Toll样受体信号通路的研究进展
TOLL样受体4的研究进展
宋锦 宁 ， 守勋 ， 刘 鲍
刚 ， ， 破 裂 颅 内 动 脉 瘤 的 临 床 等 未
特 点及 血 管 内 栓 塞 治疗 卟 中华 神 经 外 科疾 病 研 究 杂 志 ，
惠 品晶 ， 世明 ， 张 刘
曼 ， ， 血 管 多 普 勒 超 声 在 颅 内 等 微
作 者简 介 ： 安 强 （９ ６ ）男 ， 治 医 师 杨 １７ 一 ， 主
膜 蛋 白 。其 胞 外 段 主 要 包 括 十 几 到 二 十 几个 串联 的富 含 亮 氨
第 ３期 杨 安 强 等 ： ＯＬ Ｔ Ｌ样 受 体 ４的研 究 进 展 酸 重 复 序 列 （ ｕｉｅ ｒ ｈｅｅｔＬ １ ｃ —ｉ ｒ ａ ，ＲＲＳ ， 间 有 非 Ｌ ｅ ｎ ｃ ｐ ｓ ）其 ＲＲ 序 列 分 隔 。 ＲＲ 序 列 一 般 由 ２ Ｌ ４个 氨 基 酸 组 成 ， 特 征 是 亮 氨 酸 间 其
ｔ ｉｋｎｅｓ ｎ ｐａ ｋｉ ，ｒ ｈｃ ｓ ｏ ｃ ｎｇ ｅ—ｏ ｎｎｇ ａ ｅ ｒａｍ ｅ ｎ— ｐｅ ｉ ｎｄ ｒ ｔｅ ｔ ｎｔｏｆｉ ｔａ ｒｎｉｌ ｎ ｕｒ ｓ ｓ ａ ｏ ｐ ｒｔｖ ｓｕ ｙ ｂｅｗ ｅ ｎ ｗ ｏ ｒｃ ａ ａ ａ ｅ ｙｍ ： ｃ ｍ ａ ａ ｅ ｔ ｄ ｉ ｔ ｅ ｔ
Ｔ Ｒ４基 因定 位 于 ９ ３２ ３ｃ Ｌ ９２３， ＤＮＡ 长度 有 ３ １ｂ ，７ ８ ｌｐ ８ ９个
氨基酸 ， 主要 表达 于 单 核 巨 噬 细 胞 、 中性 粒 细 胞 、 皮 细 胞 和 内
上 皮 细 胞等 。其 中 ， 正 常 人 Ｃ （ｅｔ ｌ ｅｖｕ ｓ ｍ） ， 在 ＮＳ ｃｎｒ ｒｏ ｒｙｔ 内 ａｎ ｓ ｅ
进 展 作 如 下 综述 。 １ Ｌ ４的 结构 特 点 与 分 布 Ｔ Ｒ
Toll样受体及其激动剂的研究进展
Ｔｏｌｌ样受体及其激动剂的研究进展王嘉雯 李永祥 江青艳 王丽娜△（广东省动物营养调控重点实验室，华南农业大学动物科学学院，广州５１００００）摘要 Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是在各种生物的各器官都广泛表达的一系列模式识别受体。
微生物、病毒及一些原虫等病原体相关分子模式都能作为ＴＬＲｓ的激动剂介导机体产生先天性免疫反应，ＴＬＲｓ也能活化细胞因子介导适应性免疫反应。
ＴＬＲｓ在细胞增殖，存活，凋亡和血管生成过程中起到重要作用。
小鼠上现已发现１３种ＴＬＲｓ，其中有１１种以上存在于人类机体中。
随着对ＴＬＲｓ研究的深入，人们发现激活ＴＬＲｓ能够产生一系列具有抗肿瘤，抗病毒作用的细胞因子，为疾病的治疗开拓了新的道路。
本文对ＴＬＲｓ家族及其激动剂的最新研究进展做一综述。
关键词 ＴＬＲｓ；信号通路；激动剂；功能中图分类号 Ｓ８５８ 一、ＴＬＲｓ及其信号通路ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）作为机体内广泛存在的模式识别受体，能够感知一系列病原体如微生物、病毒、原虫等，以此介导机体的免疫应答。
ＴＬＲｓ在上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞都有表达，广泛分布于机体各个部位，为机体对病原体的防御起到重要作用。
１９９６年Ｌｅｍａｉｔｒｅ等［１］发现，果蝇的Ｔｏｌｌ样信号通路突变会显著降低真菌感染后的果蝇生存率，证明Ｔｏｌｌ受体与真菌的检测与防御有关。
随后在１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等［２］发现并克隆了果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的人类同源物，且这种同源物能在成年果蝇诱发先天免疫反应，这种在哺乳动物中果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的同源物被定义为Ｔｏｌｌ样受体。
ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内信号转导区组成。
ＴＬＲｓ胞外区富含亮氨酸重复，在每个亮氨酸重复中，保守的氨基酸残基形成了基本结构，而可变残基与病原相关分子结合。
ＴＬＲｓ胞内区含有Ｔｏｌｌ和白介素受体同源的结构域（Ｔｏｌｌ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍｉａｎ，ＴＩＲ）信号区，当配体引起ＴＬＲｓ生成二聚体为ＴＩＲ区信号传导募集接头蛋白，如髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ８８，ＭｙＤ８８）；ＴＩＲ结构域衔接蛋白（ＴＩＲｄｏ ｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇ，ＴＲＩＦ）；桥联适配分子（ｂｒｉｄｇｉｎｇａｄａｐｔｏｒ，ＭＡＬ）；ＴＲＩＦ相关接头分子（Ｔｒｉｆ ｒｅｌａｔｅｄａｄａｐｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＴＲＡＭ）；ＳＡＲＭ（ｓｔｅｒ ｉｌｅα ａｎｄａｒｍａｄｉｌｌｏ ｍｏｔｉｆ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）［３］，最后激活核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ，ＮＦ κＢ）；Ｃ Ｊｕｎ氨基末端激酶（Ｃ Ｊｕｎａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）；胞外信号调节激酶和干扰素调节因子进入细胞核调控促炎因子基因表达。
Toll受体及其配体Spatzle研究进展
个 具有 ｄｒａ 的核与腹 部形成 的一致 性 。ｄｒａ 蛋 白在 ｏｓｌ ｏｓｌ
ｅｓ ｒ ａ ｅ 的产 物剪切 ｓａｌ ｔ ｐｔｅ的产物 ， ｚ 依次 被 激活 。Ｓａ ｌ被 ｐｔｅ ｚ 剪切激 活后 ， 为 Ｔｌ基 因编码 的受 体 提供 配 体 ，ｏ 是 能 ｏ ｌ Ｔｌ ｌ
在卵母 细胞 中起作 用 的该 途径 中的第一个组分 … 。
的过程 中发 现 了一种 突 变基 因 导致 果蝇 的胚 胎 发 育发 生 变化 ， 首次有 了“ ｏ ” Ｔ ｌ 这一概念 。Ｔ ｌ是一种 跨膜蛋 白， ｌ ｏ ｌ 与
脊椎 动物 的 白细胞介 素 一 （Ｌ ） １ Ｉ１ 的受 体 同源 。随后 在 哺 乳 动物 中发 现 了相似 的蛋 白 ， 研究表 明其不 仅在发 生学上
产生。 关键 词 ：ｏ ； ｐ ｔｅ 背腹 轴 分 化 ； 天 性 免 疫 Ｔ ｌ Ｓ ａ ｌ； ｌ ｚ 先
中图分类号
Ｑ １ ８６
文献标识码
Ａ
文章编号
１０ ７ ３ （０ ０ ０ ４ Ｏ ０７— ７ Ｉ２ １ ）７— ８一 ３
１ Ｔ ｌ通路相 关研究进 展 ｏ ｌ
１８ ９ ０年 ， 生物 学家 Ｎ摘
要 ：ｏｌ Ｔｌ是一 种 与 脊 椎 动 物 白介 素 一１受体 同 源的 一 种跨 膜 蛋 白 ， 的 首 次发 现 是 在 果 蝇 胚 胎 发 育 背腹 轴 分 化 过 它
程 中的作 用。同时 Ｔｌ作为一种病原识别受体， 固有免疫 中通过对病原 体相关的分子模 式的识别发挥 作用 ， ｏ ｌ 在 通过
要 １ 个母 体效应基 因 ， １ 它们 的产 物在受 精 到 产生 细胞 囊 胚层期 间建立 了背 一 腹轴 。ｄｒ ｌ ｏ ａ系统对腹 部结构包 括 中 ｓ 胚层和神 经外胚层 的发育 是必需 的 ， 由于这个系 统 的突变
鼻-鼻窦黏膜中Toll样受体的研究进展
［ ］ Ｃｒ Ｒ ｓ２ ０ ，１ １ ） ９ １ Ｊ ． ｉ ｅ ， ２ ９ （０ ：３ ． ｃ ０ ［ ］ ｜ ａ Ｃ，ｍｉｙＬ Ｍｕｕ ｄ ｒ Ｓ ｅ ａ Ｒ ｄ ｃｏ ｏｉ ９ ｒ Ｓ Ｓ ｌ Ｍ， ｊｍ ａ Ｖ ，ｔ ． ｅｕ ｔｎ— ｘ— ｙ ｅ １ ｉ
ｄｔ ｎ （ ｅｏ ） ａｄｖｓｕａ ｓｕ ｅｅ ｏ ｏ ｏｙｔ ｅ ｉｅｉ ａｉ Ｒ ｄｘ ｎ ａｃ ｌ ｔｓｅｌ ｌ ｆｈｍ ｃｓ（ ）ｎ ｏ ｒｉ ｖ ｎ
酶基 因多态性与脑血管病 ［ ］ Ｊ ．国外 医学 ・ 血管疾病 分册 ， 脑
２ ０ ８ ５ ：６ ． ００，（ ）２ ３
［ ］ Ｃａｋ ， ｉｌ ｏｄ Ｔ Ｆｇ ｅ ａ Ｃ ｒｎｃａｏ ｔ ｉ ７ ｌ ｅＭＣ Ｌｔｅ ｏ Ｄ，ｉｇＮ，ｔ １ ｈｏｉ ｐ ｐ ｓ ｒ ｔｗ ． ｏｓ
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６ ２・ ６６
吉林医学 ２ １ 年 １ 月第 ３ 鲞 ０１ １ ２
生、 应激 细胞分 泌、 （ 细胞外 基质降解 最终被 释放 ， 和 或） 产生
了细胞 因子 、 趋化 因子等 ， 后者 可促 进更多 中性粒 细胞 趋化至 损伤部位 。
激活转录因子和干扰 素调 节因子 ， 参与 干扰素 刺激基 因的转 录， 直接应答病 毒入 侵 ， 阻止病毒复制。
ｃ ｒ ｂ ａ ｒ ｒ ｌｓ ｉ ｙ ｔｔ ｉｎ ｎ ｅ ａ— ｓ ｎ ｈ ｓ － ｅ ｃ ｅ ｔ ｃ ｅ ｅ ｒ ａ ｔｉ ｅ ｎ ｃ ｓａｈ ｏ ｉ ｅ ｂ ｔ — ｙ ｔ ａ ｅ—ｄ ｆ ｉ ｎ ｅ ｌ ｅｏ ｉ ｍｉ
ｖ ｔｍｉ ｓ ａｔｒ ｃ ｒ ｎ ｒ ｎ ｉ ｇ ａ ｈ ａ ｒ ｎ ｏ ｚ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌ ｄ ｔ ａ ｉ ａ ｎ ｆｅ ｏ ｏ ａｙ ａ ｇｏ ｒ ｐ ｙ： ａ ｄ ｍｉ ｏ ｔｏｌ ｒ ｌ ｅ ｅ ｉ
Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展
Toll样受体简介及TLR2在类风湿关节炎中的研究进展Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）作为天然免疫分子的成员已经成为目前免疫学研究的热点，迄今为止人类TLR家族至少包括有11个成员[1]，主要表达在单核细胞和树突状细胞，它们参与多种免疫反应，对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的发病也有突出影响。
TLR2是Toll样受体家族的重要成员，本文就TLRs做一简介，并对TLR2在RA中的研究进展做一综述。
1 Toll样受体简介Toll样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，称为Toll受体，它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成份蛋白，同时也能介导天然免疫，抵抗微生物的感染[2]。
1997年Janeway[3]等首次发现与果蝇同源的人的Toll蛋白，并命名为TLRs。
1.1 TLRs的结构和分布哺乳动物的TLRs均为Ⅰ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区含有18-31个富含亮氨酸的重复序列（leucine rich repeats,LRR），研究发现TLR家族成员胞外区的同源性差，提示不同的TLR成员与不同的配体结合[4]，亦即表示LRR具有决定TLRs与配体结合部位的特异性。
TLR的胞内区与人白介素-Ⅰ受体（IL-IR）胞内区结构相似，故称为TIR结构域（Toll/IL-IR domain，TIR）[5]，TIR结构负责向下游进行信号转导，它是TLR和IL-IR向下游转导信号的核心元件，其关键位点的突变或序列缺失会阻断信号下传。
TLRs分布广泛，大部分组织至少表达一种TLR，有些甚至表达全部，其中所有淋巴组织都有TLRs的表达，在外周血白细胞中表达水平最高，单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞及DC都表达TLR mRNA。
1.2 TLRs的配体TLRs是一类Ⅰ型跨膜形式识别受体（pattern recognition receptors,PRR），它主要识别广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，即病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），从而迅速激活免疫反应的。
免疫的Toll
李伟 （中南大学 湘雅医学院 免疫系） 【摘要】TOLL 样受体（toll-like receptors）作为一类表达于固有免疫细胞表面的模式识别受 体（pattern-recognition receptor，PRR），其在识别与结合 PAMP（pathogen associated molecular pattern），并启动细胞的信号传导，引起免疫分子的表达方面起着极其重要的作用。并且 TOLL 样受体在机体的固有免疫与适应性免疫应答中起到了关键的桥梁作用。其中，TLRs 和 IL-1R 以相同的方式激活下游信号转导通路， MyD88 在 TLR/ IL-1R 信号转导中发挥重要作用。本 文将主要对 TLRs 的信号传导的研究进展作一简要综述。 【关键词】Toll 样受体；配体；信号转导；MyD88 【Abstract】Toll like receptors is a pattern-recognition receptor that express on the surface of cells. It can recognize and combine pathogen associated molecular pattern, and initiate the signal transduction of cells, play an important in the express of the immunity molecular. So toll like receptors associate with innate immunity and acquired immunity. TLRs and IL-1 receptor have the common pathway of signal transduction, MyD88 played an important in TLR/ IL-1R signal transduction. The mechanism and function of TLRs will be discussed in this article. 【Keyword】Toll like receptors; ligand; signal transduction; MyD88 免疫系统是机体在长期进化历程中逐步形成的一套机制复杂的防御系统， 其基本功能 是识别外源抗原以及由其产生的危险预警信号、启动下游的继发激活事件并最终清除外源致 病性物质， 以保持机体的内稳态。免疫系统包括固有免疫和适应性免疫两部分，这两个部 分是一个相辅相成的，不可分割的整体，共同承担着机体对外来抗原的抵制以保护自身。然 而，一直以来我们并没有对固有免疫给予足够的重视。Janeway 和 Medzhitov 等[1]发现了第 一个存在于人细胞表面的 Toll 样蛋白,并指出了它对机体免疫识别的重要性。这又重新激发 了人们对固有免疫领域的研究热情，并导致了多种重要的机体防御机制相关受体和信号途径 的发现[2]。Toll 样受体丰富的表达在免疫系统的细胞上，并在激发有效地免疫应答方面起着 关键的作用，以应对外来病原体的入侵。迄今已在哺乳类动物中发现 10 种 TLR s， 广泛分 布在单核细胞、T/B 淋巴细胞、血管内皮细胞、消化道上皮细胞以及脂肪细胞、心肌细胞等 细胞表面[3]。它们可以识别存在于微生物如：细菌，病毒以及真菌上的所谓的 PAMPs [4]。特 定的 TLR 与 PAMPs 相接触导致了受体的二聚，以及细胞内信号级联的活化，引起了对固有 的和适应性的免疫机制活化所必须的细胞因子，趋化因子，干扰素的释放，并最终清除入侵 的病原体[5]。尽管它们在应对感染时发挥了无可替代的作用，然而明显的表达不足和过度表 达都可能会引起疾病的发生[2]。TLR 途径的过度刺激会引起细胞因子和干扰素的过度释放， 而这些又与一些慢性炎症性疾病密切相关，如类风湿性关节炎和炎症性肠病以及哮喘，脓毒 性疾病等，而 TLRs 的活化不足又极易于细菌和病毒感染[6]。这可能归因于其基因的多态性， 如存在于 TLR2、TLR4、TLR5 的基因多态性[7]。因此，我们弄清 TLRs 的配体识别，以及其信 号通路途径对于我们进行相关疾病的诊断和治疗将显得极其重要。 1 TLRs 的组织分布及其配体识别特点 直到目前，已经有 10 种人类 Toll 样受体家族成员被确认（TLR1—TLR10），其编码基因 分别定位于 4 号染色体(TLR1 ,2 ,3 ,6 ,10 ) 、9 号染色体( TLR4 ) 、1 号染色体( TLR5 ) ，3 号 染色体( TLR9 ) ，X 染色体( TLR7 ,8)[8-10]。TLRs 是一类跨膜受体，广泛分布于多种免疫和非免 疫细胞表面，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 主要表达于细胞外，而 TLR3、 TLR7、TLR8 和 TLR9 则表达于细胞内。TLR1 分布于各类免疫细胞；TLR2 、TLR4 和 TLR5 , 主
Toll样受体信号传导通路的研究进展
Toll样受体信号传导通路的研究进展马思慧;杨欢;吴天成;崔焕忠;张辉;李雨萌;洪盼;郑鑫【摘要】Toll样受体(tolllike receptors,TLRs)能识别病原微生物相关分子模式,募集含有Toll/白介素-1受体(TIR)结构域的接头蛋白分子,通过髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性信号传导通路或由β-干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)依赖性信号传导通路启动信号传导,继而引发特异性的免疫应答.作者就TLRs的结构特征、分布、配体识别、参与信号传导的接头蛋白分子及介导的信号传导通路的最新研究进展进行综述.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2014(041)008【总页数】5页(P160-164)【关键词】Toll样受体;TIR结构域;信号传导通路【作者】马思慧;杨欢;吴天成;崔焕忠;张辉;李雨萌;洪盼;郑鑫【作者单位】吉林农业大学生命科学学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118【正文语种】中文【中图分类】Q952先天免疫系统是保护宿主的第一道防线，通过触发炎症反应，诱导T细胞和B细胞杀伤病原体微生物。
Toll样受体（toll like receptors，TLRs）是最早发现的模式识别受体（PRRs），它们在特异性的识别病原体相关分子模式（PAMPs）后，随即募集含有Toll/白介素-1受体（TIR）结构域的接头蛋白分子，启动下游的信号传导通路，引起炎性细胞因子、Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）、趋化因子和抗菌肽的分泌，激活噬中性粒细胞和巨噬细胞直接杀伤病原体（Akira等，2004）。
Toll样受体4研究进展
Toll样受体4研究进展关键词：Toll样受体4；免疫；脂多糖；炎症摘要Toll（Toll-like receptors，TLR）样受体是一类参与天然免疫的重要蛋白质分子，其同样也起到连接非特异性免疫和特异性免疫的作用，其中做为对LPS表达有重要作用的TLR 亚型TLR4，一经发现就受到广泛研究。
本文对TLR4的研究进展进行综述，以期为TLR4未来的研究提供参考。
天然免疫又称固有免疫，是人与生具有的防御机制，但是天然免疫所依赖的胚系基因编码的识别分子数量却有限，想要在数目众多的病原体中识别其相关的分子结构，就要依靠病原体进化过程中形成的一种特有的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），PAMP具有3个特征：1)PAMP仅由微生物产生，宿主本身不产生，因而天然免疫系统可以通过PAMP借以识别区分自身与外来微生物。
2)PAMP在同一类别的微生物中是不变的，故虽然微生物有很多，但其PAMP模式却相对有限。
3)PAMP是微生物赖以生存的凭证，因此微生物不能通过PAMP突变来逃离天然免疫的识别。
在漫长的进化过程中，顺应PAMP而生的就是天然免疫识别因子，又称模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），而实验表明，TLR既是天然免疫识别微生物的主要机制。
其中，TLR4是发现最早的Toll样受体亚型之一，其在对内毒素的识别以及炎症反应信号转导的介导中具有重要作用，且TLR4的组织在人体中分布广泛，于单核细胞、血管内皮细胞、树突状细胞、中性粒细胞、小肠上皮细胞、子宫颈平滑肌细胞、呼吸上皮细胞、心肌细胞、齿龈纤维母细胞等均有表达，进一步研究还发现，TLR4除了是LPS的主要受体，还能识别热休克蛋白60、类脂A等多种病原相关分子模式，产生不同的效应。
故与TLR4相关的疾病种类繁多，具有很高的研究价值。
1 TLR与TLR4的发现早在19世纪，人们在研究时发现，革兰氏阴性菌都会表达脂多糖(Lipopolysaccharides LPS)，其中，LPS结合蛋白LBP和CD14在LPS的反应中起重要作用，又因CD14分子可通过羧基端借助糖脂酰肌醇结构锚定在细胞膜上，而CD14却缺乏跨膜区和胞内区，故其不可能靠自身将信号转导入细胞内，进而猜想多细胞生物体内应该具有一种可以识别微生物特有分子，并且可以借此识别入侵微生物的分子[1]。
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Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。
而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。
关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。
而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。
后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。
TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。
迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。
TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。
TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。
它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。
TLRs家族成员具有相似的结构特征。
它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。
胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR基序一般由24个氨基酸组成，利于蛋白质间的相互黏附,因而认为可用来识别病原体或其产物[5]。
而胞内区域属于TIR结构域,具有显著同源性，由Toll同源结构域(Toll homology domain,THD)和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。
THD至少包括128个氨基酸,分为10个区段,形成螺线相间的二级结构。
序列分析发现,TLRs的TH结构域与IL-1R胞浆结构域有高度同源性,由此推导它们分子构象也很类似,于是又将TH结构区称为Toll/IL-1R(TIR)同源区,该区域是向下游进行信号传导的核心元件,这一区域关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。
TLRs具有多种内外源性配体,其对TLRs的调节起关键性作用。
调节不足会引起机体防御功能低下,导致肿瘤的发生,而调节过度则会导致自身免疫性疾病。
因此,TLRs及其信号通路有望成为肿瘤疾病新的治疗靶位[6-7]。
2TLR通路中关键转接分子MyD88的结构与基本功能MyD88属于Toll/IL-lR家族和死亡结构域家族成员，相对分子质量为3.5×10 4，本质是一种胞质可溶性蛋白，结构上有3个功能区域，N端的死亡区(death domain，DD)，中间区域及C端的Toll区。
DD约有9O个氨基酸，可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用，Toll区类似于IL-1受体的胞质区，约有130个氨基酸，通过募集连接蛋白来传递信号。
DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互间进行信号转导的特征结构，但现在还没有发现其介导细胞凋亡。
对MyD88进行缺失突变的研究明：只有DD和中间区共同被表达才能激活NF-κB，其他的组合皆不能激活NF-κB[8-9]。
此外，文献报道在MyD88基因敲除鼠中，LPS的所有诱导活性几乎完全消失，同时腹腔内注射高剂量的LPS，该鼠颗存活96小时以上，且血清中IL-6、TNF-α、IL-β不增加，而所有野生型鼠在96h内全部死亡，提示MyD88基因敲除鼠可抗LPS诱导致死，证明MyD88在LPS活化通路中起关键作用[10]。
静息状态下，MyD88调节蛋白-Toll相关蛋白(Toll- interracting protein，Tollip)与MyD88下游激酶-IL-1R相关激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)结合在一起，一旦Toll受体与配体结合，招募接头分子，再招募IRAK时，Tollip就从二聚体上脱落下来，使IRAK完成自动磷酸化，完成信号向下游的传递[11]。
3TLR信号传导通路TLRs家族分子结构中与信号传导密切相关的是其胞浆段与Toll及IL-IR同源的TIR结构域。
TLRs结合配基后，其TIR结构域发生构象改变，招募存在于胞浆内的也含有TIR结构域的接头蛋白分子，此举对TLRs信号传递至关重要。
目前，含TIR结构域的接头蛋白分子家族已发现有五个成员:MyD88；Mal(MyD88-adaptor-like)；TRIF(TIRdomain-containing adaptor inducing IFNβ)；TRAM(trif-related adaptor molecule)；SARM(sterile α and HEAT-Armadillo motifs) [12]。
不同TLR的接头蛋白分子不尽相同，其信号传导机制也就不完全一致，导致了其生物学效应也存在差异。
信号途径包括MyD88的依赖性和非依赖性两种。
MyD88依赖性途径主要介导NF-κB活化和细胞因子产生,而非依赖性途径主要负责LPS诱导IFN,可诱导基因IP-10、糖皮质激素衰减反应基因16、干扰素调节基因1表达和DC成熟[13]。
现将依赖性途径简单介绍如下：当TLR与相应配体PAMPs结合后，受体发生二聚化，此时胞质中Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用，活化的MyD88用它的DD区募集下游同样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶(Serine/threonine-kinase)IRAK1和IRAK2,导致IRAK自身磷酸化；磷酸化的IRAK 脱离MyD88与TRAF6(TNFR-associated factor，TRAF家族中的一员)结合，TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导，一条包括P38MAPK家族和c-junNH2一tetminal激酶(Jnk)；另一条是活化MPKKK(mitogen-activated protein nase，或称MAP3K)家族成员NIK(NF-KB -inducing kjnase)，后者的磷酸化激活IκB激酶(IKB kinases，IKKs)，导致IκB的泛素化而从IκB／NF-κB复合物释放，NF-KB由此活化转位进核，导致一系列特定基因的表达，从而产生原发行致炎因子如TNF-α ，IL-1等，完成炎症的信号转导过程[13-14]。
4TLRs信号传导的负调控机制研究发现，MyD88存在一种剪切突变体-MyD88s(short form of MyD88)。
MyD88s缺乏MyD88分子中隔离DD和TIR结构域的中间结构域，导致MyD88s 不能招募IRAK4，因此不能使IRAKI磷酸化，转录因子NF-κB也就不能激活[15]。
研究还发现，IRAKI也存在一种剪切突变体-IRAK1c，此突变体缺乏IRAK 基因外显子11所编码的区域，IRAKlc不能被IRAK4磷酸化，缺乏激酶活性，对TLRs信号传导起负调控作用[16]。
IRAK家族成员之一IRAK-M对TLRs信号传导也起负调控作用[17]。
另有研究发现，TRAF4可通过与TRAF6和TRIF相互作用，抑制TLR，的信号传导[18]。
Tollip(Toll-interacting protein)可以抑制TLRs激活后的IRAK活性,对TLRs 介导的细胞活化发挥负调控作用[19]。
最近的一项研究显示:干扰素调节因子(IRF)家族成员IRF-4可与IRF-5竞争结合MyD88，起到负调控TLRs信号传导的作用。
体外研究证实，IRF-4缺陷小鼠来源的巨噬细胞，对TLRs依赖的致炎细胞因子的产生明显增强；体内研究证实，IRF-4缺陷小鼠对非甲基化cpGDNA诱导的休克显示高敏感性，同时体内致炎细胞因子产生增多[20]。
5展望TLRs是存在于细胞上介导炎性介质产生的重要受体,由于其在宿主防御反应中的重要性和关键性,特别是作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”，使TLRs的相关研究成为生命科学领域的热点[21]。
具有多种内外源性配体,而MyD88是其信号通路中的一个关键接头分子，对TLRs的调节起关键性作用。
调节不足会引起机体防御功能低下,导致肿瘤的发生,而调节过度则会导致自身免疫性疾病[2]。
因此,TLRs及其信号通路有望成为肿瘤疾病新的治疗靶位。
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