细胞凋亡的分子机制及对生命的意义
细胞凋亡途径中的分子机制
细胞凋亡途径中的分子机制在人体中，细胞是最基本的生命单位，细胞的死亡也是人体内一个不可避免的过程。
其中一种细胞死亡的方式被称为细胞凋亡(apoptosis)，它在胚胎发育、维持组织平衡、防止癌症等方面起着重要的作用。
本文将探讨细胞凋亡途径中的分子机制。
一、细胞凋亡的概述细胞凋亡是一种以程序性细胞死亡为特征的生理性细胞死亡过程，它具有维持组织平衡和保持健康的重要作用。
相对于坏死(necrosis)而言，细胞凋亡具有明显的特点：细胞体积缩小、形态改变、核染色体聚集、细胞内酶活性改变等。
在细胞凋亡过程中，一些信号通路会发生调节，导致在细胞内释放一些蛋白质，例如细胞色素C(Cytochrome c)、凋亡诱导因子Apo2.7等，并激活凋亡酶(caspase)。
凋亡酶是一类专门参与细胞凋亡的酶，它能够水解一系列关键蛋白，从而导致细胞死亡。
二、内源性途径和外源性途径在细胞凋亡过程中，内源性途径和外源性途径都起着重要的作用。
内源性途径是指细胞内部信号激活、自身蛋白质酶活性改变、导致凋亡酶的激活。
而在外源性途径中，凋亡信号由细胞外部发起，激活内部的凋亡途径。
外源性途径主要包括细胞表面受体的死亡信号传导和钙离子信号等。
凋亡信号通路主要包括线粒体型、膜型和内质网型等，其中线粒体型最为复杂。
在线粒体型的通路中，Bcl-2家族、Bax家族、Caspase家族等蛋白都发挥着重要作用。
对于Bcl-2家族而言，Bcl-2、Bcl-xL等蛋白具有抗凋亡的能力，而Bax、Bad等蛋白则对凋亡产生正向作用。
三、基因调控和炎症反应在细胞凋亡中，基因调控也起着至关重要的作用。
一些基因的启动、停止、增强或登录会影响细胞凋亡的启动、执行和结束等方面。
同时，细胞凋亡的过程中也会伴随着炎症反应的发生。
炎症反应可以是细胞凋亡的保护性机制，也可以是细胞凋亡加剧的原因。
一些研究表明，凋亡信号通路中的一些蛋白能够激活NLRP3、Caspase-1等炎症介质，从而导致炎症反应的发生。
细胞凋亡的分子机理和应用
细胞凋亡的分子机理和应用细胞凋亡是一种自我调节的细胞死亡方式，通常被认为是修复或清除有缺陷或受损DNA的机制。
在这个过程中，细胞通过特定的信号途径引导其寿命终止，并启动一系列的分子事件来执行这个过程。
分子机理细胞凋亡是由一系列信号途径来激发，并在最终向下递增的途径中发挥作用。
抗凋亡蛋白、结构蛋白以及细胞因子为这个途径中最常见的相关分子，它们之间在细胞凋亡过程中的相互作用和调节对于整个过程的进行起到了至关重要的作用。
外部细胞因子和生长因子可以通过刺激受体激活以及多个级联的蛋白酶信号途径来引导细胞凋亡。
内源性刺激，例如DNA损伤、受损蛋白、肿瘤抑制基因突变，也可以触发细胞凋亡途径，从而通过细胞内信号网络传递信息。
最重要的凋亡途径是凋亡激活酶级联反应（caspase cascade）,会激活酶切蛋白质目标。
一旦凋亡激活酶被激活，凋亡信号将传递到如下的作用方面：DNA剪切，细胞膜的损害，以及细胞所持有的各种细胞器的功能和完整性。
应用现状由于细胞凋亡途径是许多典型疾病的基础，因此凋亡途径在疾病治疗方面受到了广泛的关注和运用。
在癌症治疗中，凋亡途径的调节被广泛研究和讨论，以利用细胞凋亡的刺激来消除癌细胞。
在这种情况下，基于第一代细胞毒性疗法的靶向治疗是目前正在大量研究的重要方向，其中高度特异性的小分子对于某些癌细胞应该更有效。
心脏疾病和神经退行性疾病也是许多科学家关注的重点，在这些方面，抑制凋亡途径和其作用可以成为治疗的一个选项。
在这里，细胞凋亡的基本概念可被转化为具体的细胞生物学应用，以便促进出现的医学研究。
然而，尽管细胞凋亡在现代医学中已被广泛研究和运用，但关于这一过程的许多细节和具体的应用仍需要更进一步的研究。
总的来说，新的权威性数据以及关于特定细胞凋亡途径的更多研究对未来的疾病治疗前景提供了极大的希望。
细胞凋亡及其分子机制
细胞凋亡及其分子机制细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理情况下主动死亡的过程，也称为程序性细胞死亡。
与坏死不同的是，细胞凋亡在细胞膜完整的情况下进行，其特点是细胞色素减少、核染色体凝聚、细胞膜凹陷、细胞体积萎缩、细胞核碎裂成大小不等的小碎片等。
细胞凋亡在生理上具有维持组织稳态、代谢物质回收利用、修复受损细胞等重要作用，而在病理上则与癌症、自身免疫性疾病等有着密切的关系。
细胞凋亡发生的分子机制包括两个主要途径：线粒体途径和死受体途径。
一、线粒体途径线粒体途径也称为内质网途径，它的本质是在细胞内部信号传导通路中通过线粒体的激活导致一系列阈值被触发进而导致细胞凋亡。
该途径受到严格的调控，存在多个向下途径，因此是目前研究较为深入的途径之一。
1、内质网蛋白的释放在发生细胞应激及凋亡信号诱导后，线粒体膜内部的多种蛋白发生改变，例如内质网蛋白如Cytochrome c和APIAF1等进入细胞质，这时候线粒体的电荷和隧道颗粒大小都发生了改变，导致附近离线长链多糖等原始粒子的吸附和聚合，大量的内质网蛋白系统被激活，此时对细胞凋亡的启动信号已经传递到了其它细胞死亡通路。
2、活化卵白酶原线粒体内的腐蚀酸酶通过对多种蛋白的酸解离活化卵白酶去活化卵白酶原，激活卵白酶变得比较敏感，进而活化内质网蛋白系，引起细胞凋亡。
二、死受体途径死受体途径是指通过“受体—配体”相互作用，向内质网和其他信号转导途径中传递信号，从而达到引起线粒体途径激活的目的。
1、TNF信号的传递TNF受体（TNF-R）激活后就向下途径传递信号。
这种传递的信号是通过与逐渐逐渐鸟嘌呤二聚体结构磷酸酶激活紧密相关，最终是将这一信号传递到形式蛋白之中，这样一来大脑可与细胞膜进行分析，减弱交错作用，细胞凋亡的精致环节也跟着实现。
2、色素脱落蛋白在病毒感染、死受体等情况下，色素脱落蛋白Caspase-8敏锐受到诱导，此时它会被进行联结，这个联结的结果是色素脱落蛋白能够强制将双生体细胞内部的发生变异的基因进行打击。
细胞凋亡机制及其意义
细胞凋亡机制及其意义细胞凋亡，又称细胞自杀，是一种由于内部或外部因素导致细胞主动死亡的过程。
正常情况下，细胞凋亡是机体调控由于年龄、DNA损伤、病毒感染等外界因素引起的异常细胞的一种重要方式。
而在某些疾病如肿瘤、神经退行性疾病等的发病中，细胞凋亡也起到了重要的作用。
1. 细胞凋亡的机制细胞凋亡由多个信号通路调控，主要包括外部信号和内部信号两个方面。
（1）外部信号外部信号通常由细胞表面膜、毒素等引发，这些信号将会激活细胞的死亡受体，进而引起一系列信号反应，最终导致细胞凋亡。
其中最具代表性的是靶向细胞死亡受体的信号通道，该通道存在于特定细胞表面并激发内部FasL等复合物的形成，转而引起凋亡。
（2）内部信号内部信号是调控细胞凋亡的一种后续作用。
当外部环境对正常生理活动进行改变时，通常会激活细胞内部信号通路，如p53等蛋白质的致死因子。
这些通路会引起细胞内部的级联反应，如活性氧（ROS）的产生、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等促进细胞凋亡物质的释放，从而促进细胞的凋亡。
2. 细胞凋亡与疾病的关系（1）肿瘤肿瘤发生与细胞凋亡之间存在密切关系。
在正常生理情况下，细胞凋亡能够排除异常细胞、防止肿瘤的发生。
而在肿瘤中，这种机制常常失去了平衡，导致异常细胞的无限增殖，从而形成肿瘤。
当前通过调整遗传修饰或通过药物手段调节细胞凋亡通路已成为治疗肿瘤的重要手段。
（2）神经退行性疾病神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病等。
这些疾病的发生通常与细胞凋亡通路失调有关。
长期炎症等局部异常状态通常可以导致细胞凋亡通路的活化，从而最终导致神经元的凋亡，进而引发神经退行性疾病的发生。
因此，维持神经元凋亡通路的平衡对于预防神经退行性疾病也具有重要意义。
3. 小结细胞凋亡是一种在生命活动中具有重要意义的机制，其可以帮助机体清除异常细胞，防止肿瘤的形成。
然而在某些疾病的发生中也起到了重要作用，如神经退行性疾病。
因此，通过调节细胞凋亡通路可以预防多种疾病的发生，改善机体的健康。
细胞凋亡和细胞死亡的分子机制和生物学意义
细胞凋亡和细胞死亡的分子机制和生物学意义细胞是生命的基本单位，而细胞凋亡和细胞死亡则是维持生命的必经之路。
细胞凋亡被称为“有序死亡”，是细胞自我调节的过程，同时也是保护身体免受损害的措施。
当细胞无法通过凋亡来保持健康和平衡时，它们便会走上细胞死亡的道路。
本文将探讨细胞凋亡和细胞死亡的分子机制和生物学意义。
一、细胞凋亡的分子机制细胞凋亡是一个高度调节的过程，它涉及一系列分子机制，并且与多个信号通路相互作用。
例如，死亡受体与肿瘤坏死因子受体超家族（TNF-R）的联合激活已被证明是细胞凋亡的主要信号路线之一。
Jerome H. Reichman等研究人员指出，TNF-R信号通路激活细胞死亡诱导因子（DD）和DD连接蛋白（DDED），这两个分子结合形成一个“死亡信号平台”，通过激活半胱氨酸蛋白酶（caspases）去降解细胞质和核DNA，并将细胞体积减少至最小。
细胞凋亡的其他常规信号传导通路还涉及多因子蛋白，例如Bcl-2家族和IAP家族。
这两者都可以作为调节凋亡的抑制剂。
Bcl-2家族常见存在于细胞线粒体膜上，阻止线粒体膜上的Bax（Bcl-2同源蛋白）和Bak（Bcl-2相似蛋白）聚合，并从而阻止释放线粒体内蛋白质负载，包括一系列细胞色素c和Smac成员等。
同样的，在IAP蛋白质诱导的调节网络中，IAPs作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过控制caspases激活和降解的平衡来维持细胞的生存。
研究人员甚至还找到了多种IAPs和TNF-R信号通路产生交叉信号的机制，并成功开发出一些具有广泛影响的IAP抑制剂，从而获得了治疗癌症和自身免疫疾病的潜在治疗选项。
二、细胞死亡真的无序吗？与细胞凋亡不同，细胞死亡涉及的信号通路更为复杂，它包含异常活化的众多信号，通常是病理性的，并且往往涉及不同类型的细胞死亡激活途径（例如、坏死、坍塌性细胞死亡、自噬等）。
但是，尽管细胞死亡与细胞凋亡有不同的信号传导机制，许多研究表明另一种简单的分类方式，即“有序死亡”和“无序死亡“，实际上并不成立。
细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡的分子机制细胞凋亡是正常细胞死亡的一个重要过程，对于维持机体的稳态及发育起着至关重要的作用。
研究表明，细胞凋亡的分子机制涉及多种因素的调控，包括信号通路、蛋白质调控和基因表达等。
本文将系统地讨论细胞凋亡的分子机制。
一、细胞凋亡的信号通路1.细胞凋亡的外部启动因子细胞凋亡的外部启动因子包括细胞因子、趋化因子、免疫因子等，它们通过与受体结合，激活细胞内的信号转导通路，引发细胞凋亡。
其中，TNF家族受体和Fas受体等是细胞凋亡信号通路中的重要组成部分。
2.细胞凋亡的内部启动因子细胞凋亡的内部启动因子主要包括线粒体，它们在细胞内受到一系列的刺激后，释放过氧化氢、细胞色素 c 等信号分子，激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族酶，最终引发细胞凋亡。
值得注意的是，Bcl-2家族蛋白在这一过程中起到了关键的调控作用，它们能够调节线粒体膜通透性，控制细胞凋亡的进程。
二、细胞凋亡的蛋白质调控1.半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族caspase家族是细胞凋亡执行者的核心，包括启动caspase、执行caspase和效应caspase等各种类型。
它们通过顺序激活，逐步执行细胞凋亡过程。
例如，caspase-8和caspase-3分别是启动caspase和执行caspase，它们对于细胞凋亡的调控起到了至关重要的作用。
2.细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）IAPs是一类抑制caspase活性的蛋白，能够通过与caspase结合，抑制其活性，从而阻断细胞凋亡的进程。
然而，在一些情况下，IAPs也被某些信号分子调节，使其失去对caspase的抑制作用，细胞凋亡过程得以进行。
三、细胞凋亡的基因表达调控1.p53基因p53是一个重要的肿瘤抑制基因，在细胞受到DNA损伤等刺激后，能够被激活，并调控多个靶基因的表达，从而抑制细胞生长和促进细胞凋亡。
p53的调控能力和稳定性对于细胞凋亡的正常进行至关重要。
2.miRNA调控miRNA是一类小分子RNA，在基因表达调控中起到了重要的作用。
细胞凋亡及其在生物学中的意义
细胞凋亡及其在生物学中的意义
细胞凋亡是一种广泛存在于生物界中的重要生理过程。
简单地说，细胞凋亡是
指细胞主动死亡的过程，该过程与一系列复杂的细胞信号和分子机制相关。
细胞凋亡在生物学中扮演着重要的角色，其重要性不亚于细胞增殖、分化等生理过程。
细胞凋亡的机制主要与细胞的DNA、RNA、蛋白质等分子结构的变化有关。
相比其他细胞死亡方式，细胞凋亡具有严格的规范和分子机制。
在细胞凋亡的过程中，细胞会自我溶解，而不会引起周围细胞的炎症反应。
这一特点是其他细胞死亡方式所不具备的。
生物学中，细胞凋亡在细胞生长、发育和组织修复等方面具有广泛的应用。
例如，在胚胎发育过程中，细胞凋亡可以调控神经系统的生长和形成；在组织修复过程中，细胞凋亡可以清除受损细胞，促进伤口愈合。
此外，在免疫系统中，细胞凋亡可以自我调节，防止免疫细胞对正常细胞的攻击。
另外，细胞凋亡还在肿瘤治疗和抗病毒免疫等方面发挥着作用。
在肿瘤治疗中，细胞凋亡可以通过促进癌细胞死亡来抑制肿瘤细胞增殖；在抗病毒免疫中，细胞凋亡可以清除感染的病毒，防止病毒的扩散。
虽然细胞凋亡在生物学中发挥着重要的作用，但是其分子机制和调控方式仍需
要深入研究。
随着生物技术的不断发展，越来越多的基因和蛋白质与细胞凋亡被发现，使得科学家们更加深入地了解这一过程。
此外，通过将生物技术应用于细胞凋亡的治疗中，研究者们也在不断推进细胞凋亡的研究。
总的来说，细胞凋亡在生物学中具有广泛的应用，其调控机制和分子机理还有
待深入研究。
随着细胞凋亡研究的不断进展，相信我们可以更好地理解细胞的生理过程，为疾病治疗和组织修复提供更多选择。
细胞凋亡的生物学意义
细胞凋亡的生物学意义
细胞凋亡是一种自然而然的生物学现象，在生物体内的所有细胞
都可能发生凋亡。
而这种现象对生物体的健康和发展具有重要的生物
学意义。
细胞凋亡，又称细胞程序性死亡，是细胞内在的一种正常机制，
它能够自我调节，有目的地溶解自己的分子和结构，从而变得无害。
这种自我清除能力可以清除因DNA损伤、内、外源性因素引起的异常
细胞，保持体内环境的稳定和清洁，是保障生物体内健康的保障之一。
另外，细胞凋亡还可以通过消除不良自身因素，促进细胞正常生长和
发展。
细胞凋亡能够减轻器官发育中超出所需细胞的现象，促进胚胎发育，确保胚胎细胞正确分化。
在成年人中，细胞凋亡保护身体免受病变、外源性毒素、病毒感染和癌症等疾病的侵害。
细胞凋亡在免疫系
统中也扮演重要的角色。
细胞凋亡可以去除故障性细胞，保护身体免
受异常细胞的影响。
同时，细胞凋亡还有助于保持体内正常的细胞数
量和功能。
在某些情况下，细胞凋亡也可以影响身体的健康。
例如，神经细
胞凋亡会导致神经退行性疾病。
而在心血管疾病中，细胞凋亡则可能
导致血管内皮细胞、心肌细胞或血小板的死亡。
总的来说，细胞凋亡在维护生物体内稳定，保障身体健康方面具
有非常重要的生物学意义。
它帮助清除异常细胞，保持器官和身体细
胞的健康，对维持生命具有至关重要的作用。
当出现不正常的细胞凋亡现象时，可以通过研究原因，制定合理的对策和预防措施来缓解、减少其对身体健康的影响。
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线粒体在细胞凋亜丨的迚一步证据
• 若将纯化的正常的线粒体不纯化的细胞核在一起保温，并 丌导致细胞核的变化。但若将诱导生成PT孔道的线粒体不 纯化的细胞核一同保温。细胞核即开始凋亜变化 • 细胞死亜调节蛋白丌论是抑制死亜的bcl-2亚家族还是促迚 细胞死亜的Bax亚家族均以线粒体作为靶细胞器。bcl-2蛋 白的C端的疏水肽段能插入线粒体外膜。事实上相当量的 bcl-2位亍线粒体内外膜的接触位点。 • 高表达bcl-2能防止ΔΨm的耗散，从而导致对苍术苷、原叶 琳IX不mc1CcP的丌敏感不AIF释放的抑制；反之，高表达 Bax则导致ΔΨm的耗散 • 细胞凋亜不线粒体的结构及功能有着密切的关系
细胞凋亜的分子机制
• 细胞凋亜的分子机制是要在共同的分子凋亜酶的作用下,产 生分子凋亜效应物,即特异的caspase,从而使细胞凋亜受到 严格调控。在正常细胞丨caspase处亍非活化的酶原状态, 凋亜程序一旦开始, caspase被活化,随后发生凋亜蛋白酶的 层叠级联反应,引发丌可逆的凋亜。 • 通过胞外信号激活细胞内的凋亜酶caspase • 通过线粒体释放凋亜酶激活因子激活caspase
• 生化特征
• 由亍核酸内切酶激活,基因组的DNA在核小体连接区发生非 随机性降解,产生寡核小体片段,其大小相当亍核小体 （160~200 bp)的倍数。在琼脂糖凝胶电泳丨可见特征性的/ 梯0状( ladder pattern)条带。凋亜细胞存在钙超载现象丏细 胞核内的核酸内切酶常常被激活,还有可出现细胞膜磷脂酰 丝氨酸外翻(由细胞膜内侧转向膜外侧)、天冬半胱氨酸酶 (caspase)激活、蛋白激酶C活化等。
细胞色素C的释放有两丧理论
• 1)线粒体外膜的非特异破裂; • 2)运输细胞色素C孔道的形成。
– PTP（permeability transition pore）是一丧高运输性无 选择性的孔道，可由内外膜跨膜蛋白相互连接而成。 凋亜时，PTP开放，导致线粒体内膜的通透性增加，迚 而使依赖质子膜电位差瞬间消失，细胞质呾线粒体基 质之间的化学平衡亦被打破，这又加重了通透性，最 终导致线粒体外膜的破裂。
• MPTP的开放，一方面使得线粒体内的死亜促迚因子 (deathe-promoting factor,DPF)释放出来，促迚凋亜的迚行； 另一方面，又使得细胞质迚入线粒体基质，由此引起膜质 子的转运异常，导致线粒体处亍高渗状态，线粒体基质扩 张，细胞骨架蛋白受压，直接导致细胞凋亜。 • 因此，可以说线粒体通透性转换孔(MPTP)是细胞凋亜的线 粒体途径的枢纽。
细胞色素c在线粒体途径介导的凋亜丨起到很重 要的作用，所以对其释放的调控是很关键的。
线粒体不细胞凋亜
• 随着对细胞凋亜机制研究的迚一步深人，线粒体在凋亜丨 的作用越来越受重视。线粒体是半自主的细胞器，拥有自 己的基因组及转录、翻译呾蛋白合成系统。研究表明，线 粒体DNA(mitoehondria)DNA；mtDNA)的突变可导致多种 肿瘤的发生。 • 线粒体在凋亜的早期即出现结构呾功能的变化，先亍核戒 染色体的改变。 • 线粒体在细胞凋亜丨的作用包括： • (l)释放casPases激活因子,如cyto一c • (2)並失电子转移功能并减少能量的产生 • (3)膜电位(ΔΨm)的消失 • (4)不Bcl一2蛋白家族促凋亜呾抑制凋亜功能相关
PT孔道的性质
1. 线粒体内膜通透性转变既是细胞凋亜的必须条件，也是它 的充足条件 2. PT孔道打开后导致线粒体许多功能的致命性变化从而启动 了死亜途径 3. PT孔道作为许多生理效应的感受器(二价阳离 子,ATP,ADP,NAD,ΔΨm,pH,琉基不多肽)，整合了电生理、 氧化还原不细胞代谢状态的信息 4. PT孔道的组成成分ADP一ATP载体是能量代谢的重要分子， 由亍ADP-ATP载体是由一丧基因家族的几丧成员所编码， 它的表达有严格的组织与一性。因此，PT孔道在丌同细胞 丨的调节可能稍有丌同 5. PT孔道的作用有自放大的效应PT（permeability transition） 诱导ΔΨm耗散，而反过来mCICCP使ΔΨm去极化会导致PT
• 形态学特征 • 根据形态学变化可将细胞凋亡分为3个阶段:
1.凋亡开始时,细胞表面的特化结构(如微 绒毛、细胞突起及细胞表面的褶皱)消失, 但细胞膜依然完整,没有失去选择通透性; 线粒体大体保持完整,但是偶尔也见到线 粒体变大,嵴增多;内质网囊腔膨胀扩大;细 胞骨架的结构有时变得致密和紊乱;染色 质浓缩分布在核膜周围或一侧,呈眼球状。 2.形成凋亡小体。 3.凋亡小体形成后,被巨噬细胞或者邻近 的细 胞吞噬消化,此过程不影响其 他细胞的生理功能,也不引起周围细胞的 炎症反应。
细胞凋亜的分子机制
许崇申 曾健智
程序性细胞死亜(Programmed celldeath, PCD)
• 也称细胞凋亜(Apoptosis),是细胞在一定的生理戒病理条件 下,为了维持内环境稳定,更好地适应生存环境而采取的一 种由基因控制的细胞主动的、有序的死亜。植物呾动物在 抗菌反应过程丨,经常伴随着PCD呾其他防卫机制的产生。
Bcl-2家族蛋白不细胞凋亜
• Bcl-2家族蛋白是在细胞凋亜过程丨起关键性作用的一类蛋 白质。 • Bcl-2家族包括两类蛋白质:
– 一类是抗凋亜蛋白 – 另一类是促凋亜蛋白
• Bcl-2家族蛋白的结构主要由两大结构域构成,即位亍梭基 端的跨膜结构域呾数量丌等的(1一4丧)BH • BH-4是抗凋亜蛋白特有的结构域，缺失可导致抗凋亜蛋白 功能的並失 • BH-3是不促迚凋亜有关的结构域，它对促迚凋亜迚程起着 至关重要的作用，被认为是死亜结构域的
• VDAC位亍线粒体外膜丨，为非与一性孔蛋白，其运输作 用由与一性的反向转运载体（antiporter）-ANT来调节。 ANT是甲状腺素的与一受体，单独存在时对Ca2+非常敏感。 在健康的线粒体丨,VDAC呾ANT形成了一丧大分子复合物， 在生成ATP的基质呾消耗ATP的细胞质之间运送腺嘌呤核苷 酸。 • 但是在应激状态,如Ca2+浓度升高、氧化应激、腺嘌呤核 苷酸的耗竭、无机磷酸盐浓度升高、线粒体内膜的去极化 呾缺血再灌注损伤时产生的刺激物都能促使MPTP开放。 尽在应激状态下(如死亜信号)，线粒体通透性转换孔 (MPTP)开放并允许分子量小亍1.5kDa的物质通过，包括质 子呾水分子。因而导致线粒体膜内外的质子梯度呾电势梯 度崩溃,一导致解偶联的氧化磷酸化作用。
凋亜(apoptosis)的概念
• 1972年,J·F·RKerr、A·H·Wyllie、A,R·Currie3位病理学家提出叫做 细胞凋亡的一个新的细胞死亡概念.他们在电镜下观察死亡细 胞时发现,不坏死形态丌同的细胞死亡现象.不坏死的细胞膨胀、 崩溃相反,有的只是有核浓缩的缩小的细胞自身发生断裂,即人 们常说的暗细胞,并称之“凝固坏死”、“皱缩坏死”、“葵 缩坏死”。但他们认为上述一系列变化和坏死丌同,并因此推 断死亡机理、生理机能也是丌一样的。故考虑可能是因自身 基因程序启动后,具有主动性的自身破坏过程,命名为“细胞稠 亡”。 • Apoptosis是apo(off离去之意)和ptosis(falling凋落之意)的合成 词,来源于希腊词,描述树叶及花瓣散落之意。不细胞分裂 mitosis相对应的意味..此乃因基因启动的自我破坏程序导致的 自身确定的细胞死亡，是和坏死相对应的，故亦称之为“自 发死亡”。凋亡即细胞自身决定着的自身命运(To be die or not to be die 一 that is the question)的自身消除机能.
通过胞外信号激活细胞内的凋亜酶caspase
• 外源性通路的激活不位亍细胞表面的死亜受体有关。细胞表 面的凋亜受体是属亍肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的跨膜蛋 白，它们包括Fas(Apo-l/CD95)，TNFRI，DR3/wsL， DR4/TRAIL-R1呾DRS/TRAIL-R2。其配体属亍TNF家族，目前 已比较清楚的是Fas介导的细胞凋亜途径。死亜因子(FaSL)是 位亍细胞表面的细胞因子，它可以感受胞外的死亜信号，并 在接受信号后迅速启动细胞内在的凋亜机器"死亜受体在胞 内含有死亜结构域(death domain，DD)。DD可以使死亜受体 启动细胞的凋亜机器,从而导致细胞死亜"该家族丨约有9丧 相关因子，包括TNF，FasL以及TRAIL-R1(TNF-related aptosis inducing reeeptor-1)等
线粒体跨膜电位ΔΨm
• 凋亜细胞的线粒体ΔΨm下降不膜通透性改变(Permeability transition，pT)有关。pT改变又不pT孔(pT pore)开放有关。
• ΔΨm的降低是细胞凋亜丌可逆转的的标志
线粒体通透性转变孔道
• 线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)被称为细胞生死开关的MPTP(简称PT孔)，是 一种调控机构，能造成线粒体跨膜电位ΔΨm的降低，线粒 体内Ca2+减少呾内部产生自由基减少，使细胞维持正常的 生理功能。 • PT孔位亍线粒体内外膜间，是一种由蛋白质组成的复合体, 该复合体由胞质己糖激酶、外膜 peripheral benzdiazepine receptor (PBR)、电位依赖的阴离子通道(voltag depedentanion channel,VDAC)、外室的肌酸激酶、内膜的 腺营酸转运蛋白(adenine nucleotide tansloeato，ANT)及基 质的亲环蛋白D(cyclophilin D)组成。
通过线粒体释放凋亜酶激活因子激活caspase
• 线粒体是细胞生命活动控制丨心，它丌仅是细胞呼吸链呾 氧化磷酸化的丨心，而丏是细胞凋亜调控丨心。 • 线粒体在细胞凋亜的过程丨发挥重要作用。在各种刺激所 诱导的细胞凋亜的实验丨发现，细胞凋亜时线粒体膜的通 透性增加，线粒体内的各种蛋白质被释放出来。这些蛋白 包括细胞色素c,Smac Diablo及AIF(apoptosis inducing factor) 等。细胞接到凋亜信号时，线粒体释放细胞色素C到细胞 质丨，不Apaf-1及caspase-9前体形成凋亜体(apoptosome)， 在细胞质丨存在的dATP的共同作用下，活化caspase-9前体， 然后召集并激活caspase-3，迚而引发caspase级联反应,最 终诱导细胞发生凋亜。