白蛋白在全身感染的作用
白蛋白在全身性感染治疗中作用的评价
杜斌
一、概述
白蛋白在血液的各种蛋白中含量最高。无论在健康抑或疾病状态下,血清白蛋白浓度均能够很好地预测罹患率和死亡率。在正常的人和动物体内,白蛋白具有多种功能,包括:(1)维持胶体渗透压(在健康成人,白蛋白大约构成了80%的胶体渗透压);(2)药物以及其他物质的运输;(3)可能具有清除自由基的能力。
对于危重病患者而言,上述所有功能均是必需的。例如,在肺水增加的患者保持一定的胶体渗透压有利于维持血管内容量。然而,危重病状态下呼吸功能障碍可能与胶体渗透压无关。而且,此时白蛋白浓度与胶体渗透压之间也不具备很强的相关性。
药物的运输可能是白蛋白的另一项重要功能,这是由于与白蛋白结合的药物实际上是作为药物的储备而存在的。药物具有两种存在形式:与白蛋白结合以及血浆中的游离状态。只有游离状态的药物才具有活性。血浆白蛋白浓度的下降可能导致游离药物浓度增加,引起毒性反应。
白蛋白作为自由基清除剂的作用已经过很长时间的研究。人血清白蛋白溶液能够抑制多形核白细胞产生氧自由基。但是,这一功能在危重病的意义尚不清楚。
二、白蛋白不能改善危重病患者的预后
在治疗危重病患者时,许多医生希望通过积极补充白蛋白以纠正患者的低白蛋白血症,进而改善患者的预后。尽管多数研究表明危重病患者的病死率与白蛋白水平呈现明显的负相关关系,但这并不意味着白蛋白的补充能够降低患者的病死率。
许多研究比较了危重病患者应用晶体液和胶体液或白蛋白对患者预后的影响。但是,多数研究样本量较小,且试验设计方面存在一定的差异,这造成研究结果很大程度上的不一致。因此,采用荟萃分析的方法,将符合入选标准的各项研究结果综合分析,可以在一定程度上弥补上述不足。Ｃｏｃｈｒａｎｅ创伤小组的工作为这一问题提供了答案。Ａｌｄｅｒｓｏｎ等人总结了对比晶体液和胶体液进行容量补充治疗的所有随机对照临床试验,结果见表1。
由此作者得出结论,对于创伤、烧伤和手术后患者,尚无随机对照研究支持应用胶体溶液进行液体复苏治疗。由于应用胶体液不能改善患者预后,而且胶体液较晶体液更为昂贵,因此不推荐在上述患者人群继续应用胶体液。
表1危重病患者应用胶体液或晶体液进行容量
复苏治疗的对照研究
上述研究将所有的胶体液作为整体与晶体液进行比较。Ｃｏｃｈｒａｎｅ创伤小组的另一项工作即评价危重病患者应用白蛋白对预后的影响。作者采取了与前一个研究相似的检索方式,但将患者人群确定为低血容量、烧伤或低白蛋白血症。共有30项临床随机对照试验符合入选标准,治疗患者1419例,其中156人死亡。
就每一种适应症而言,白蛋白治疗组患者死亡的危险均高于对照组。在低血容量组,输注白蛋白后死亡的相对危险度为1 46(95%ＣＩ0 97～2 22),烧伤治疗组患者死亡的相对危险度
为2 40(1 11～5 19),而低白蛋白血症组相对危险度为1 69(1 07～2 67)。综合3种适应证的结果,白蛋白治疗组患者死亡的相对危险度为1 68(1 26～2 23)。换言之,白蛋白治疗组患者病死率为14%,而对照组患者病死率为8%,因此输注白蛋白可使患者死亡的危险增加6%(3%～9%)。这表明采用白蛋白每治疗17例危重病患者,将有1例患者额外死亡。由此作者得出结论,在低血容量、烧伤或低白蛋白血症的危重病患者,尚没有足够的证据表明应用白蛋白能够降低病死率,相反,白蛋白的应用很可能使病死率增加。
三、危重病患者白蛋白的代谢改变
输注白蛋白不能改善患者预后,原因可能有几种,包括对较低的白蛋白浓度产生适应;创伤和疾病情况下的生理改变;白蛋白结构的变化;白蛋白清除或再循环的变化以及白蛋白的其他作用。
1 适应性反应:一些人缺乏合成白蛋白的基因,血液中几乎完全没有白蛋白(白蛋白浓度低于1ｇ/Ｌ)。然而,这些患者极低的白蛋白却足以维持其生存和健康。特别需要指出的是,这些患者没有任何心肺功能障碍。仅有的异常表现包括下肢过度的脂肪沉积,以及很容易出现疲劳。
缺乏白蛋白的患者如何对这种重要蛋白质的缺乏产生适应,其机制尚不明确。有资料显示白蛋白的分解代谢降低。此时血液中极少量白蛋白半衰期从19ｄ延长到38ｄ至115ｄ。有趣的是,如果给予外源性白蛋白,则白蛋白的降解速度恢复正常。这时,其他蛋白的增加可能代偿了内源性白蛋白的缺乏。相似的适应性反应在危重病状态下也可能发生。
蛋白质结合的重要性受到了质疑。一些作者认为,一种蛋白质如白蛋白的减少确实导致游离药物的增加。但是,增加的游离药物很快被肝脏或肾脏清除。目前尚不清楚这种情况在危重病患者是否同样出现。但是,危重病时肝脏和肾脏功能一旦发生障碍,将妨碍其他游离药物的迅速清除。另外,一些人工合成的胶体液也具有一定的结合能力。
2 危重病患者与健康成人生理学方面的差异:一项研究发现,经历了长期危重病的患者中,死亡组血清白蛋白浓度不能恢复正常,而存活组则相反[8]。在两组患者的治疗中,均未应用白蛋白而是输注明胶溶液以维持循环稳定。两组患者的胶体渗透压没有显著差异,这实际上是明胶分子保留在循环内的结果。这项研究表明,存活组患者或者能够减少白蛋白从循环的丢失,或者能够增加其合成。
白蛋白从循环的丢失是危重病早期白蛋白减少的重要原因。这主要是由于毛细血管内皮细胞通透性的增加所造成的。导致血管通透性增加的介质包括内毒素、细胞因子如肿瘤坏死因子和白介素6、花生四烯酸代谢产物如前列腺素和白三烯、补体成分(Ｃ3ａ和Ｃ5ａ)、其他血管活性肽如缓激肽和组织胺,以及化学因子如巨噬细胞炎性蛋白1(ＭＩＰ1)。
在严重疾病状态下,血管内皮通道开放,白蛋白渗漏到组织间隙中。正常的跨毛细血管渗漏率,在感染性休克患者可增加300%,在心脏手术后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以进入到不能发生交换的部位,如肠壁以及手术或创伤的伤口。在病情危重的新生儿,Ｓｏ等人发现晶体液(0 9%生理盐水)在恢复血压方面与5%的白蛋白同样有效。作者提示由于存在毛细血管渗漏,白蛋白在新生儿复苏治疗中的效果有限。
Ｐａｙｅｎ等人对麻醉后毛细血管的渗漏进行了研究。作者比较了两组接受颌面部手术的患者,观察持续4ｈ。其中一组输注白蛋白以达到血液稀释,另一组作为对照。在血液稀释患者,白蛋白的溢出明显增加。作者认为这种渗漏可能是白蛋白自身所导致的。白蛋白是一种负相的急性期蛋白。因此,在危重病情况下,白蛋白的合成减少。白蛋白的合成速度也会显著改变。在急性期反应中,细胞因子(白介素6)和肿瘤坏死因子α可以降低白蛋白基因的转录。营养,尤其是蛋白质的摄入不足可以使得问题更为复杂。持续存在的炎症反应可能导致白蛋白合成的长期抑制。
白蛋白的分解代谢也可能发生改变。在白蛋白跨毛细血管流动增加时,还观察到白蛋白
的降解速度加快。尽管分解代谢的确切部位尚不明确,但血管内皮似乎起着非常重要的作用。体内各组织中广泛分布有血管内皮细胞表面膜清除剂受体,白蛋白与这些受体结合后,通过胞饮作用进入血管内皮细胞并与溶酶体相融合。循环中的白蛋白发生化学修饰,可能是这种形式降解的信号,因为只有白蛋白发生改变或变性后上述受体的亲和力才显著增加。
动物试验表明,白蛋白分解代谢最为活跃的组织是通透性增加或不连续的毛细血管。这很可能是因为毛细血管渗漏的情况下,组织暴露的增加导致白蛋白分解代谢的加速。激素也可能部分参与白蛋白的代谢调节。应激反应引起皮质激素的动员,导致蛋白质分解代谢的增加。
毛细血管的渗漏以及白蛋白代谢的改变共同使得血液中白蛋白水平下降。补充外源性白蛋白并不能影响上述任一因素。基础疾病的缓解可以使血浆白蛋白水平得以恢复。
3 白蛋白结构的改变:白蛋白分子具有高度的易变性。当与配体结合后或环境因素发生变化时,白蛋白分子可以出现构像的改变。近期的研究揭示,白蛋白的晶体结构呈心形,大小为8 0ｎｍ×3 0ｎｍ。一旦形成溶液则成为雪茄形状。尽管白蛋白分子具有高度的易变性,但由于其结构中包括17个二硫键,因此保证了足够的强度,半衰期大约为19ｄ。即使发生断裂后,这些二硫键仍可以恢复。只有在温度或化学刺激远远超过生理范围时,才会发生白蛋白的变性。但是,在某些情况下,白蛋白分子的确可以被破坏。一些化合物可以通过共价结合改变循环中白蛋白的结构和功能。例如,糖尿病患者体内白蛋白分子的糖基化可以影响血管内皮细胞摄取白蛋白,并改变白蛋白跨肾小球基底膜的移动。乙醛与白蛋白结合可以减少胆红素的结合,还可以产生细胞毒素。即便是白蛋白的正常载体,如长链脂肪酸,也可以改变白蛋白通过内皮细胞的速度。
在体外,白蛋白分子的一些部分容易被自由基氧化,然后发生蛋白水解。急性胰腺炎时可以发生白蛋白的酶解,导致双白蛋白血症。类似情况也可以在其他危重病出现。出血性胰腺炎时释放的大量血红蛋白可以形成甲基白蛋白。很有可能在危重病时所发生的类似改变导致内源性和外源性白蛋白降解的加快。
4 白蛋白转移到细胞内:白蛋白通过毛细血管渗透的丢失前已述及。另外,白蛋白还可以通过主动运输进入细胞内。至今在内皮细胞壁已发现了3种白蛋白结合蛋白,其相对分子质量分别为18000、30000和50～60000。Ｔｉｒｕｐｐａｔｈｉ等的研究显示,60000受体对于人类白蛋白的摄取非常重要。
5 其他作用:白蛋白及其替代品对血液的影响引起了研究者越来越多的兴趣,这包括血液流变学和凝血两个方面。Ｃａｓｔｒｏ等将健康志愿者与全身性感染患者的血清分别与生理盐水、羟乙基淀粉和白蛋白混合。结果发现,生理盐水组的血液粘滞度最低,而羟乙基淀粉组最高。白蛋白的影响介于二者之间,且与生理盐水没有显著差异。
手术或创伤后血液凝血功能的下降可能导致失血过多。然而,需要注意的是,降低血液的凝血功能可以减少深静脉血栓形成和肺栓塞的危险。多数研究是在实验室中进行的。例如,ｄｅＪｏｎｇｅ等将生理盐水与明胶溶液进行比较,发现明胶可以通过减少ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子以及产生稀释作用影响血液的凝血功能。
一项前瞻性随机交叉试验对白蛋白在肾病综合征患者中的利尿作用进行了观察。研究发现,渗漏到肾小管中的白蛋白可以与分泌的速尿结合并使其灭活。由于速尿仅在游离形式下具有活性,因此输注的白蛋白渗漏到肾小管后,可能通过与速尿的结合降低后者的利尿作用。
白蛋白的很多功能尚不清楚。因此,简单地将白蛋白的功能理解为维持胶体渗透压、药物载体蛋白以及自由基的清除剂并不恰当。我们知道,危重病时补充白蛋白以维持其“正常的”血清水平无法改变患者的预后,但确切原因并不清楚。只有在了解这一问题的答案后,并进一步认识白蛋白的其他作用及其重要性后,才能得出结论,即白蛋白用于危重病患者是否安全。