药物的体内过程
药物代谢动力学
第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除（首关效应）、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。
2.熟悉表观分布容积概念。
3.了解其他内容。
基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。
（二）主动转运。
二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收 : 药物从给药部位进入血液循环的过程。
给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。
2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。
影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。
（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。
生物转化的主要器官是肝脏。
1.生物转化的意义：灭活和活化。
2.生物转化的方式：i相反应：氧化、还原和水解反应，n相反应：结合反应。
3.药物生物转化酶系：（ 1）微粒体酶（ 2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（ 1）酶诱导：酶活性增强。
药酶诱导剂凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。
（ 2）酶抑制：酶活性降低。
药酶抑制剂凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。
（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。
排泄的主要器官是肾脏。
1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。
2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。
3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。
三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1. 恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。
药物的体内过程完整版
药物的体内过程集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]第三章药物代谢动力学（药动学）药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。
第一节药物体内过程体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。
吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportationofdrug）。
代谢变化也称生物转化（biotransformation）。
代谢和排泄合称为消除（elimination）图3-1药物体内过程示意图一、药物的跨膜转运1．被动转运（passivetransport）类型：1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散）2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过）3）易化扩散（facilitateddiffusion）（需载体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；不需载体，无饱和、竞争抑制。
2．主动转运（activetransport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需载体，有饱和、竞争抑制。
3．膜动转运（cytopsistransport）胞饮（pinocytosis）胞吐（exocytosis）整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。
大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。
分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。
二、吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
吸收速度主要影响药物起效的快慢；吸收程度主要影响药物作用的强弱。
影响吸收速度和程度的因素：药物理化性质、剂型、剂量给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤吸收环境等。
1．消化道吸收1）口服（oraladministration，peros，p.o.）大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。
药物的体内过程
药物的体内过程
药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物转运；代谢变化的过程称为生物转化；代谢和排泄合称为消除。
（一）吸收
吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。
除直接静脉注射外，一般的给药途径都存在吸收过程。
影响药物吸收的因素主要有药物的理化性质、首过效应、吸收环境和药物的剂型等。
首过效应又称第一关卡效应。
口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过肠黏膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时，即有一部分被破坏，使进入血液循环的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。
（二）分布
分布指药物从血液转运到各组织器官的过程。
影响药物在体内分布的因素很多，包括药物与血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、药物与组织的亲和力、血- 脑脊液屏障以及体液pH 和药物的理化性质等。
（三）生物转化
生物转化也称药物代谢，指药物在体内发生的化学变化。
大多数药物主要在肝脏经药物代谢酶（简称药酶）催化，部分药物亦可在其他组织被有关酶催化，发生化学变化；多数药物经生物转化后失去其药理活性，这称为灭活；少数药物由无活性药物转化为有活性药物或者由活性弱的药物变为活性强的药物，这称为活化。
某些水溶性药物可在体内不转化，以原形从肾排出。
但大多数脂溶性药物在体内则是转化成为水溶性高的或解离型代谢物，使肾小管对它们的重吸收率降低，以便迅速从肾脏排出。
转化的最终目的是有利于药物排出体外。
（四）排泄
药物以原形或代谢产物的形式通过不同途径排出体外的过程称为排泄。
挥发性药物及气体可从呼吸道排出，非挥发性药物则主要由肾脏排出。
药物的体内过程
药物的体内过程（一）吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。
静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。
口服给药影响因素：1.药物方面（1）药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。
（2）药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂.（3）药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性、F等。
（4）首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
（5）吸收环境（胃肠方面）：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。
（6）其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。
直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。
吸收不如口服。
唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。
舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。
如四、注射给药特点是吸收迅速、完全。
适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。
硝酸甘油、异丙肾上腺素。
但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。
吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。
经皮吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。
皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。
药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。
（二）分布定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。
1.与血浆蛋白结合率特点：①差异性。
②暂时失活和暂时贮存血液中.③可逆性。
④饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。
药物的体内过程
（二）器官血流量(blood flow of organs)
再分布（redistribution） 硫喷妥钠(thiopental sodium)首先分布
到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随
后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，
病人迅速苏醒。
（三）组织细胞结合
碘 甲状腺 T3、T4
（四）体液pH和药物的解离度(pKa)
significance of Vd （ Vd意义）
1、可以估计药物的分布范围
Vd ＜5L 药物基本分布于血浆 ≈15L 药物分布于细胞外液
＞100L 药物在组织或器官浓集
2、可以计算出期望药物浓度
所需要的给药量。
Vd ＝ A C0
3 ）clearance, CL（清除率）
The volume of plasma cleared of drug per unit time is known as the clearance.
的有效成分的生物利用度无显著差
别，则称为生物等效。
ห้องสมุดไป่ตู้
test of bioequivalence
（生物等效性检验）
为了检验药物制剂与参比品在吸收利
用的程度上是否一致，保证药物制剂的安 全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、 Tmax及Cmax应在参比品的80～120 %范围 内，称为“等效性检验”。其中AUC等效
特点( characters )：
1）特异性低
(metabolize many drugs) 2）具有个体差异
(have individual variation)
3）具有多种功能(represent a mixedfunction oxidase system) 4）可以被诱导或抑制 (can be induced or inhibited)
药物的体内过程
药物的体内过程药物作用时间受代谢的限制，一般情况下代谢为无生物活性的化合物，大多从尿液或粪便中排泄，小部分可能通过胆汁或其它途径排泄。
因此，一般将药物在体内的过程划分为四个期相：吸收、分布、代谢、排泄。
在大多数情况下，四个期相同时存在。
一、吸收（Absorption）药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。
吸收受许多因素影响。
口服给药，药片在肠道中的溶解及肠壁转运速率是重要的影响因素，因此胃肠内容的pH和胃排空速率均会影响药物吸收。
而对许多药物在口服后，或可被肠液及肠菌酶破坏，或虽然能被快速、完全地吸收，但当通过门静脉首次进入肝脏时，受到药酶代谢等影响，使进入体循环的药量减少，这种现象称首过效应（First-pass effect）。
二、分布（Distribution）药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（Plasma protein binding）。
药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合型药物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。
由于药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，因此两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。
吸收入血的药物通过循环迅速分布至各组织（分布相），药物在机体各组织积累的速度和程度取决于流经该组织的血流以及药物与血浆蛋白结合程度。
一般来说，只有游离药物（通常只占一小部分，<5%血浆浓度）能通过毛细血管壁到达组织，首先向血流量大的器官分布（Distribution），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（Redistribution）。
某些组织，如脂肪组织能起到药物储存库的作用。
大多数药物在血液内是通过细胞外液迅速分布的。
但对脑组织和胎儿，还要看药物能否穿过特定的屏障：血脑屏障或胎盘屏障血脑屏障脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。
药理学药物的体内过程
DH为还原药物；DHO为药物代谢产物
该酶的特性：
①专一性低，药物间有竞争性；
②个体差异大；
③酶活性有限；
④其活性一手药物的诱导或抑制
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细胞色素P450编在辑药ppt 物氧化中的循环
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① 药酶诱导剂：能增强P450酶系统活性或增加药
酶生成的药物编辑ppt15药酶抑制剂：能抑制药酶活性或减少要药酶成的
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药物的跨膜转运方式
整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运 大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散） 分子量小、非解离型、脂溶性大、极性小的物质易被被动转运
过程一：吸收
吸收（Absorption）：药物从给药部位经过细胞屏障膜进入血
液循环的过程称为吸收
物质
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过程三：生物转化
非微粒体酶：存在于胃肠道上皮、肾肺血浆。甚至回肠、
结肠的具有转化功能的厌氧菌（统称非微粒体酶）
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过程四：排泄
排泄：指药物原型及其代谢物从排泄器官排泄的过程
排泄方式：
一．肾脏排泄： ① 肾小球滤过：主要排泄是小分子物质及未与血浆蛋白结合的药物
② 肾小管再吸收：主要排泄脂溶性高、极性低及非离子型药物
药物的体内过程
2013级生物技术 1324410011 刘静
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药物自进入机体至离开可分为以下4个过程 一、吸收-------转运 二、分布-------转运 三、生物代谢转化
四、排泄-------转运 也简称ADME系统即Absorption、 Distribution、Metabolism、Excretion
体内药物分析第2章 体内药物分析相关的基础理论概述
苯妥英羟基化代谢为对羟基苯妥英
丙咪嗪经氧化脱甲基生成去甲丙咪嗪
氯丙嗪氧化为氯丙嗪亚砜
华法林酮基被还原为醇基
普鲁卡因在体内水解生成对氨基苯甲酸
II相代谢反应（phase II reactions）： I相代谢产物再与体内的一些内源性化
合物结合，生成极性更大的新的代谢物从 尿液中排出体外。
II相反应－结合反应（Conjugation）
II相代谢反应包括： （1）葡萄糖醛酸 （2）硫酸 （3）甘氨酸 （4）谷胱甘肽 （5）S－腺苷甲硫氨酸 （6）乙酰化－异烟肼
非那西丁在体内的I相代谢和II相代谢反应
异烟肼在乙酰基转移酶的作用下被代谢为 乙酰异烟肼
（二）药物代谢产物的药理活性
药物通过生物转化可产生的药理结果有： 1. 有药理活性的药物转化成无活性物质 2. 前体药物在体外无药理活性经体内过程 使药物转变为有活性的代谢物（环磷酰胺 －磷酰胺氮芥 ） 3. 代谢转化使代谢物的药理活性改变（非 那西丁－对乙酰氨基酚）。
2. 从小肠吸收（主要部位）
肠液呈弱碱性：有机弱碱性药物易吸收。
停留时间长，吸收面积大，为胃肠道吸收 的主要部位。
3. 影响胃肠道吸收的因素 （1）剂型及理化特性 溶液剂的吸收较片剂快
分散片的吸收速度和程度＞普通片＞缓释片
微乳化的环孢霉素A＞普通胶囊制剂
（2） 食物－一般认为食物会延缓药物的吸收 减慢药物自胃内排出，延迟小肠的吸收 食物吸收水分，延迟固体制剂的崩解和药物的
快代谢组（EM）和慢代谢组（PM）血浆中乙基 吗啡的浓度变化
2. 年龄和性别对药物代谢的影响
年龄：未成年人和老年病人对药物的药理 作用及毒性的敏感性均较一般成年人明显 增强（酶活性低、内源性辅助因子少、肝 血流量少，而引起药物的代谢速率减慢）。
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药物的体内过程(ADME)
药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程首先都要通过细胞膜。
跨膜转运的速度直接影响药物的体内过程,跨膜转运的方式主要有被动转运(passive transport)与主动转运(active transport)两种。
(一)细胞膜的化学成分及结构
细胞膜主要就是由按照一定规律排列的脂质、蛋白质及少量的糖类等化学成分构成。
1．膜脂主要有磷脂、糖脂与胆固醇。
2．膜蛋白分为嵌入蛋白(70%—80%)与表在蛋白(20%—30%)两类。
膜蛋白往往充当受体、载体、通道及酶
的作用,在细胞间的识别、物质的跨膜转运及跨膜信号
转导等方面起着重要的作用。
3、膜糖类多为寡糖与多糖链,大都与膜蛋白或膜脂结合形
成糖蛋白或糖脂,分布在质膜外表面,首先与外来刺激相接触,具有受体及抗原的功能。
(二)细胞膜的物质转运功能
1、被动转运就是指物质分子或离子顺着浓度梯度或电化学梯度进行的跨膜转运,不需要消耗能量。
(1)简单扩散药物利用生物膜的脂溶性,进行顺浓度差的跨膜转运。
(2)易化扩散借助于膜内特殊载体逆浓度转运。
2、主动运输药物借助细胞膜上的特异性载体,由低浓度侧向高浓度侧的转运过程,需要能量。
一、吸收
概念:药物由给药部位进入血液循环的过程。
口服给药方便,且多数药物能在消化道充分吸收,就是常用的给药途径。
根据药物种类不同,可在消化道不同部位吸收,如硝酸甘油可经口腔黏膜吸收,阿司匹林可经胃黏膜吸收,但药物吸收主要在小肠。
小肠的吸
收面积大且肠道内适宜的酸碱度
对药物解离影响小,均有利于药
物在小肠的吸收。
大多数药物在胃肠道内以单
纯扩散方式被吸收。
从胃肠道吸
收入门静脉系统的药物在到达全
身血液循环前先通过肝脏,在肝
脏代谢转化后经血液到达相应的
组织器官发挥作用,最终经肾脏
从尿中排出或经胆汁从粪便排
出。
如果肝脏对药物的代谢能力
强或胆汁排泄量大,会使进入全
身血液循环的有效药量明显减少,因此,凡就是在肝脏易凡就
是在肝脏易于代谢转化而
被破坏的药物,口服效果
差,以注射为好。
而经舌下
及直肠途径给药,由于药
物不经过门静脉即进入全
身血液循环,避免了药物被肝脏代谢而导致的对药效的影响。
注射部位吸收,临床常采用肌内注射(im)与皮下注射(sc),其吸收速率取决于注射部位的血流量,一般水溶性药物吸收快。
肺部吸收,挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或器官黏膜吸收,可避免首过消除。