsw@摘 要：本文建立了液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）方法测定人血浆中佐米曲普坦的含量。
色谱柱：Zorbax Extend-C18柱，5µm粒径，150×4.6 mm I.D.，美国Agilent公司；流动相：甲醇-水-甲酸（80:20:1，v/v/v）；流速：0.8 mL/min。
本方法具有良好的灵敏度、准确度、精确度以及专属性，完全适用于临床应用及药物代谢研究。
关键词：佐米曲普坦；LC/MS/MS1. 引言佐米曲普坦（Zolmitriptan）为选择性5-HT1B/1D受体激动剂，通过对颅部血管扩张和三叉神经系统感觉神经的5-HT1B/1D受体的激动作用，促进颅部血管收缩，抑制炎症后神经肽的释放，临床用于治疗偏头痛[1,2]。
本试验建立了测定人血浆中佐米曲普坦含量的液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）分析方法用于临床应用及药物代谢研究。
2. 试验2.1仪器与药品API 4000型三重四极杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源以及Analyst 1.3.2 数据处理软件，美国Applied Biosystem公司；Agilent 1100 高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，切换阀，美国Agilent公司。
佐米曲普坦标准品（纯度>99％）：英国AstraZeneca公司提供；苯海拉明对照品（纯度>99％）：中国药品生物制品检定所提供；甲醇为色谱纯，其它试剂均为分析纯，空白人血浆由吉林大学第一医院提供。
2.2血浆样品的分析方法血浆样品的预处理精密取血浆样品0.5 mL置具塞试管中，加入内标溶液（2 ng/mL- 1 -苯海拉明甲醇溶液）100 µL，加入100 µL甲醇-水（50:50，v/v）混合溶液，加入1 mol/L Na2CO3溶液100 µL，混匀；加入3mL正已烷-二氯甲烷-异丙醇（300:150:15，v/v），涡流混合1 min，往复振荡10 min（240次/分），离心5 min（3500 rpm），取上层有机相于另一试管中，40°C 空气流下吹干，残留物加入100 µL流动相溶解，涡流混合，取20 µL进行LC/MS/MS分析。
佐米曲普坦片与盐酸洛美利嗪胶囊治疗偏头痛的临床疗效比较
参考文献：
[1]黄楚泉，张圳锐，蔡立泓，等.国产盐酸洛美利嗪治疗偏头痛的临床疗效及安全性[J].中国实用医刊，2013，40（12）：55-57.
[2]朱婉茸，张扶莉，许韬，等.头痛Ⅰ号方加减联合盐酸洛美利嗪治疗偏头痛的疗效及对血清NO、ET-1水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（18）：2008-2010.
[3]何乃泉，陈自仁，武肖娜.国产盐酸洛美利嗪在偏头痛临床治疗中的应用效果[J].湖北科技学报（医学版），2014（4）：310-312.
1.2纳入标准
所有患者均在治疗前签署《知情同意书》；年龄＞18岁；均符合1988年国际头痛学会头面部分类中的有先兆偏头痛、无先兆偏头痛的诊断标准；病程≥12个月；均自愿参与治疗干预研究
1.3排除标准
所有患者均排除过敏体质以及有过敏病史者；排除各类慢性头痛引发的头痛；排除药物滥用者；排除高血压、低血压、糖尿病者；排除精神性疾病者。
1.4方法
1.4.1对照组
37例对照组，在早晚饭后口服盐酸洛美利嗪胶囊，5 mg/次，2次/d。连续治疗4周后评价临床效果。
1.4.2实验组
37例实验组口服佐米曲普坦片（2.5 mg/1片，南京长澳医药科技有限公司，批号：04 0601）5mg，每日2次，患者早、晚饭后服用，共4周。
1.5观察指标
无效：患者头痛未缓解，甚至加重，头痛持续时间延长；有效：患者头痛得到缓解，头痛持续时间缩短、发作间隔时问延长；显效：患者头痛消除，同时伴随症状缓解；痊愈：患者头痛彻底消失[1]。
1.6统计学方法
本研究选择SSP16.0软件进行资料的统计与分析，有统计学意义用P<0.05表示；（±s）表示计量资料，同时通过t进行检验。
(优质)佐米曲普坦片Zolmitriptan-详细说明书与重点
佐米曲普坦片Zolmitriptan英文名称:Zolmitriptan Tablets【成分】主要组成成份：佐米曲普坦化学名称：（s）-4-[[3-[2-（二甲氨基）乙基]-lH-呻咪-5-基]甲基]-2-嗯嘤烷酮。
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】适用于成人伴或不伴先兆症状的偏头痛的急性治疗。
【规格】2.5mg【用法用量】治疗偏头痛发作的推荐剂量为2.5mg（l片）。
如果24小时内症状持续或复发，再次服药仍有效。
如需二次服药，时间应与首次服药时间最少相隔2小时。
服用本品2.5mg（l片），头痛减轻不满意者，在随后的发作中，可服用5mg（2片）。
通常服药1小时内效果最明显。
偏头痛发作期间无论何时服用本药。
都同样有效，建议发病后尽早服用。
反复发作时，建议24 小时内服用总量不超过15mg（6片）。
本品不作为偏头痛的预防性药物。
肾损害患者使用本品无需调整剂量。
【不良反应】本药耐受性好。
不良反应很轻微/缓和、短暂，且不需治疗亦能自行缓解。
可能的不良反应多出现在服药后4小时，继续用药未见增多。
最常见的不良反应包括：偶见恶心、头晕、嗜睡、温热感、无力、口干。
感觉异常或感觉障碍已见报道。
咽喉部、颈部、四肢及胸部可能出现沉重感、紧缩感和压迫感（心电图上没有缺血改变的证据），还可出现肌痛、肌肉无力。
【禁忌】禁用于对本品任何成份过敏的患者。
血压未经控制的病人不应使用。
【注意事项】本药仅应用于已诊断明确的偏头痛患者。
要注意排除其它严重潜在性神经科疾病。
尚无偏瘫性或基底动脉性偏头痛患者使用本品的资料，不推荐使用。
症状性帕金森氏综合症或患者与其它心脏旁路传导有关的心'律失常者不应使用本品。
此类化合物（5HTlD激动剂）与冠状动脉的痉挛有关，因此，临床试验中未包括缺血性心脏病患者，故此类患者不推荐使用本品。
由于还可能存在一些未被识别的冠状动脉疾病患者，所以建议开始使用5HTID激动剂，治疗前先做心血管的检查。
偏头痛治疗新药——佐米曲普坦
偏头痛治疗新药——佐米曲普坦
曹润琴;杨敏
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2000(004)004
【摘要】偏头痛是一种临床常见病，全世界人口患病率大约为10％～15％，高发年龄在35～40岁。
由于偏头痛发作而耽误工作以及其他因素造成重大的卫生经济负担，仅美国一年估计超过10亿美元。
【总页数】3页(P17-19)
【作者】曹润琴;杨敏
【作者单位】安徽省建医院，230001;淮南市妇幼保健院，232007
【正文语种】中文
【中图分类】R747.2
【相关文献】
1.都梁软胶囊联合佐米曲普坦治疗偏头痛的临床研究 [J], 秦晓寅;张晓丹;黄珂珂
2.盐酸氟桂利嗪胶囊联合佐米曲普坦片治疗偏头痛效果观察 [J], 金文君
3.养血清脑颗粒联合佐米曲普坦治疗偏头痛患者的疗效观察 [J], 宋凯英
4.养血清脑颗粒联合佐米曲普坦治疗偏头痛患者的疗效观察 [J], 宋凯英
5.银杏叶提取物片联合佐米曲普坦治疗偏头痛患者的疗效分析 [J], 郭树栋
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以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。
其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。
本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。
一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。
样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。
二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。
需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。
三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。
如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。
四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。
在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。
五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。
佐米曲普坦片的临床应用进展
卡曲与麦角生物碱安全性比较
可能有助于治 疗活性
Alpha-1 激动剂
5-HT1B
血管收缩，高血 压，子宫收缩
其他 5-HT 血管收缩， 受体 高血压
5-HT1D 激动剂
DA 激动剂
恶心，呕吐
负责治疗活动的 主要性能
5-HT1B
前驱期
先兆期
头痛期
恢复期
Release of Neurotransmitter
Worsening of Pain
Mild
激惹,抑郁 厌食/饕餮 嗜睡/活跃
视觉症状 感觉症状 言语困难
Moderate to Severe
剧烈头痛 恶心,呕吐 畏光,畏声
Adapted from Cady RK. Clin Cornerstone 1999;1(6):21-32.
助于治疗 ✓ 血浆蛋白结合率低（约25%） ✓ 平均绝对生物利用度约40~47% ✓ 原药和主要活性代谢产物的半衰期约为2.5-3小时 ✓ 肝脏代谢，肾脏排泄
卡曲用法用量
✓ 首次推荐1片，通常服用1小时后效果最明显！ ✓ 发作期间无论何时服用，都同样有效！ ✓ 如果24小时内症状持续或复发，可间隔2小时再服1片！ ✓ 服用1片后头痛减轻不满意者，可在二次发作时服用2片！ ✓ 建议尽早服用（先兆期） ✓ 建议24小时内总量不超过6片。
0
10
20
30
40
50
% 患者 (N=24,089)
Adapted from Ferrari MD et al. Lancet 2001;358:1668-1675. *Comparison of recommended initial doses in SPC and standard comparator in the meta-analysis (sumatriptan 100 mg).
佐米曲普坦片(卡曲)
与舒马曲普坦相比，疗效更佳，不良反应小
舒马曲普坦（50mg） 舒马曲普坦（25mg) 佐米曲普坦（5mg) 佐米曲普坦（2.5mg)
2 头 痛 缓 解 率
59.60%
63.80% 64.80% 67.10%
h
55.00%
60.00%
65.00%
70.00%
摘自：Headache. 2000 Feb;40(2):119-28.
前驱期 先兆期 头痛期 后驱期
Mild 激惹,抑郁 厌食/饕餮 嗜睡/活跃 视觉症状 感觉症状 言语困难
Moderate to Severe 剧烈头痛 恶心,呕吐 畏光,畏声 Time
Worsening of Pain
Adapted from Cady RK. Clin Cornerstone 1999;1(6):21-32.
发 病 率
男性
1 10 20
女性
% %
30
40
50
60
70
80
年龄 (岁)
2.危害大
正常 9%
39% 影响工作
52% 卧床休息
National Headache Foundation. American Migraine Study II: Migraine in the United States: Burden of Illness and Patterns of Treatment
3.损失惨重
每年€ 10.7亿 每年￡9.73亿
每年$ 170亿
中国大陆：患病人数约1200万人
WHO
最丧失劳动力的疾病之一！
4、发病机制
血管扩张 起源部位
1. 源于脑组织深部，以扩散抑制方式扩展； 2. 三叉神经血管系统激活，血管扩张及周围组织炎症； 3.痛觉信号传入中枢，感知疼痛。
佐米曲普坦片剂在健康人体的药代动力学和相对生物利用度
５方法学评价
５．１ 专属性
空白血浆样品、标准品、内标及用药后血浆在检测 范围内无干扰物质，样品与内标的保留时间约为１．７， １．７２ ｍｉｎ，表明本方法具有较好的特异性，见图１。
万方数据
Ｖ０１．２１ Ｎｏ．５ Ｓｅｐ．２００５（Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．９７）
ＡＩ
ＡＩＩ
５．２精密度与回收率
在空白人血浆中加入不同量的佐米曲普坦，配制 成低、中、高（１，４，２０ ｎｇ·ｍＬ‘１）不同浓度的标准血 样，每个浓度各５个样品，按上述方法分别计算精密 度与回收率及日内、日间变异。结果见表１。
结果
１ 血药浓度一时间曲线 １８名受试者口服试验制剂和参比制剂后，其平均
血药浓度～时间曲线见图２。
Ｉ
圈
唐欣，温泉，林丽娜， 刘泽源
（军事医学科学院 附属医院 室，北京１０００３９）
临床药理
ＴＡＮＧ Ｘｉｎ，ＷＥＮ Ｑｕａｎ，
ＬＩＮ Ｌｉ－ｎａ，ＬＩＵ Ｚｅ－ｙｕａｎ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ— ｃｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａｃａｄｅ— ｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００３９，Ｃｈｉｎａ）
Ｔａｂｌｅ ３．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ａｎａｌｙｓｉｓ
ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｉｏ— ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｏｆ ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ ｔａｂｌｅｔ．Ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＬＣ／ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ
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佐米曲普坦胶囊及片剂的人体生物等效性研究
发表时间：2013-05-13T14:10:10.590Z 来源：《中外健康文摘》2013年第10期供稿作者：邢蓉
[导读] 比较国产佐米曲普坦胶囊与进口佐米曲普坦片在健康人体内的药代动力学过程,并评价其生物等效性。
邢蓉（重庆市西郊医院 400050）
【摘要】目的比较国产佐米曲普坦胶囊与进口佐米曲普坦片在健康人体内的药代动力学过程,并评价其生物等效性。
方法 18名健康男性志愿者随机双交叉单剂量口服佐米曲普坦胶囊或片剂10mg,用高效液相色谱法测定血药浓度，3p97软件包计算二者的药动学参数和生物等效性。
结果单剂量口服佐米曲普坦胶囊与片剂的药-时曲线均为口服吸收一室模型。
t1/2ke分别为(3.72±1.77)、(3.81±1.44)h,tmax分别为(1.42±0.35)、(1.33±0.51)h,cmax分别为(21.68±8.67)、(21.86±10.38)μg/L,AUC(0→t)分别为(75.94±31.34)、(78.40±28.21)(μg?h)/L。
佐米曲普坦胶囊的相对生物利用度为(96.86±3.36)%,经方差分析、双单侧t检验及(1-2α)置信区间法统计分析,2种制剂药动学参数无显著性差异(P>0.05)。
结论国产佐米曲普坦胶囊与进口佐米曲普坦片剂具有生物等效性。
【关键词】佐米曲普坦生物等效性高效液相色谱法
本文采用HPLC法测定血浆中佐米曲普坦的浓度,双交叉设计,对佐米曲普坦胶囊及其片剂的药动学及生物等效性进行了研究,为临床安全、有效用药提供参考依据。
1 材料与对象
1.1 试药
国产佐米曲普坦胶囊(简称ZOLC)、进口佐米曲普坦片(简称ZOLT)、佐米曲普坦标准品(简称ZOL),均由重庆普惠药物科技发展有限公司提供。
内标替硝唑(简称TDZ,)由重庆华邦制药股份有限公司提供;甲醇、磷酸二氢钠、磷酸等均为分析纯,乙腈、二氯甲烷为色谱级,水为三蒸水。
1.2仪器
高效液相色谱(HPLC)仪,包括LC-10泵系统、SPD-10A型可调波长紫外检测器和C-R7Aeplus积分仪(日本岛津公司)。
1.3受试对象
18名中国健康男性志愿者,汉族,年龄(22.9±1.3)a,体重(59±5)kg,身高(171±6)cm。
试验前全面体格检查证实为健康者,无药物过敏史。
受试前2wk内未服过任何其它药物。
受试者了解受试须知后,签署知情同意书。
2 方法与结果
2.1给药方法及血样采集
采用随机交叉试验设计,单剂量口服给药。
将18名受试者随机分为A、B组,每组9名,在I、II阶段分别交叉服药,交叉服药前经1wk清洗期。
试验前禁食12h后,于次日晨8:00空腹吞服制剂10mg(200ml温开水服药)。
服药当日统一进标准餐。
受试期间禁止剧烈活动、吸烟、饮酒及含酒精、咖啡因类饮料,试验期间禁止使用一切非试验药物,并由医护人员进行健康监护。
采集服药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0h静脉血3.0mL,分离血浆,低温保存(-20℃),及时测定。
间隔1wk后交换口服另一种制剂,按前述方法采取静脉血。
2.2色谱条件
色谱柱:HypersilC18预柱;固定进样环50μL;流动相:乙腈-磷酸盐缓冲液(0.05moL/LNaH2PO4,用H3PO4调pH至5.0)(V/V)15:85;流速:1.2mL/min;紫外检测波长:223nm;柱温:室温;内标:TDZ。
2.3标准液的配制
精密称取ZOL19.2mg,用适量甲醇溶解,置于25mL容量瓶中,加甲醇至刻度,混匀,即得浓度为768ng/L的ZOL贮备液,使用时再用甲醇将标准贮备液稀释为一定浓度的工作溶液。
精密量取TDZ29.3mg,用适量甲醇溶解,置于50mL容量瓶中,加甲醇至刻度,混匀,即得浓度为586μg/L 的TDZ标准贮备液,使用时再用甲醇将稀释为一定浓度的工作溶液。
2.4样品处理与测定
取受试者血浆1.0mL,加内标TDZ100μL(1172μg/L),加0.2moL/LNa2CO30.1mL,加二氯甲烷4mL,旋摇1min,离心(3000r/min)2min,取有机层置于40℃水浴用氮气吹干,加入100μL流动相复溶,进样50μL.记录色谱图。
在本试验所采用的色谱条件下,血浆中ZOL和内标峰形良好,且不受血浆内源性物质的干扰。
2.5标准曲线绘制与最低检测浓度
在空白血浆中分别添加ZOL使血药浓度相当于61.44、30.72、15.36、7.68、3.84、1.92μg/L,按2.4项下方法进行处理和测定,所得数据经回归,得标准曲线方程,即ZOL峰面积/TDZ峰面积比(Y)与ZOL浓度(X)的关系为Y=0.0628X-0.1122,线性范围为1.92～61.44μg/L(r=0.9906)。
最低检测浓度为1.92μg/L(RSD=9.33%,n=5)[2]。
2.6回收率及日内与日间精密度试验
于空白血浆中加入高、中、低(30.72、15.36、7.68μg/L)3种浓度的ZOL液,评价本法测定血浆中ZOL含量的回收率及日内、日间精密度(RSD)。
结果,3种浓度血浆中药物的回收率平均为90.62%～105.56%,日内、日间RSD均<9%。
2.7药动学结果
2.7.1药-时曲线18名受试者交叉口服ZOLC或ZOLT10mg后,2组平均血药浓度-时间曲线(AUC)详见图1。
Time/h
图1 18名志愿者单剂量口服2种佐米曲普坦制剂后的平均药-时曲线
2.7.2药动学参数采用3p97计算机软件(中国数学药理学会),计算各个体的药动学参数,Cmax、tmax以实测值计算,AUC按梯形面积法计算,取值范围0～T(h)。
采用各受试者的ZOLC与ZOLT的AUC(0～T)分别计算相对生物利用度(F)。
测定结果显示：2种制剂药动学符合一室血管外吸收给药模型。
2种制剂在人体内吸收、分布、消除较为接近,ZOLC的相对生物利用度为(96.86±13.36)%。
2.7.3生物等效性评价用双单侧t检验分析2种制剂的Cmax和AUC(0→T),高、低侧t检验均有显著性差异(P<0.05),1-2α(α=0.05)置信区间分别为90.6%～101.3%和92.0%～111.5%,表明2种制剂的Cmax和AUC(0→T)均为生物等效(α=0.05)。
tmax用非参数统计分析(Wilcoxon法),结果表明,2种制剂间差异无显著性(P>0.05)。
由上述结果可知,2种制剂具有生物等效性。
2.8不良反应监测结果
在临床试验I、II周期过程中,全体受试者口服2种制剂后10min左右,均口述有不等程度头晕、头痛、乏力等症状,1h后逐渐减轻,至2h症状基本消失;其中服药后30min左右有4例口述有肩酸痛,有5例自感颈酸痛,咀嚼肌酸痛,2例吞唾液有阻力感。
卧床休息,未予特殊处理,均于2h～3h后缓解。
3 讨论
文献报道[1]佐米曲普坦长期服用耐受性好,24h内最大用药量可达10mg。
虽然试验中全体受试者均出现了不同程度的不良反应,但均能耐受,未经处理,峰浓度过后逐渐减轻或消失。
参考文献
[1] Spencer CM, Gunasekara NS. Hills C 1Zolmitriptan: a review of its use in m igraine[J].Drugs, 1999, 58(2) :347.
[2] 曾经泽.生物药物分析[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1998:230.。