二氢卟吩e4的光敏性质探究1
一种二氢卟吩纳米光敏剂及其制备方法和应用[发明专利]
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专利名称：一种二氢卟吩纳米光敏剂及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：郭正清,何慧,王孟雅,史梦柯
申请号：CN202010149420.1
申请日：20200304
公开号：CN111330006B
公开日：
20220215
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种二氢卟吩纳米光敏剂的制备方法，包括以下步骤：将二氢卟吩光敏剂与三(羟甲基)氨基甲烷于有机溶剂中混合，在静电相互作用下，所述二氢卟吩光敏剂与三(羟甲基)氨基甲烷发生自组装，形成所述二氢卟吩纳米光敏剂；所述二氢卟吩光敏剂包括二氢卟吩e6、二氢卟吩e6铜化合物、二氢卟吩e6锌化合物、二氢卟吩e6锰化合物。
本发明还公开了由所述方法制备得到的二氢卟吩纳米光敏剂及其在光动力治疗中的应用。
本发明的二氢卟吩纳米光敏剂呈两亲性，在水体系以及生物体液中可快速自组装形成尺寸均一且稳定的纳米粒，有利于高选择性肿瘤富集，提高光治疗效果。
申请人：苏州大学
地址：215000 江苏省苏州市吴中区石湖西路188号
国籍：CN
代理机构：苏州市中南伟业知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：苏张林
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【CN109846857A】一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910300795.0(22)申请日 2019.04.15(71)申请人 哈尔滨工业大学地址 150000 黑龙江省哈尔滨市南岗区西大直街92号(72)发明人 杨鑫 程建军 (74)专利代理机构 哈尔滨龙科专利代理有限公司 23206代理人 高媛(51)Int.Cl.A61K 9/51(2006.01)A61K 47/28(2006.01)A61K 41/00(2006.01)A61K 31/575(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(54)发明名称一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用(57)摘要本发明公开了一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用，所述以甾醇类载体纳米粒子为载体，以二氢卟吩类光敏剂Ce6为药物制备活性超分子光敏剂。
本发明将具有抗癌活性的天然产物作为纳米载体来运载光敏剂，一方面制备的纳米复合光敏剂具有显著改善的水溶性、增强的稳定性、增加的活性氧产率，以及改善的细胞吞噬能力，确保高效的体外及体内抗癌活性；另一方面，本身具有抗癌活性的甾醇类产物与单独的光敏剂结合具有明显的协同抗癌效应，同时甾醇类物质具备优良的生物相容性及生物易降解能力，最终确保了高效且安全的抗肿瘤治疗。
权利要求书1页 说明书5页 附图8页CN 109846857 A 2019.06.07C N 109846857A1.一种活性天然超分子光敏剂的制备方法，其特征在于所述方法以甾醇类载体纳米粒子为载体，以二氢卟吩类光敏剂Ce6为药物制备活性超分子光敏剂，具体步骤如下：（1）将Ce6 二甲基亚砜溶液和甾醇类溶解在有机溶剂中，随后逐滴滴加至2.5% （质量/体积比）聚乙烯醇水溶液中涡旋乳化0.25~2 min；（2）在冰浴条件下采用超声细胞破碎仪乳化20~90s；（3）将步骤（2）所得到的乳液快速加入到0.3%（质量/体积比）聚乙烯醇水溶液中，室温避光磁力搅拌挥发有机试剂；；（4）离心得到活性超分子光敏剂，并用二次蒸馏水反复洗涤后冻干保存。
二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的结构和电子光谱的理论研究的开题报告
二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的结构和电子光谱的理论研究的开题报告一、研究背景卟吩是一种重要的含氮杂环芳香化合物，具有良好的光电性能和荧光性质，在有机发光材料、光电器件等领域具有广泛的应用。
二氢卟吩是卟吩的重要衍生物之一，具有类似的物理和化学性质，但热稳定性更高，因此在材料领域具有更为广泛的应用前景。
金属配合物作为一种含金属的有机化合物，具有特殊的结构和性质，也吸引了人们的广泛关注。
二氢卟吩的金属配合物不仅可以拓展其应用领域，还可以增强其光电性能，因此成为了材料领域的研究热点之一。
本研究旨在通过理论计算方法，研究二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的结构和电子光谱，为其在材料领域的应用提供理论依据和指导。
二、研究内容和方法1.研究内容（1）通过密度泛函理论（DFT）计算，研究二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的分子结构、几何构型和电子结构。
（2）利用时间相关密度泛函理论（TD-DFT）计算，研究二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的吸收光谱和荧光光谱。
2.研究方法（1）对于分子结构的计算，采用Gaussian程序包，使用B3LYP/6-31G(d)方法进行计算，优化得到最稳定的分子构型。
（2）对于电子结构和光谱的计算，采用Gaussian程序包，结合TD-DFT方法进行计算，分析分子的吸收光谱和荧光光谱。
三、研究意义和预期结果本研究的主要意义在于：（1）深入了解二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的分子结构和电子光谱特性，为材料领域的应用提供理论依据和指导。
（2）为深入研究含金属有机化合物的结构和性质提供一定的参考。
预期结果：通过本研究，可得到二氢卟吩e6、e4及其金属配合物的分子结构、几何构型和电子结构特征，以及其吸收光谱和荧光光谱的理论计算结果，为后续材料领域的应用提供理论基础。
二氢卟吩类光敏剂在光动力疗法治疗恶性肿瘤中的研究进展
ＰＤＴ是一种现代非侵入性疗法，用于治疗非生理疾病以 及各种类型的 癌 症。光 动 力 疗 法 的 概 念 可 以 追 溯 到 １９００ 年，德国慕尼黑的一位医学生 ＯｓｃａｒＲａａｂ偶然发现光线照射 到特定染料时会导致与其一起培养的草履虫死亡，而在黑暗 中的草履虫却可存活。他猜想这种现象与光引起染料发生 的变化有关［１］。直到 ２０世纪 ７０年代，在有“光动力疗法之 父”称誉的 Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ［２］报道了用血卟啉衍生物 －红光成功 治疗了实验动物瘤，光动力疗法才得到广泛应用。光动力疗 法在治疗疾 病 时 具 有 多 种 优 势，包 括 对 肿 瘤 组 织 的 选 择 性 高，对机体正常组织的损伤小，全身毒性反应小，发出特殊荧 光协助诊治，可重复多次治疗，不留疤痕等。现在 ＰＤＴ在加 拿大、美国、德国及荷兰等许多国家已成为治疗肿瘤的一种 新方法。 １．２ 光动力疗法机制
卟啉类化合物作为光敏剂在治疗癌症方面的研究概况
物 得 到 了广 泛 而 深 入 的 研 究 ， 到 化 学 、 学 及 生 物 学 界 的 广 泛 关 注 。 受 医
【 关键词 】 光敏剂 ； 卟啉； 癌症
河 南 化 工
２１ ０ ０年 １门 第 ２ ７苍
１ （Ｉ 期 － ）
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卟 啉 类 化 合 物 作 为 光 敏 剂 在 治 疗 癌 症 方 面 的 研 究 概 况
张 彦 陈灵 智 王 燕 胡亚伟
（． １ 衡水学院化工学院 ， 河北 ， 衡水 ，５０ ０ ２ 河北 化工医药职业技术学 院 ，５ ０６ ０ ３ ０ ；． ００２ ）
２ １ 作为光敏 药物 卟啉类化合物作 为光 敏药 物用 于临床 ．
诊断和治 疗恶 性肿瘤 已有 ２ Ｏ多年 ， 中有 代表性 的药物 是 其 血 卟啉衍生物 （ Ｄ） ＨＰ 和光敏素 Ｐ ｏ ｆ 。 由于血 卟啉衍生 物 ｈ ｏｎ ｔｉ 浓 集于恶性肿瘤 ， 在光辐射下敏化肿瘤 而作 为治 疗试剂 已被 人们广泛研究 。它 的突出优 点在于 ： 能选择性 消灭局部 浅表
目前 组 织 以达 到 治 疗 的 目的 。
０ ７等 。 ０
治疗 显著 ： 治疗肿瘤 的总有 效率达 ８ ％ ； ５ 特异性 高 ： 杀 指 伤肿瘤细胞 ， 又分常好 的选择 ； 微创 ： 可经 内窥镜或穿 刺针插 入进 行治疗 ； 广普 性 ： 使用各 种类 型 、 各个 阶段 、 种体 积 的 各
确， 对肿瘤选择摄入率高 ， 敏作 用强及毒性低 的“ 光 第二带 光 敏剂” 的研究 。第二代 光敏 剂都是 单体 化合 物 ， 大多 为卟 啉 类化合物 的衍生物 ， 包括 卟啉 、 卟吩 、 紫素 、 红 内源性 卟啉等 ，
光敏剂的研究进展
中华医学会医学美学与美容学分会２０周年暨学术交流会论文汇编尘的皮肤磨削，可缩短疗程。
综上所述，色素增多性皮肤病的治疗由于激光选择性光热分解理论的应用而发生了重大突破。
激光为许多以前的难治性色素增多性皮肤病如太田痣、文身等提供了理想的手段，并为越来越成为皮肤美容医学的一种重要的工具和治疗方法。
但目前在这方面也存在一定的局限性，如果对黄褐斑、部分的咖啡斑及白色文身等疗效欠佳及治疗后部分患者出现色素沉着或色素减退及瘢痕形成等副作用，近年来推出的微点阵激光可能为解决这些问题提供新的思路。
光敏剂的研究进展刘仲荣杨慧兰（广州军区广州总医院，广州５１００１０）光动力治疗（ＰＤＴ）在很大程度上取决于光敏剂的性质，光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的，光敏剂作为的三大关键要素之一，其性能在很大程度上直接决定了ＰＤＴ的疗效和该疗法在临床的应用和推广。
人类最早应用光敏剂来治疗疾病可追溯到古埃及采用植物提取的补骨脂素治疗皮肤病，而现代的光动力疗法的则是从１９００年德国Ｒａａｂ首次发现了光和光敏剂的结合能够产生细胞毒性效应开始，但在１００多年的发展历史中，由于早期开发的光敏剂存在着组分不明、对红光吸收小、皮肤光毒反应明显等缺点，从而限制了该项医学新疗法的临床推广。
直到１９９３年４月加拿大卫生部在世界上首次正式批准厂卟吩姆钠应用于临床，ＰＤＴ的基础研究和临床应用才重新得到广泛的关注¨Ｊ，从此对光敏剂的开发研究也进入一个全新的时代。
１光敏剂的分类光敏剂（或其代谢产物）是一种能选择的浓集于要作用细胞的化学物质，在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。
理想的光敏剂应具备以下特点旧ｊ：（１）组分单一，结构明确，性质稳定；（２）在光照时具有强的光毒性，对机体无副作用、安全；（３）与正常组织相比，在靶组织内有相对的选择性存留，而又不会在体内滞留过久；（４）光敏化力强，三线态氧寿命长而且产量多；（５）在光疗窗口（６００—９００ａｍ）有强吸收，以利于治疗时采用对人体组织穿透较深的光源；（６）在生理ｐＨ值可溶解。
二氢卟吩类新型光敏剂的_制备与光敏性质研究硕士学位论文 精品
分类号：学校代码： 10574 密级：学号：2007021203South China Normal University硕士学位论文题目：二氢卟吩类新型光敏剂的制备与光敏性质研究学位申请人：王君专业名称：材料物理与化学研究方向：功能材料所在院系：化学与环境学院导师姓名及职称：罗一帆教授论文提交日期：2010年6 月二氢卟吩类新型光敏剂的制备与光敏性质研究专业：材料物理与化学申请者：王君导师：罗一帆教授摘要本文以我国特有的廉价蚕沙叶绿素为原料开展了二氢卟吩e6、二氢卟吩e4、UF(UF是应用二氢卟吩e6和e4及其他物质组合得到光敏特性较好的一种复合新型光敏剂)三种二氢卟吩类新型光敏剂抗肿瘤新药的制备与光敏性质研究工作。
主要内容与结论归纳如下：1. 以色谱P LATISIL ODS (5μm ,250mm×4.6mm)对二氢卟吩e6和e4进行高效液相色谱法（HPLC）检测研究。
得到二氢卟吩e6的HPLC检测的最佳色谱条件：以pH 3.2 0.01 mol/L的醋酸铵—甲醇溶液作为流动相；梯度洗脱条件：甲醇85%（0.5%/min）→100%；流速：1.0 mL∙min-1；检测波长：407 nm。
并对上述方法进行了方法学考察，测定二氢卟吩e6在0.3~2.0mg/ml范围内线性良好，r=0.99953，方法日内稳定性的相对标准偏差为10.77%，方法精密度的相对标准偏差为0.65%。
二氢卟吩e4的HPLC检测的最佳色谱条件：以pH 3.2 0.01 mol/L的醋酸铵—甲醇溶液作为流动相；梯度洗脱条件：甲醇85%（0.5%/min）→100%；流速：1.0 mL∙min-1；检测波长：400 nm。
并对上述方法进行了方法学考察，测定二氢卟吩e4在0.1~1.0 mg/ml范围内线性良好，r=0.99918，方法日内稳定性的相对标准偏差为7.59%，方法精密度的相对标准偏差为0.41%。
2. 以二氢卟吩e6合成的最佳条件：反应体系需隔绝氧气，并通入氮气，于140℃回流25min为基础，成功地进行了二氢卟吩e6的增量化合成和纯化实验。
二氢卟吩荧光颜色
二氢卟吩荧光颜色二氢卟吩（Tetrahydrobenzopyrrole）是一种具有荧光特性的有机化合物，其荧光颜色主要受到分子结构的影响。
本文将从分子结构、荧光机制、荧光颜色和应用等方面来介绍二氢卟吩的荧光颜色。
一、分子结构二氢卟吩分子的基本结构是由苯环和吡咯环组成的。
在苯环上还可以有不同的取代基，如甲基、乙基、氨基等。
这些取代基的不同将会影响到分子的共振结构，从而影响到荧光颜色的发射。
二、荧光机制二氢卟吩的荧光机制主要涉及到分子的激发态和基态之间的跃迁。
当分子吸收光子能量时，电子从基态跃迁到激发态。
在激发态上，电子可能会通过非辐射跃迁返回到基态，释放出荧光能量。
荧光颜色的发射取决于激发态和基态之间的能量差。
三、荧光颜色二氢卟吩的荧光颜色可以通过调节分子的结构来改变。
一般来说，苯环上的取代基越多，荧光颜色越红；苯环上的取代基越少，荧光颜色越蓝。
此外，吡咯环上的取代基也会对荧光颜色产生影响。
例如，苯环上有电子给体基团（如甲基），吡咯环上有电子受体基团（如氨基），则荧光颜色往红移。
四、应用由于二氢卟吩具有荧光特性，因此在生物荧光成像、荧光探针设计等领域具有广泛的应用。
通过调节二氢卟吩分子的结构，可以获得不同颜色的荧光探针，用于检测生物体内的特定分子或生物过程。
此外，二氢卟吩还可以用于有机发光二极管（OLED）等器件的制备，用于显示和照明等方面。
总结起来，二氢卟吩的荧光颜色受到分子结构的影响，取决于分子的共振结构和能级差。
通过调节分子的结构，可以获得不同颜色的荧光发射。
二氢卟吩的荧光特性使其在生物成像和器件应用等领域具有重要的应用价值。
希望未来能够进一步研究和开发二氢卟吩相关的荧光材料，为科学研究和工程应用提供更多可能性。
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二氢卟吩e4的光敏性质探究
光敏剂的光漂白（photobleaching）是指在光的照射下，光敏剂所激发出来的荧光强度随着时间推移逐步减弱乃至消失的现象，这是光动力诊断临床应用中考虑光剂量和检测需用时间的一个重要因素。
实验意义：探究不同浓度的二氢卟吩e4在不同光源、不同时间的照射下，其吸光度随时间的变化，探测其光漂白特性，为更好地在临床应用上要保持光敏剂的有效杀伤浓度，且控制好光敏剂的激发时间，这样才能保证治疗的效果。
初步设想：
探究二氢卟吩e4在不同浓度，不同光源，不同光照时间对光的敏感性（1）实验设置了不同的六组光源：660nm、254nm、紫外光、黄光、365nm、白光，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。
（2）先后用不同光源在暗室中对不同浓度的二氢卟吩e4待测样品（2 mg/ml，1.5 mg/ml，1 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml）进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，光谱变化表明了光敏剂二氢卟吩e4明显的光漂白特性。
（3）另外，关于温度和pH值的影响关系实验，视实验室中的仪器而定。
仪器药品：SH IMADZU 生产的UV 22201 spectrophotometer (UV 22201 岛津分光光度计)、660nm红外灯、紫外灯（20W，波长接近400nm）、罩灯的纸箱、插座、移液枪、石英比色皿、蒸馏水、擦镜纸、烧杯、4ml一次性试管（8支）、标签纸、二氢卟吩e4（2 mg/ml，1.5 mg/ml，1 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml）
实验所需的药品预先配制好，配好的药品盛装在棕色细颈玻璃瓶中, 避光低温保存在冰箱冷藏室。
实验步骤：
二氢卟吩e4的光敏性质实验
1.待测二氢卟吩e4溶液的配制
⑴2mg/ml二氢卟吩e4溶液：
称取40mg 二氢卟吩e4，滴加氢氧化钠溶液至二氢卟吩e4完全溶解，再加入HCl，使pH至7.5，用去离子水定容至20ml；
⑵ 1.5mg/ml 二氢卟吩e4溶液：
移取7.5ml ⑴号溶液，用去离子水定容至10ml；
⑶ 1.0mg/ml 二氢卟吩e4溶液
移取5ml ⑴号溶液，用去离子水定容至10ml；
⑷0.5mg/ml二氢卟吩e4溶液
移取2.5ml ⑴号溶液，用去离子水定容至10ml；
⑸0.1mg/ml二氢卟吩e4溶液
移取0.5ml ⑴号溶液，用去离子水定容至10ml；
⑹0.05mg/ml二氢卟吩e4溶液
移取0.05ml ⑴号溶液，用去离子水定容至10ml；
2.光照实验
（1）选取1.0mg/ml 二氢卟吩e4溶液，在测量溶液0分钟光照时的紫外吸收光谱，先找出最高吸收峰值对应的吸收波长，根据光敏剂的光源选择原理，再选取了符合波长的光源作为激发光源。
在激发光源一致的条件下，再进行不同光敏物质的分组照射及紫外吸收光谱检测。
附注：样品在402nm（S带）和652nm（Q 带）处有两个特征吸收峰，尽管二氢卟吩e4的长波吸收在652nm，目前的分析工作仍在S带进行检测。
选择S带波长是因为在S带检测有较高的灵敏性，物质在S 带的吸收强度是Q带的3倍。
另外，二氢卟吩e4样品中潜在的一系列杂质（大多数卟啉环结构的物质）在650nm也有强吸收。
因此选定400nm为二氢卟吩e4的检测波长。
随着溶液浓度的增大，二氢卟吩e4在可见光区的吸收也增大，但是吸收带的形状没有发生变化。
不管是在高浓度还是在低浓度下，除了吸收强度有所变化
外，吸收峰的相对大小和位置没有变化，也没有出现新的吸收带。
说明在不同浓度溶液中二氢卟吩e4均以单体形式存在。
故实验只选取了1.0mg/ml 二氢卟吩e4溶液做波长检测。
（2）对刚配制好的各浓度二氢卟吩e4溶液进行紫外-可见吸收光谱的检测，分析二氢卟吩e4的光谱特性及浓度对二氢卟吩e4吸收光谱的影响。
（2.1）采用波长为660nm的光源在暗室中对待测样品（二氢卟吩e42 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml）进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，每次照射后取适量溶液进行紫外-可见吸收光谱的检测，分析二氢卟吩e4的光漂白特性。
（2.2）用波长254nm分别把二氢卟吩e4的2 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml各自进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。
（2.3）用紫外光分别把二氢卟吩e4的2 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml各自进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。
（2.4）用黄光分别把二氢卟吩e4的2 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml各自进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。
（2.5）用365nm分别把二氢卟吩e4的2 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml各自进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。
（2.6）用白光分别把二氢卟吩e4的2 mg/ml，1 mg/ml ，1.5 mg/ml，0.5 mg/ml，0.1 mg/ml，0.05 mg/ml各自进行10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min时间的垂直照射，取照射后的各样品进行紫外-可见吸收光谱的检测，在同种物质、时间间隔一样（10min）的条件下进行了对比实验。