阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的片芯处方工艺筛选

西南民族大学学报·自然科学版第37卷第1期Journal of Southwest University for Nationalities ⋅Natural Science Edition Jan.2011______________________________________________________________________________________________收稿日期：2010-12-21作者简介：何黎黎(1981-), 女, 讲师. E-mail: lilihes@文章编号: 1003-2843(2011)01-0103-04阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的片芯处方工艺筛选何黎黎, 李婧, 仇丽颖(西南民族大学化学与环境保护工程学院, 四川成都 610041)摘 要：目的 考察片芯处方和工艺对阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的制备和体外释药性质的影响, 并优选最佳片芯处方工艺. 方法 根据制片情况和不同时间的累积释放度, 考察填充剂、促渗剂种类、片芯硬度等对阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的影响. 结果 优选出最佳片芯处方和工艺, 按照优选处方和工艺制备的阿魏酸钠微孔渗透泵控释片体外释放结果良好. 结论 通过对片芯处方和工艺的优化, 可以得到稳定释药的阿魏酸钠微孔渗透泵控释片. 关键词：阿魏酸钠; 微孔渗透泵控释片; 片芯处方 中图分类号: R9 文献标志码: A doi ：10.3969/j.issn.1003-2483.2011.01.025微孔渗透泵控释片主要由含有药物和渗透压活性物质的片芯和控制释放的半透包衣膜组成. 药片服用后,在胃肠道环境中, 水经半透膜渗入片芯, 片芯中药物与渗透压活性物质迅速水化形成具有较大渗透压的过饱和溶液; 同时半透膜包衣层中的水溶性致孔剂溶解, 在包衣膜上形成孔洞, 片芯中药物溶液即通过这些小孔释放到胃肠道中[1-2]. 因此选择合适的渗透压活性物质, 包衣材料, 致孔剂是制备微孔渗透泵控释片的关键.本文以阿魏酸钠为模型药物, 使用醋酸纤维素作为包衣材料, PEG400为致孔剂包衣, 着重考察片芯处方工艺对渗透泵控释片的影响.1 仪器和试药BY 2000小型包衣机(上海黄海药检仪器厂); Sartorius BP211D 型电子分析天平(德国赛多利斯); ZRS-4智能溶出度仪(天津大学无线电厂); 78X-2片剂四用仪(上海黄海药检仪器厂); TU1800紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器公司); 单冲压片机(上海天和制药机械厂).阿魏酸钠原料药(成都第一制药厂); 聚乙二醇400(PEG400, 成都光华化学试剂厂); 邻苯二甲酸二丁酯(DBP, 天津市博迪化工有限公司); 聚乙烯吡咯烷酮(天津市津宇精细化工厂); 醋酸纤维素(中国医药集团上海化学试剂公司, 乙酰化率54.5％~56％); 乳糖 (四川大学华西医大制药厂提供); 丙酮、乙醇等试剂均为分析纯.2 方法与结果2.1 标准曲线的建立精密称取干燥至恒重的阿魏酸钠49.69mg, 置50mL 量瓶中, 用水溶解, 定容. 精密移取2ml 于50ml 容量瓶中, 定容, 再分别精密移取0.1、0.3、0.5、1.0、2、3ml 于10ml 容量瓶中, 定容; 在310nm 处采用分光光度法测定吸收度. 对浓度(ρ)与吸收度(A) 采用最小二乘法进行线性回归, 即得回归方程ρ＝17.259A-0.0006, r ＝0.9999. 表明阿魏酸钠质量浓度在0.39752~13.9132µg/ml 内, 质量浓度(ρ)与吸收度(A)呈良好的线性关系. 2.2 释放度测定方法西南民族大学学报·自然科学版取阿魏酸钠微孔渗透泵控释片, 按中国药典2005版释放度测定法, 采用溶出度测定法第二法的装置, 采用经脱气处理的900ml去离子水为释放介质, 设定转速为50r/min, 温度为37±0.5℃. 分别在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h取样5ml, 0.8µm微孔滤膜过滤, 并及时补加同体积保温介质. 取过滤所得续滤液, 并以去离子水为空白, 于310nm测定吸收度, 并据标准曲线计算累积释放度.2.3 填充剂的影响从制粒的休止角(以固定漏斗法测定休止角[3])、堆密度、制粒情况、可压性、成片的光洁度五个方面. 将阿魏酸钠、氯化钠、填充剂过80目筛, 混匀, 加入PVP10％乙醇溶液制软材后以20目筛制粒, 置烘箱约50℃干燥后取出, 并以20目筛整粒, 加入适量硬脂酸镁, 混匀后压片用直径为7mm的浅弧冲压片[4], 片重200mg, 每片含阿魏酸钠75mg. 分别筛选用乳糖、预胶化淀粉、淀粉作为填充剂后制片效果. 结果见表1.表1 填充剂筛选结果指标乳糖预胶化淀粉淀粉37.0 38.6 39.8休止角(°)堆密度(g/cm3)0.404 0.376 0.355制粒情况颗粒较好松紧适度颗粒较好松紧适度颗粒较好松紧适度可压性好较好不好成片光洁度好较好较好膨胀率小大, 有膜破裂现象较大从表1看出, 制粒的休止角、堆密度、制粒情况、可压性、成片的光洁度五个方面来看, 乳糖的性质最适合作为阿魏酸钠微孔渗透泵控释片片芯的填充剂. 而且发现预胶化淀粉有较大的吸水膨胀性, 不适用于膜控释片剂.2.4 渗透压促进剂种类的影响分别采用乳糖、NaCl和甘露醇作为渗透压促进剂, 处方其他成分不变, 考察促渗剂种类对阿魏酸钠微孔渗透泵控释片释放的影响. 片芯处方设计见表2, 并按文献[5]法进行包衣, 测定释放度, 结果见图1.表2 使用不同促渗剂的阿魏酸钠微孔渗透泵控释片片芯处方处方阿魏酸钠(mg) 乳糖(mg) 硬脂酸镁(mg) 促渗剂(mg)1 75 532 乳糖(60)2 75 53 2 NaCl(60)图1 不同渗透压活性物质制备的阿魏酸钠微孔图2 不同片芯硬度的阿魏酸钠微孔渗透渗透泵控释片的体外释放(n=6) 泵控释片体外释放(n=6) 由图1可见, 三种含不同渗透压活性物质的处方的阿魏酸钠微孔渗透泵的释药速率由快到慢依次为：NaCl>第1期甘露醇>乳糖. 另外, 虽然KCl的饱和渗透压也很高, 但KCl的K＋有生理活性, 可能对患者, 特别是心血管病患者造成影响, 所以, 考虑使用NaCl作为渗透压活性物质. 此外, 由于同离子效应, NaCl对阿魏酸钠的溶解性有影响, 存在反相关关系, 这有利于在释药初期片芯内NaCl浓度高, 渗透压差值大时控制药物释放速度, 而在后期片芯内NaCl浓度低, 渗透压差值小时通过阿魏酸钠的溶解度增高而补偿渗透压减低而造成的释药速度减缓, 从而使释药速率更长时间地保持平稳.2.5 片芯硬度的的影响分别用同一处方量的药物及辅料压片, 压力控制在3、5、7kg三个水平, 并按文献[5]法进行包衣, 测定释放度, 考察不同片芯硬度对阿魏酸钠微孔渗透泵控释片释放的影响, 结果见图2.结果表明, 片芯压力从3kg增加至7kg释药速率明显减慢; 片芯压力从5kg增加至7kg释药速率没有明显变化, 相似因子f2=77.67. 然而, 在实验中发现, 硬度为3kg的片芯在包衣过程中, 部分出现破损情况. 因此, 将片芯压力控在5-7kg.综合上述实验考察结果, 优选出阿魏酸钠微孔渗透泵控释片片芯处方：阿魏酸钠 75mgNaCl 75mg乳糖 48mg硬脂酸镁2mg10％PVP乙醇溶液适量阿魏酸钠微孔渗透泵控释片片芯的制备工艺如下：将阿魏酸钠、氯化钠、填充剂过80目筛, 混匀, 加入PVP10％乙醇溶液制软材后以20目筛制粒, 置烘箱约50℃干燥后取出, 并以20目筛整粒, 加入适量硬脂酸镁, 混合均匀后压片, 控制硬度为5±0.5N, 制得每片含阿魏酸钠75mg的片芯.按照最佳处方和工艺制备阿魏酸钠微孔渗透泵控释片3批, 按文献[5]法进行包衣, 测定释放度. 0-12h药物累积释放度为92.36%, R2=0.979.3 讨论片芯和包衣膜组成这两方面的因素都可以成为影响渗透泵片释放规律的主要因素[6, 7]. 单室渗透泵片芯中一般加入促渗透剂[8-10], 本处方中用NaCl作为渗透压活性物质, 主要基于两个方面的考虑, 作为小分子的NaCl, 具有比高分子类的渗透压活性物质, 如蔗糖、甘露醇等更高的渗透压活性; 而且NaCl是生理惰性的, 这就避免了KCl这样有生理活性的渗透压活性物质可能带来的副作用, 特别对于心血管药物阿魏酸钠来说, 这点尤其重要. 另外, NaCl作为渗透压活性物质, 有促渗透和控制药物释放两方面的作用, 这分别是通过其增加片芯内外渗透压差和控制片芯中阿魏酸钠的溶解度来达到的. 由于同离子效应, NaCl对阿魏酸钠的溶解性有影响, 存在反比关系, NaCl含量高时, 阿魏酸钠溶解度相应降低, 这有利于在释药初期片芯内NaCl浓度高, 渗透压差值大时控制药物释放速度, 而在后期片芯内NaCl浓度低, 渗透压差值小时通过阿魏酸钠的溶解度增高而补偿渗透压减低而造成的释药速度减缓, 从而使释药速率更长时间地保持平稳.片芯制片压力对药物的释放速率有影响, 片芯压力从3kg增加至7kg释药速率明显减慢, 主要是因为一方面压力增大, 粒子间的距离减小, 片剂的空隙率及孔径变小, 其润湿时间延长, 另一方面由于压力增大, 比表面积变小, 释药速率减慢. 当压力增加到一定程度时, 再增加压力大小, 并不能显著改变释药速率.参考文献:[1] GAYLEN M, ZENTNER, GERALD S, et al. 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The tablets prepared according to that formulation and methods could achieve desired in vitro release profile. Conclusion: The supposed release profile could be achieved through optimizing the tablet core formulation and preparation methods.Key words: sodium ferulate; porosity osmotic pump tablet; core formulation。