茶黄素及其衍生物药理作用研究进展_祖勉

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TFDG 可显著下调脑缺血再灌注实验中细 灌注大鼠模型中， 胞核中的 NFκB， 并能保护细胞质中 IκB 3 抗糖尿病作用 研究表明， 高血糖、 糖基化终产物、 胰岛素抵抗、 氧化应 激等是导致糖尿病肾病的主要原因 。 在以大鼠肾系膜细胞 1 为模型的实验中， 以高糖、 糖基化终产物和 H2 O2 株 HBZY诱导 p38MAPK 和转化生长因子β 表达增加而导致细胞外 基质积聚， 发现 TF 能明显抑制 p38MAPK 的磷酸化活性和转 化生长因子β 表达， 减少细胞外基质的合成， 延缓糖尿病动 物肾小球肥大和肾小球硬化 4 4. 1 抗肿瘤作用 抑制肿瘤生长和增殖 Mizuno 和 Bode 证实［20-21］ ， TFDG 可通过泛素化途径和 激活酪氨酸激酶活性下调表皮生长因子受体（ EGFR ） ， 还可 下调 EGFR 自磷酸化及其下游 ERKs 磷酸化， 强烈抑制 TPA 1 （ AP1 ） 活性， 诱导的核转录因子激活蛋白 从而抑制 EGF TFs 可通过抗氧化作 诱导的细胞转化和癌细胞增殖 。 此外， 用抑制细胞突变。 4. 2 抑制肿瘤的转移和扩散 TF 阻断了肿瘤转移的上游信号 通 路 和 相 关 因 子 。 据 Adhikary 等［22］ 报道， 在 TF 抑制乳腺癌细胞迁移的研究中发 TF 通过 p53ROS 诱导 p53 磷酸化， 现， 进而抑制 IκBα 磷酸 2 化以及 NFκB / p65 的核迁移， 下调迁移相关金属蛋白 MMP9 的表达。通过对表达 p53 的野生型 MCF7 细胞转 和 MMP染 p53siRNA 或加入 ROS 的抑制剂， 发现 TF 对 NFκB 介导 ROS 通路介导 这说明 p53的癌细胞迁移不能显示抑制作用， 的 NFκB 抑制作用是 TF 发挥抗乳腺癌细胞迁移作用的重要 B ） 可使二磷酸核苷酸 机制。此外， 核苷二磷酸激酶（ NDPK转化为三磷酸核苷酸， 从而使毛细血管和淋巴管中保持相当 水平的 ATP，通过激活 P2Y 受体促进乳腺癌细胞从原癌灶 渗入血管和相关血管新生， 是癌细胞转移的重要促进因素 。 TF 可 明 显 抑 制 人 乳 腺 癌 细 胞 （ MDAMB经 Buxton 证 实， 435s） 分泌 NDPKB［23］ 。 4. 3 细胞毒效应与诱导癌细胞凋亡
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报道，BTE 可 显 著 抑 制 人 冠 状 动 脉 内 皮 细 胞
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（ HCAEC） 中 IL1 β 诱导的 IL6 蛋白的释放， 同时降低组织因 子的表达水平和活性。Lü 等 采用 ELISA 方法， 发现 TF 能 LDL 诱导的细胞间黏附分 子1 剂量依赖性地显著抑制 Ox（ ICAM1） 和血管细胞黏附分子1（ VCAM1） 的表达水平， 抑制 TF 作为人们日 单核细胞血管内皮细胞黏附效应。另有报道， 常摄入的多酚类物质之一， 通过抗炎、 提高 NO 和诱导产生具 1 ） 等途径， 有细胞保护作用的 1 型血色素氧化酵素（ HO在 ApoE 基因敲出小鼠中显示抗动脉粥样硬化形成的作用 2 抗炎和免疫调节作用 在炎症信号通路中， 各种炎症因子和炎症介质相互作 TFs 可抑制炎症信号通路， 用， 介导了炎症的发生和发展， 降 低炎症 相 关 基 因 和 蛋 白 水 平 。 首 先， 在慢性阻塞性肺病 （ chronic obstructive pulmonary disease， COPD ） 的发生发展过 NE） 诱导 程中， 由中性粒细胞弹性蛋白酶（ neutrophil elastase， 的炎性气道黏液高分泌是导致气道阻塞的主要因素 。 据报 NE 作为目前最强的促黏液分泌剂， 道， 通过直接增加黏蛋白 MUC5AC mRNA 稳 定 性 引 起 气 道 黏 液 增 加。 有 实 验 表 明
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TFs ） 系指红茶中易溶于 茶黄素及其衍生物（ theaflavins， 乙酸乙酯的橙黄色物质， 最早由 Roberts 于 1957 年用乙酸乙 酯萃取法从红茶中分离得到 。TFs 是一类苯骈 酚酮类衍生 C2 － C6 键与 2 个苯骈二氢吡喃环相连接， 物， 通过 C2 － C4 、 其 单键自由旋转受空间位阻影响， 形成特定的空间构象， 从而 红茶发酵时， 在多酚氧化酶 产生特异生理活性。 研究表明， （ PPO） 的作用下， 儿茶素及没食子儿茶素被氧化为邻醌结 构， 而后配对进行骈环反应转化成 TFs。 光谱法分析结果显 示， 茶黄素氧化降解时与苯醌相连可生成包括茶萘醌在内的 新型产物， 此外， 茶黄素的氧化降解可能与茶红素的形成相 关
14 可剂量依赖地抑制 C 标记的胆固醇进入微团， 降低肠道胆
。现已发现并经鉴定的 TFs 有 22 种， 其中茶黄素（ TF） 、
3gallate，TF3G） 、 茶黄素没食子酸酯（ theaflavin 3茶黄素3'gallate，TF3'G ） 和茶黄素双没 没食子酸酯（ theaflavin 3'3'digallate， TFDG） 是 4 种最主要的成 食子酸酯（ theaflavin 3 ， TFs 不仅对红茶的色香味和品质 分。作为红茶的主要成分， 起着决定性作用， 而且具有广泛的药理作用， 在医药保健领 域具有广阔的应用前景 。 1 1. 1 抗心血管系统疾病 心肌细胞保护作用 钙超载和氧自由基生成是缺血再灌注损伤中的重要机 Ca2 + ］ 制。细胞内［ 的增加将导致细胞内钙超载， 也会导致心 肌细胞电活动紊乱而产生心脏收缩功能障碍和心律失常。研 TF 20 μmol · mL － 1 时可抑制电压门控型钙通道 究结果显示， 抑制 ryanodine 所致的肌浆网内钙释放， 并 所参与的外钙内流， 抑 可减弱钙超载时部分心室肌细胞产生钙波的频率和时程， 制钠钙交换体的反向转运， 增强肌浆网钙泵活动。通过以上 Ca ］ 途径减少大鼠心室肌细胞内［ 发挥保护心室肌细胞的 i， 作用
中国药学杂志 2011 年 10 月第 46 卷第 20 期
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发 现， 红 茶 提 取 物 （ black tea extract，
BTE） 通过 p38 MAPK 通路和雌激素受体介导的 PI3 k / Akt 通 路， 提高 eNOS 活性和促进 eNOS 生成， 促进血管舒张因子 NO 的生成， 舒张大鼠冠状动脉血管环， 降低心血管事件风险。 1. 4 抗动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化是冠状动脉疾病的主要病理表现， 与 IL1 β 和 IL6 等炎症因子介导的炎症反应和脂质过氧化损伤有 密切关系。此外， 血管损伤后， 组织因子可使内皮细胞膜由 抗凝聚态向促凝聚态转化， 促进动脉粥样硬化斑块的形成 。 Lakota 等
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通讯作者： 刘艾林， 女， 博士， 研究员， 硕士生导师 Email： liuailin@ imm. ac. cn
研究方向： 抗病
Fax： （ 010 ） 63165184
中国药学杂志 2011 年 10 月第 46 卷第 20 期
Chin Pharm J， 2011 October，Vol. 46 No. 20
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。但
用 TF 预处理心肌细
再用 H2 O2 对其进行氧化应激损伤， 以乳酸脱氢酶的释放 胞， 量评价 TF 对心肌细胞的预保护作用， 随后又评价了 TF 对抗 氧化酶表达的影响和促存活信号途径的激活作用， 但研究发 SOD1 和过氧化氢酶的上调和促 现， 谷胱甘肽过氧化物酶 3 、 存活信号通路 p38MAPK 的激活在 TF 介导的心肌保护中并 提示 TF 可能并不直接通过自由基途径发 不发挥主要作用， 挥心肌保护作用。 1. 2 调血脂作用 血脂异常、 高脂血症可提高心血管疾患的危险性， 如高 胆固醇血症与动脉粥样硬化发生关系密切 。 在体外实验研 Vermeer 等［6］ 通过电子显微镜和 HPLC 分析发现， TF 究中，
。此外， 心肌缺血再灌注时产生的氧自由基是造成心
： “十一五” 004 ， 2009ZX0930100321， 2009ZX09302003 和 2009ZX09501021 ） ； 卫生行业科研专项 基金项目 重大新药创制项目（ 2008ZX09401（ 200802041 ） ； 北京市自然科学基金项目（ 7103172 ） 作者简介： 祖勉， 女， 硕士 毒药物新药发现， 药物信息学 研究方向： 抗病毒药理学与新药发现 Tel： （ 010 ） 63165184
［1718 ］ TNFIL12 、 IFN。twein 等
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在健康人群中进行随机 、 双盲和安慰剂对
日常摄入量的 TF 或 TF 与儿茶酚混合物只能轻 照试验发现， C的 微降低胆固醇浓度， 与安慰剂组相比， 其降低 TC 和 LDL效果并不显著。提示红茶降低胆固醇的物质基础不仅局限 于 TF 和儿茶酚 2 种成分。 1. 3 舒张血管作用 Lorenz 等［10］通过比较红茶与绿茶在心血管保护中的作 发现二者在牛动脉内皮细胞（ BAEC） 均可刺激内皮型一氧 用， 化氮合成酶（ eNOS） 的活化和磷酸化， 在鼠动脉血管环实验中 3均显示血管舒张作用。在绿茶中， 仅表儿茶素没食子酸酯 （ EGCG） 促进 NO 生成， 引起 NO 依赖的动脉血管环舒张。而 红茶中的 TF 较 EGCG 可显示更强的活性， 促进 NO 生成和血 管舒张， 且 TFDG 诱导的 eNOS 活性可部分被 PEG过氧化氢 酶抑 制。 Lakota 等
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固醇的吸收， 进而降低血胆固醇。 Lin 等
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TF 在脂肪 发现，
抑制脂肪 酸超载的细胞和动物模型上均显示减少脂质堆积 、 TF 通过刺激 AMPK / 酸合成和刺激脂肪酸氧化的作用， 此外， LKB1 通路抑制乙酰辅酶A脱羧酶活性。 上述结果提示 TF 预防脂肪 肝 的 生 物 活 性 。 然 而， 临 床 研 究 结 果 并 不 一 致， Maron 等［8］ 采用富含 TF 的绿茶提取物进行随机 、 双盲、 安慰 剂对照的临床研究表明， 给药组 12 周后血总胆固醇（ TC ） 和 C） 分别下降 11. 3% 和 16. 4% ， 高 低密度脂蛋白胆固醇（ LDLC ） 和甘油三酯分别上升 2. 3% 和 密度脂蛋白胆固醇（ HDL2. 6% 。TC / HDLC 比值从基线时的 4. 61 下降至 4. 05 ， 使中