祛痰药福多司坦的合成研究

３ 小 结
见 表 ２ 各 因素影 响能 力 由大 到小 依 次 为 Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞ ，
Ｄ， 优 的条 件 为 Ａ ＢＣＤ ， 表 ２ 较 ２ ２见 。
表 ２ 正 交试验 安排及 结 果分析
试验号 收率 （ ％）
３ １ ０．
４ ０ ５．
从 对试验 路线 的确定 ， 引 入正 交 试 验法 对 工 艺 到 优化 ， 成功 制 备 了福 多司 坦 ， 收率 达 到 ８ ．％ ， ７ ８ 比文 献 报道提 高 １．％。该方法 适 合工业 化生 产 。 ６８
极； 毛细 管柱温 度 ：Ｏｑ ； 析波 长 ２２ｎ 。 ２ Ｃ 分 １ ｌ ｒ ｎ 手性 毛 细管 电泳法 测定酒 石 酸托 特罗定 的对应 体 纯 度 （／ 值 ）为 ９ ．０ 。 ｅｅ ９ ３％
４ 讨 论
灵敏 度 高 ， 重复 性好 。
参 考 文献
１ 杨 惠娣 ， 徐彬 ．托特 罗定治疗膀胱过度活动症 ． 界临床药物 ，０３ 世 ２０ ，
ｐ ｐｒｉ Ｐ ． Ｅ Ｅ ３５７ ， ９ 一 ７ ２ ｒ ａ ｔ ｎ［ ］Ｓ ：Ｐ ２５ １１ ８ ｏ — ６ ｅ ａｏ ９
４ ａｅＪＲ，ｃ ．Ｐｏｅｓｔ ｐｅａ ｌｒ ｉ ［ ］ Ｕ ：ＷＯ ８９０ ， Ｇ ｇ ａ ｒ ｓ ｏ ｒ ｒ ｔｔｏ ｎ Ｐ ． Ｓ ｃ ｐ ｅ ｏｅ ｄ ｅ ９２４２
２ 邱实 ， 刘龙 ， 宋洪涛 ． 托特 罗定治疗特发 性膀胱过度 活动症 ． 中国临 床康复，０２６ ２ ）３０ ２０ ，（０ ：１０
３ Ｊｅｓｏ Ａ，Ｓ ａ Ｂ Ａ， Ｍｉｉｅ ｏｎｓ Ｎ ｎ ｐ ｋｖｒＬ，ｅ ／ Ｎ ｗ Ｉ ∞ ，ｔｅｒｕｅ ａｄ ｔａ ．， ｅ ａＩ 面 ｈ ｉ ｓ ｎ
能极 好 的反应 ， 收率 与不 照射紫外 相 比能 大 幅提高 ， 由 ４ ％提高 到 ８ ．％。另外 ， ０ ７８ 本试验 引入 正交 法 ， 尽可 在 能少 的试验 次数下 ， 确定 了反应 的 最佳条 件 ， 提高 了效
收率 ７ ％） 提高 了 １ ．％。此反 应过 ６８ 综合文献报道 ， 合成福多司坦主要有两种方法 ， 均 率 ， 与文 献 （１ 相 比 ， 以 Ｌ一半胱 氨 酸 为 起 始 原 料 ， 种 方 法 与 卤代 丙 醇… 程简 单 ， 一 利于工业 生产 。合成 路线 见 图 １ 。
在碱性 条件 下反应 ， 反应 完成 后进 行酸 化 ， 除去无 机 盐
后以氨水洗脱 ， 收率 ７ ％。另一种方法与丙烯醇 在 １ 光照 下反 应 ， 率未见 报道 。通 过试 验 ， 收 最终 确定 Ｌ一 半胱 氨 酸与丙烯 醇反应 生成 福多 司坦 的合 成路 线 。研 究 过程 中 ， 现在 紫外 照射 下 ， 发 Ｌ一半 胱氨 酸 与丙 烯 醇
变为 ３５Ｂ ６ ｉ ， 试 验 结果 来 看 ， 收率 影 响 不 是 很 ｎ时 从 对
大。
２３ 试验路 线 的选 择 ．
起初 ， 取 一半 胱 氨酸 与 卤 采
因素 ， 定 收率为 考查 指标 ， 用 Ｉ（ 正交 表进 行试 选 选 ＿ ３） 日
验 ， 表 １ 见 。
代丙醇 反 应 ， 由于 在 碱 性 条 件 下 反 应 ， 应 完 成 后 酸 反 化， 整个反 应产 生 了等 当量 以上 的无 机盐 ， 而福 多司坦
４ ３ ２．
７ ８ ９． ８ ６ ７．
２ 伊藤嘉邦 ． 一匕 口年 三 口 ， 一Ｌ一－ 灭于 ’ 制造法［ ］ Ｓ ， Ｌ ／ ５ ＂ ／ Ｐ．
Ｉ Ｐ．ｏ ８— １ ９ ３ １ ９ １ ９ ２． ９ ６—０ ５— １ ４
８ ９ ３．
７ ． ９ ０
８ １ ４． ８ ０ ３．
在 ２４Ｂ ５ ｉ ｎ紫外 灯管 照射下 于 ４ ０℃搅 拌 ２ｈ 反应 完成 ， 后加 入 １ ０ｇ活性 炭 ， 加入 少 量 Ｅ Ｔ 保 温 ２ ｉ， Ｄ Ａ， ０ｍｎ 过 滤 ， 下蒸 去水 ， 到 白色 固体 ， 空 下 五 氧化 二 磷 减压 得 真 干燥 得 ３０ｇ １ 。收率 ８ ．％ 。熔 点 ：０ ７８ ２０℃ （ 分解 ） 。 １２ ２ 制 备方 法 的研究 ．． 将 正交 法 引入 了该 试验 的 制备研 究 ， 过 正 交 试 验 法 ， 通 在尽 可 能 少 的试 验 次 数
＾ Ｏ
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Ｓ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ － ２ ． ２ － ２ 一
图 １ 福 多司坦 的合成 路线
收 稿 日期 ：０ ６０—８ ２０ － １ ７
维普资讯
７ ４
天津药学
ｎａｊ Ｐ ａ ａｙ ２０ ｎｉ ｈｒ ｃ ０６年 １ ｎ ｍ ０月
样 ： ． Ｐ ２ ０ ｋ ａ×４ ｓ 分 离 电 压 ：５ ｋ 极 性 为 负 极 到 正 ； １ Ｖ，
在全 国率先 使用 了毛细 管 电泳法测 定酒石 酸托 特
罗定 对映体 纯 度 。此 法 用 于 测 定 Ｌ 一型酒 石 酸托 特 罗定 中 的对 映体 纯 度 ， 制 产 品质量 ， 法 简 便快 捷 ， 控 方
上， 对多 种试验 因素 和指标 进行 了考 查 ， 到较好 的结 得
别为 ：７６ 、８０ 和 ８ ．％ 。收 率稳 定 ， 合工 业 ８ ．％ ８ ．％ ７８ 适 生产 。通过 正交 试验 法 ， 发现 各 种 因 素对 反 应 的影 响
力大 小 ， 在通 过对较 优水平 进行 试验 验证 ， 对重要 因素
福 多司坦 ， 交试 验 ， 正 合成工艺 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：ｏ６５８ （ｏ６ｏ ． ７．２ １ｏ－６７ ２ｏ １５０ ３０ ０
成功合成福多司坦 ， 收率达 到 ８ ．％。结论 ： ７８ 本方法合成福 多司坦收率高 ， 方法 简单 ， 合工业生产 。 适
关键词 中图分类号 ： ９４ １ Ｒ ７ ．
福 多 司 坦 是 一 种 具 有 新 的作 用 机 理 的祛 痰 剂 ， ２０ 年 １ 月在 日本获准 由三菱制药株式会社 和 ｓｓ ０１ Ｏ 制药 株式会 社 生 产上 市 。福 多 司坦 具 有 药 效强 ， 作 副 用小 ， 适应证 广 ， 场 潜 力 大等 优 点 ， 计 该 药 将 是 乙 市 预 酰半 胱氨 酸 、 甲基 半 胱 氨 酸等 同类 药 的更 新 换 代 产 羧 品。 日本 三菱公 司称 福 多司坦将 成 为慢 性 呼吸 系统 疾 患祛 痰 的第 一 选 择 用药 ， 今后 在 祛 痰 药 市场 上 将 占重 要 地位 。 因此 ， 功开发 福 多来 的 ９ ２％提 高到 了 １ ．％， 低 了成 本 ， ．３ ３５ 降 也更 适 合 工业化 生产 ， 且避 开 了剧 毒试 剂硫酸 二 甲酯 ， 利 更
于环保 。
电泳条 件 ： 中性熔 融硅 毛细 管柱 ３ ｍ× ０ （ １ｃ ５ 内 径 ）有 效 长 度 ２ ． ｍ（ 国 Ｂｃｍ ｎ公 司 ）压 力 进 ， １５ｃ 美 ｅｋ ａ ；
参 考 文 献
１ Ｙ ｓ ｋｎ Ｉｈ Ｅｐｃ ｒ ｔ ｏ ｐｉ ｇ ｙ ｏ ａ ｙ ｙ ｅ ｅ ｅｖｔｅ Ｐ ． ｏ ｉ ｉ ｔ ．ｘｅ ｏ ｎ ｃ ｒｉ ｄ ｘ ｌ ｌ ｓ ｉ ｒａ ｖ［ ］ ｈ ｕ ｏ ｔ ａ ｍ ｓ ｈ ｒ ｙ ｋ ｃ ｔｎ ｄ ｉ ｉ ｎ
ＵＳ ５ ４ ４ ８． ９ Ｐ： ０ ７ ２ １ ９１—０ ９—１ ０
２ （ ）５５ ４９ ：６
改进后 的工 艺 ， 作简 单 、 操 原料廉 价易得 。 文献方 法 中间体 的制备 使用 三溴 化硼进 行脱 甲基 化反应 ， 而三溴 化硼 为有腐 蚀性 的发 烟液体 ， 强烈 的 有 刺激 性臭 味 ， 水及 受 热 急 剧分 解 ， 出有 毒 气体 ， 遇 放 有
１２１ 制备 ．．
将蒸 馏水 ２Ｌ 一半 胱 氨酸 ２０ｇ 、 ４ 加入
验 ， 中对 因素 Ｃ略加 改动 ， 长 为 ２ｈ 反 应时 间大于 其 延 ， ２ｈ对收率 影 响不 大 ， 因此 定 为 ２ｈ 。三批 试 验 收率 分
３Ｌ反应瓶 中 ， 室温下 搅拌 均匀 ， 加入 ４ １Ｌ的丙 烯醇 ， ．
溶 于水 ， 不溶于 有机 溶 剂 ， 法 用溶 剂 法 除 去 ， 要 反 无 需
表 １ ｋ（４因素 水平 表 ３）
应完 成后 通 过 离 子 交 换 树 脂 除 掉 无 机 盐 后 以氨 水 洗 脱， 不适 合工 业 化 生 产 文 献 报 道 收 率 也 仅 为 ７ ．％ ， １０ 因此 选择 了与 丙烯醇 反 应工 艺 路线 。 一半胱 氨 酸 与 丙烯 醇 在光 照下 ， 反应条 件温 和 ， 处理方 便 。该反 应 后
选取 更优 水平 ， 选择 出稳 定 的生 产条 件进行 考察 ， 最终 确定 了最 佳反 应条 件 ， Ａ Ｂ Ｄ 。 即 ２３ Ｃ ２２ 紫外 照射 的影 响 ． 试验 发现 ， 紫外 对反 应起 着 至 关 重要 的作 用 ， 当改 用 紫外 照 射 时 ， 收率 能 由 ４ ．％ ００
１ ７． １ ４ １ ８． ８ ９ ２１ ７ ６． ２ ９２ ｏ ． ２ ８ ７． １ ８． ９ １
２ ｏ． ０ ７ ２ ７． ｏ ９ ２ ６． ｏ ２
７． ２
２ １３ ５ ． ２ ６． ４ １ １３９ ３ ．
２ ７． ｏ ８ ２ｌ ９ Ｃ ８．
１ ＿ ０ ８
第 １ ８卷第 ５ 期
１ 试验 部分
２ 结果 与讨 论
１ １ 主要 原料 ． 二磷。 １ ２ 试 验步骤 ．
一半 胱氨 酸 、 烯醇 、 Ｄ Ａ、 氧化 丙 ＥＴ 五
２ １ 正 交试 验 法结 果 与 讨论 ．
根 据 正交 试 验 法提 供
的最佳 工 艺 ， 照 Ａ ２ 的 工 艺 连 续 做 了 三 批 试 按 ２ ＣＤ Ｂ
不 引入 和产生 盐 ， 产品质 量好 ， 连续 三批样 品的有关 物 １ ２ ２ ２ 正交 试 验安 排 及 结果 分 析 ．．． 正交 试 验结 果 质结果 ， 质 分 别 为 ０ ５ ％ 、 ．８ 、 ．２ ， 小 于 杂 ．１ ０４ ％ ０ ５ ％ 均 １ ％。且 三废极 少 ， 合 大规模 工业 化生产 。 适