肿瘤常见信号通路
肿瘤信号传导通路
DNA Damage / p53 Pathways:
人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为 53kDa 的蛋白质，命名为 P53。p53 基因的失活对肿瘤形 成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53 是一个重要的抗癌基因使癌细胞凋亡，从而防 止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则 起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。 p53 是一种肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因 的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录因子 （transcriptional factor），其 控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向 p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这 个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得 到修复，则 p53 蛋白将参与启动过程，使这个细胞在 细胞凋亡（apoptosis）中死去。有 p53 缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。 像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53 基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞 中抑制癌变的基因“p53”会判断 DNA 变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复 ，若 DNA 变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。 p53 是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在 1979 年被首次报道以来，有关研究论文在 Medline 上 可查到 20000 余篇。人们最初认为 p53 基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53 作为抑 癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类 50%以上的肿瘤组织中均发现了 p53 基因的突变，这是肿瘤 中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。 p53 基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和 DNA 修复的调控作用， p53 基因由抑癌基因转变为癌基因。 p53 介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通 路间的联系十分复杂，其中 p53 参与调控的基因已超过 160 种，因此，Levine 等学者提出了 p53
肿瘤细胞的信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路肿瘤是一种严重的疾病，常常导致患者的死亡。
肿瘤的发生和发展与多个因素有关，其中一个重要因素就是肿瘤细胞的信号转导通路。
本文将对肿瘤细胞的信号转导通路进行介绍。
什么是信号转导通路？信号转导通路是指一系列分子间的化学反应，这些反应从细胞外界的信号开始，沿着细胞内信号传导链条，最终影响到细胞的功能和行为。
信号转导通路是细胞生物学和生化学中的重要内容，不仅限于肿瘤细胞。
肿瘤细胞的信号转导通路特点相对于正常细胞，肿瘤细胞的信号转导通路常常存在着以下特点：1. 激活常常是异常的：肿瘤细胞的信号转导通路常常被异常激活，导致细胞过度增殖和恶性转化。
2. 转录因子活化：在肿瘤细胞中，转录因子活化的机制受到改变，从而使得一些致癌基因的表达水平升高，而某些抑癌基因的表达水平下降。
3. 对外界刺激的反应：在肿瘤细胞中，对外界刺激的反应可能在某些方面发生了改变。
例如，某些致癌物质可能导致正常细胞死亡，但在肿瘤细胞中却有助于细胞生存和繁殖。
常见的信号转导通路常见的信号转导通路包括Wnt、JAK/STAT、ERK/MAPK、PI3K/Akt等通路。
这些通路中包含有各种信号分子，例如受体、激酶、蛋白酶、酰基转移酶、GTP酶等。
Wnt通路Wnt通路是一种重要的信号转导通路，在胚胎发育和干细胞维持中扮演着重要角色。
在肿瘤发生和发展中也具有重要作用。
在Wnt通路中，Wnt蛋白在细胞外与Frizzled受体结合，导致Dishevelled蛋白的激活。
Dishevelled蛋白激活后抑制良性调节的磷酸化作用，导致β-catenin蛋白的积累和进入细胞核促进转录因子的活化。
活化的转录因子可能促进细胞的增殖和转化成肿瘤细胞。
JAK/STAT通路JAK/STAT通路包括四个主要成分：受体、激酶、转录因子和调解因子。
该通路在免疫应答、细胞增殖和分化中扮演着重要角色。
在JAK/STAT通路中，受体激活后，激酶被激活，进而触发STAT蛋白的激活。
肿瘤的细胞增殖信号通路
肿瘤的细胞增殖信号通路肿瘤是一种导致细胞无限制增殖的疾病，其发展涉及复杂的信号通路调控网络。
了解肿瘤细胞增殖信号通路的机制，可以帮助我们更好地理解肿瘤的发生与发展，并为肿瘤治疗提供新的策略。
本文将重点介绍几个与肿瘤细胞增殖密切相关的信号通路。
一、PI3K-Akt信号通路PI3K-Akt信号通路是一条重要的细胞增殖信号通路，它在多种肿瘤中起到关键作用。
该通路的激活可以促进细胞增殖、增加细胞生存能力，同时抑制细胞凋亡过程。
在正常细胞中，该通路会受到严格的调控，以防止不受控制的细胞增殖。
而在肿瘤细胞中，PI3K-Akt信号通路常常被异常激活，导致细胞无限制增殖。
二、Ras-MAPK信号通路Ras-MAPK信号通路是另一个与肿瘤细胞增殖密切相关的信号通路。
该通路的激活可以促进细胞增殖、增强细胞迁移和侵袭能力。
在正常细胞中，该通路通常处于关闭状态，只有在特定刺激下才会被激活。
然而，在某些肿瘤中，Ras基因突变或过度表达会导致该通路的异常激活，从而推动肿瘤细胞的增殖。
三、Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和成体组织的维持中发挥着重要作用。
研究表明，该通路在多种肿瘤中也起到关键作用。
在正常细胞中，Wnt信号通路处于关闭状态。
然而，在某些肿瘤中，该通路的异常激活导致β-catenin的稳定和核定位增加，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
四、Notch信号通路Notch信号通路是一种高度保守的跨膜受体信号通路，在细胞分化和增殖中发挥着重要作用。
该通路的激活可以启动多种细胞命运的决定，包括细胞增殖和凋亡。
在某些肿瘤中，Notch信号通路的异常激活可以导致细胞增殖能力的提高，进而促进肿瘤的发展。
总结：肿瘤的细胞增殖信号通路涉及多个复杂的信号通路网络，其中包括PI3K-Akt、Ras-MAPK、Wnt/β-catenin和Notch等信号通路。
这些信号通路的异常激活可以导致肿瘤细胞的不受控制增殖，推动肿瘤的发展。
肿瘤细胞的信号通路与治疗
肿瘤细胞的信号通路与治疗肿瘤是人类健康的一大威胁，从生物学的角度来看，肿瘤是一种由细胞迅速增殖而形成的异常组织。
而许多细胞增殖信号通路的紊乱是导致肿瘤形成的重要原因之一。
因此，研究肿瘤细胞的信号通路以及开发针对这些信号通路的治疗方法是当前肿瘤研究领域的热点之一。
近年来，研究人员已经通过对信号通路的探索和筛选，开发出了多种针对信号通路的药物。
例如，目前临床上广泛使用的激酶抑制剂就是一类可以抑制特定激酶信号通路的药物。
同样地，靶向特定肿瘤细胞信号通路的药物也在不断研究和发展中。
基因突变是导致细胞信号通路紊乱的重要原因之一。
通过深入了解基因突变对信号通路的影响，可以挖掘出更多与信号通路有关的药物靶点，以及更加个性化的治疗方案。
例如，HER2基因突变往往与许多肿瘤的发生和发展相关，因此基于HER2的信号通路靶向治疗也成为当前肿瘤治疗的热点之一。
同时，研究人员还在探索细胞免疫治疗的新途径。
细胞免疫治疗不同于传统的放化疗等治疗方式，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
具体来说，研究人员可以通过调节肿瘤细
胞的特异抗原、免疫检查点等，来激活免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
这一领域仍处于起步阶段，但已经取得了不错的进展。
例如，CAR-T细胞治疗就是一种基于细胞免疫的新型治疗方法，它通过
设计携带特定抗原的CAR-T细胞，来攻击癌细胞。
总之，肿瘤细胞信号通路的研究和治疗是一个广阔而有挑战性
的领域，但也是一个有巨大潜力的领域。
随着越来越多的信号通
路和基因突变被发现，我们相信会有越来越多的新药物和新治疗
方案被开发出来，为肿瘤治疗的未来带来更多希望。
肿瘤相关的信号转导通路
由TGF- β超家族的配体，受体，细胞质内Smads蛋白家族及其调节基因组成。 TGF- β超家族 是由一类结构和功能相关的多肽生长因子亚家族组成，广泛存在于多种生物的各种组织中，参 与细胞增殖分化，胚胎发生，肿瘤发生等多种生物学事件。蛋白家族主要存在于细胞质中，作 用是将TGF- β /Smads信号转导入细胞核内。并参与TGF- β靶基因的调节，介导TGF- β家族信 号转导的受体有Ⅰ、Ⅱ型跨膜的Ser/Thr激酶受体。
肿瘤相关的信号转导通路
· 转化生长因子Β/SMADS信号通路
信号转导
信号转导是各类信号，包括分子信号或外源刺激信号等，通过细胞 膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。
细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长，增殖， 分化，代谢，凋亡，等一系列生物学异常。
转化生长因子Β/SMADS信号通 路
另外Ⅰ、Ⅱ型受体突变、Smad2突变都与肿瘤发生有关。
谢谢！
转化生长因子Β/SMADS信号ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 路
细胞中分泌的，超家族的细胞因子 同Ⅱ型受体结合形成复合物后，可 迅速导致Ⅰ型受体的磷酸化，磷酸 化的一型受体可活化R-Smads， 并与co-Smad的结合，形成异源 复合物，转位到核，调节靶基因的 表达。
通路中任一元件的异常都可引起信号转导紊乱，导致肿瘤发生，如表达改变与皮肤癌，乳腺癌， 前列腺癌等相关，TGF-β不仅可作为一个肿瘤抑制基因，而且作为肿瘤发展侵袭和迁移的一个 重要刺激因子。
细胞信号通路在肿瘤发生和治疗中的作用
细胞信号通路在肿瘤发生和治疗中的作用癌症是当今社会所面临的严重威胁之一。
肿瘤是一种由细胞异常增殖形成的疾病，其病因复杂，与人体内细胞信号通路的变化有着密切的关系。
因此，深入研究肿瘤细胞信号通路对预防和治疗癌症具有极其重要的意义。
细胞信号通路是指细胞内外信息素、荷尔蒙、光、压力等不同类型的刺激，通过特定的细胞膜受体、内在信号转导分子以及调节蛋白，最终影响细胞内基因表达和生物活动的过程。
其中涉及到的信号分子和通路包括PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK和WNT/β-catenin等。
在许多癌症中，这些信号通路受到了各种变异、突变、重构等的影响，导致了未受控制的细胞增殖和转移。
例如，PI3K/Akt通路的异常激活在各种类型的癌症中都非常常见。
它可以通过多种方式促进细胞增殖和存活，并且可以抑制细胞凋亡。
同样，RAS/RAF/MEK/ERK通路的过度激活也销售可以导致癌症的发生和发展。
WNT/β-catenin通路也被证明在许多癌症中发挥着重要的作用，它可以通过调节细胞增殖、分化和凋亡等方面来影响癌症的进展。
随着对癌症分子生物学的研究不断深入，越来越多的已知细胞信号通路异常与癌症的发生和进展密切相关。
因此，细胞信号通路已成为癌症研究的重要课题。
许多基于细胞信号通路的新型肿瘤治疗策略正在研究中，已逐渐从实验室转化为临床试验。
在现有的治疗手段中，针对细胞信号通路进行的治疗已逐渐成为一种重要的方法。
由于癌症与正常细胞信号通路有所不同，使得一些小分子化合物、抗体等通过干扰肿瘤细胞信号通路而起效。
例如，抗癌药物伊马替尼可以通过抑制BCR-ABL激酶来治疗慢性髓性白血病，表明细胞信号通路中的激酶类分子可以作为靶点进行癌症治疗。
此外，针对PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路的抑制剂(I类 PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂等)也成为目前癌症治疗研究的热点；同样，针对WNT/β-catenin通路的制剂也正在研究中。
老谈版肿瘤耐药通路大全
老谈版肿瘤耐药通路大全肿瘤耐药研究之信号通路&实验方法大集合！《二十四型》的上期课程初步涉及了由细胞自噬和PI3K/AKT介导的肿瘤耐药通路，而本期肿瘤耐药表型（下）将继续讲解肿瘤耐药相关的其他信号通路以及相关研究实验方法。
肿瘤耐药的信号通路1.NF-κB信号通路该通路主要有三个重要分子：NF-κB、IκB 以及IKK。
通常IκB可与NF-κB结合形成二聚体，起到负调控作用；当有外界刺激激活IKK 后，可降解IκB释放NF-κB，NF-κB转运至核内后与下游靶基因的κB 位点特异性地结合，可促进目的基因的转录表达。
NF-κB通路在很多情况下都是PI3K-AKT通路下游的效应通路。
活化的PI3K-AKT可激活NF-κB，上调MDR1基因和它的蛋白产物P-gp的表达，进而导致细胞耐药。
NF-κB还能通过上调 Bcl-xl等凋亡相关基因的表达，和P-gp蛋白一起发挥协同效应，共同诱导肿瘤耐药现象的发生。
2.MAPK信号通路1）ERK通路介导的肿瘤耐药生长因子，如表皮生长因子（EGF）或成纤维生长因子（FGF），通过受体酪氨酸激酶激活下游的Ras，然后通过Ras-Raf-MEK-ERK信号通路来激活ERK1/2；而转移至核内的ERK可通过调控MDR1基因以及上调P-gp蛋白的表达来介导肿瘤耐药。
2）JNK通路介导的肿瘤耐药有些细胞外刺激可以激活JNK，进而激活核内转录因子c-Jun，而后通过调控MDR1和MRP基因的表达来参与调控肿瘤细胞的耐药表型。
但是JNK/c-Jun通路除了能诱导细胞发生耐药，也能抑制细胞发生耐药，其可能的原因是JNK/c-Jun通路在不同的细胞内可介导不同下游靶基因的转录。
3.HIF-1信号通路当肿瘤细胞处于严重的缺氧微环境时，也容易产生化疗耐受性。
这是因为细胞内的缺氧诱导因子HIF-1α可对多个肿瘤多药耐药相关基因进行调控，这些基因包括MDR1（上调蛋白P-gp的转录水平）、ABC超家族（上调MRP1、GST-π的表达）和血红素加氧酶（HO-1，介导应激反应抵御化疗效果）。
肿瘤细胞的异常信号转导通路
肿瘤细胞的异常信号转导通路肿瘤细胞的异常信号转导通路是肿瘤发展的重要机制之一。
正常细胞的生长和功能受到复杂的信号转导网络的调控，而在肿瘤细胞中，这些信号转导通路经常发生异常改变，导致肿瘤细胞的异常增殖和转移。
了解肿瘤细胞的异常信号转导通路对于揭示肿瘤发生发展的机制和开发新的抗肿瘤治疗策略具有重要意义。
一、RAS-MAPK信号转导通路RAS-MAPK信号转导通路是最常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，RAS蛋白受到外界信号的激活后会引发一系列的酶级联反应，最终导致细胞增殖和生存的信号被传递。
然而，在肿瘤细胞中，RAS蛋白的突变和激活导致了异常的信号转导，增加了细胞的增殖和生存信号的传递，从而促进了肿瘤的发展。
因此，RAS-MAPK信号转导通路成为了肿瘤的重要治疗靶点。
二、PI3K-AKT信号转导通路PI3K-AKT信号转导通路也是常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，PI3K蛋白激活后会激活AKT蛋白，进而激活细胞增殖和生存的信号通路。
然而，在肿瘤细胞中，PI3K蛋白的突变和激活导致了该信号通路的异常激活，促进了肿瘤细胞的生长和转移。
因此，PI3K-AKT信号转导通路被广泛地研究作为肿瘤治疗的潜在靶点。
三、Wnt信号转导通路Wnt信号转导通路是调控胚胎发育和组织再生的重要信号转导通路，也在肿瘤细胞中发挥重要作用。
在正常细胞中，Wnt蛋白的激活可以引导一系列的反应，参与细胞增殖和分化的调控。
然而，在肿瘤细胞中，Wnt信号转导通路往往异常激活，导致肿瘤细胞的增殖和转移。
研究发现，许多肿瘤中Wnt信号转导通路的异常激活与肿瘤的发生和转移密切相关，因此，Wnt信号转导通路成为了肿瘤研究的重要方向。
四、Notch信号转导通路Notch信号转导通路在胚胎发育和成年生物组织再生中发挥重要作用。
在正常细胞中，Notch蛋白的激活可以参与细胞增殖和分化的调控，维持组织的正常功能。
然而，在肿瘤细胞中，Notch信号转导通路往往异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
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1 JAK-STAT 信号通路1) JAK 与STAT 蛋白JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
(1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7(IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。
这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。
这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。
受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
(2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase )很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptortyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。
JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。
之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。
JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
(3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。
顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。
目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。
STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。
其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。
2) JAK-STAT 信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。
信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。
JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点” docking site )，同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
值得一提的是，一种JAK 激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK 激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。
例如IL-4激活STAT6 ，而IL-12 却特异性激活STAT4 。
2 p53 信号1) p53 基因的发现p53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因。
1979年，Lane和Crawford在感染了SV40的小鼠细胞内分离获得一个与SV40大T抗原相互作用的蛋白，因其分子量为53 kDa，故而取名为p53 (人的基因称为TP53)[3]。
起初，p53被误认为是癌基因，直到上个世纪90年代，人们才认识到引起肿瘤形成或细胞癌变的p53蛋白是p53基因的突变产物。
野生型p53 基因是一种重要的抑癌基因，它是细胞生长周期中的负调节因子，在细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞分化、凋亡和衰老等许多过程中发挥了重要的生物学功能，因而被誉为“细胞卫士”。
随着研究的深入，人、猴、鸡、大鼠、非洲爪蟾和斑马鱼等多种模式动物的p53基因也相继被克隆。
其中，人类TP53基因定位于染色体17P13.1，小鼠p53基因被定位在11号染色体上，并在14号染色体上发现无功能的假基因。
在这些进化程度迥异的动物中，它们的p53基因结构却异常保守，基因全长16-20kb ，都由11个外显子和10个内含子组成。
其中第1个外显子不编码结构域，外显子2、4、5、7、8则分别编码5个进化上高度保守的结构域，转录形成约2.5 kb的mRNA。
之后，在基因同源性的基础上又陆续发现了p53家族的其它成员，分别是p73和p63，它们也因各自的分子量而得名，具有和p53相似的结构和功能。
2) p53 信号通路p53基因受多种信号因子的调控。
例如：当细胞中的DNA损伤或细胞增殖异常时，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复。
然而，当DNA损伤过度而无法被修复时，作为转录因子的p53还可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱导细胞凋亡并杀死有DNA损伤的细胞。
不然，这些DNA损伤的细胞就可能逐渐脱离正常的调控，有可能最终形成肿瘤。
虽然正常状态下p53的mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成，但p53蛋白容易降解，所以正常细胞内p53蛋白水平很低。
蛋白的泛素化(ubiquitination )修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。
MDM2是一种特异性针对p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53蛋白结合来促进p53蛋白的泛素化降解，并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。
MDM2本身也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的负反馈调节因子(negative feedback regulator )。
3) p53 与肿瘤p53 基因敲除小鼠虽然可以产生后代，但其生长发育过程中会出现高频率的自发性肿瘤，这提示p53蛋白与肿瘤之间存在密切的关系。
事实上，目前TP53基因是与人类肿瘤的相关性最高的基因，与50%以上的人类恶性肿瘤有关，而且现正已在超过51种人类肿瘤病例中发现TP53基因的异常表达和功能失活。
TP53基因突变是其功能失活的主要原因，至今已发现400多种TP53基因突变类型，其中147种与胃肠道肿瘤有关，而最常见的突变方式是点突变。
通过分析大量肿瘤病例中的TP53 突变位点，证实肿瘤中95.1%的p53点突变位点发生在高度保守的DNA结合区，尤以第175、245、248、249、273和282位点的突变率最高。
此外，某些点突变改变了p53的空间构象，影响了p53蛋白与MDM2和p300等蛋白的相互作用。
另一些点突变发生在p53的核定位信号区，使p53无法进入细胞核发挥转录激活的功能。
不同肿瘤的TP53基因突变位点并不一致，例如：结肠癌中G:C TVT 转换占到79% ;在乳腺癌中，GT颠换占到1/4，而这种突变在结肠癌十分少见；淋巴瘤和白血病的TP53基因突变方式与结肠癌相似；在肺癌中G:C -T:A突变最普遍，而食道癌中发生G -T颠换的频率很高。
目前看来，在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中，p53是最主要的因素。
有人认为p53是很好的肿瘤诊断标志物，可以作为癌症早期诊断的重要指标。
认识到p53基因的重要作用后，全世界数以千计的分子生物学家正在抛开原来的课题转而研究p53，希望以此作为攻克癌症的突破口。
科学家相信，利用p53基因发现并治疗癌症的前景非常广阔。
除了基因治疗，研究人员正在筛选可以影响p53基因上下游调控的小分子化合物。
罗氏制药公司开发的一种名为nutlins的小分子化合物，能够干扰p53和MDM2之间的调控关系，有望成为一种有效的抗癌药物。
3 NF-出信号1975年，E. A. Carswell和L. J. Old等人发现已接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，小鼠血清中产生了一种可引起动物肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株都具有细胞杀伤作用，于是他们将这种物质命名为肿瘤坏死因子( tumour necrosis factor, TNF )。
TNF是迄今发现的抗肿瘤效果最强的细胞因子。
1984年起，欧美国家就开始把TNF 的基因工程产品应用到癌症临床治疗中，并一度取得轰动的成果，然而最终由于毒副作用严重而被迫终止。
九十年代末以来，随着基础研究的深入和基因工程技术的发展，科学家研制出一些高效、低毒的TNF 变构体，从而重新确立了TNF在抗肿瘤中的重要地位，掀开了TNF在肿瘤研究和治疗中的新篇章。
1) TNF 简介TNF是一种糖蛋白，它以两种形式存在：TNF-a和TNF-b 。
TNF-a由单核细胞和巨噬细胞产生，它可引起肿瘤组织出血坏死，而脂多糖( Lipopolysaccharides, LPS )是较强的刺激剂。
TNF-b 是一种淋巴因子，又称淋巴毒素( lymphotoxin, LT )。
抗原或丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-b，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。
人的TNF-a基因长 2.76 kb ，由4个外显子和3个内含子组成，定位在第六号染色体上。
人TNF-a 前体由233个氨基酸组成，含有76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后形成157 个氨基酸的成熟型非糖基化的TNF-a 。
通过基因工程方法改造后的TNF-a 具有更好的生物学活性和抗肿瘤效果。
2) TNF与NF-kB信号通路TNF-a与TNF-b分子结构相似，所发挥的生物学效应相近。
胞外因子TNF- a以三聚体形式发挥信号转导功能，与TNF 受体( TNF receptor, TNFR )结合引起受体多聚化，这种多聚化使得TNF 受体与细胞质中TRADD 分子发生相互作用。
TRADD 招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过TRAF2和RIP分子诱导NF-出的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD 分子导致细胞凋亡。
TNFR 只有在蛋白合成受阻的情况下才会诱导凋亡，下面我们将着重介绍由TNF 激活的NF-kB 信号通路。
NF-kB (nuclear factor-kappa B )是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC 特异性结合，促进K 轻链基因表达，故而得名。
它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。