药物设计学复习资料

名词解释

1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考

其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具

载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。

3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为

吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。

代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。

排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。

4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，

发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。

5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的

先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性

6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直

接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。

7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特

征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。

8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变

化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。

1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。

定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物

2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型软药和前药的区别有几个方面

软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。

3、简述先导物发现的可能途径。

①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛

选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。

②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化

性质相关的体内过程，进行有的放矢的药物设计。

4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么

靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。

5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。

小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选）

6、Lipinski的类药五倍律是什么什么情况下该方法不适合预测药物的类药性

①相对分子质量＜500（5×100）；

②氢键供体数＜5个（5×1）；

③氢键受体数＜10个（5×2）；

④lgP＜5（若使用ClgP）或＜（若使用MlgP）(5×1)

⑤分子内可旋转键数RB≤8或分子中环的数目rings≤4

⑥化合物极性分子表面积PSA≤120A2

当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于百分之九十）对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物不适用

1、理想的药物靶点应具有哪些特点

（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。

（2）中靶后引起的毒副作用反应小。

（3）便于筛选药物的靶点成药性

2、骨架迁越及在药物设计中的应用

骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。

应用：（1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质；

刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。

（2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better；

3、前药设计应注意哪些原则

（1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。

（2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。

（3）明确前药在体内的活化机制。

（4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。

（5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。

4、药物设计分三个不同的筛选途径是（基于功能途径、基于症状途径、基于机制途径）。

5．举例说明软药设计原理

设计原理为：

(1)以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。