(2020年整理)免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理.ppt
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免疫抑制剂ppt课件
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常用的免疫抑制剂主要有五类： （1）糖皮质激素类，如可的松和强的松； （2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等； （3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等； （4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细
胞球蛋白和OKT3等； （5）烷化剂类，如环磷酰胺等。
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3
糖皮质激素类:地塞米松、强的松、 氢化可的松、甲强龙
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禁忌 ❖ 1、对环孢素过敏者。 ❖ 2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、
感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 ❖ 3、孕妇和哺乳期妇女禁用。
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注意事项 ❖ 1、本品必须在专科医师指导下遵照医嘱用药。 ❖ 2、定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以
调整用药剂量。 ❖ 3、服药期间应避免食用高钾食物、服用高钾
高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为 GCS使代谢紊乱所致。 ❖ 2） 诱发或加重感染。 ❖ 3） 诱发或加重溃疡病。 ❖ 4） 诱发高血压和动脉硬化。 ❖ 5） 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。 ❖ 6）诱发精神病和癫痫。
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不良反应
停药反应 1） 肾上腺皮质萎缩或功能不全。长期用药 者减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质 功能不全。 当久用GCS后，可致皮质萎缩。 突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺 乏GCS而引发肾上腺危象发生。
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护理要点：
❖ 用药期间，免疫力下降，住院期间应减少探 视，感冒或有感染病症者应避免探视。注意 休息，加强营养，生活中养成良好的卫生习 惯， 勤洗手，不到人群密集的地方去，尽 量减少和避免感染源
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护理要点：
❖ 定期监测血药浓度、血常规、肝肾功能等 ❖ 逐步减量，防止停药反应及反跳现象 ❖ 心理护理：某些免疫抑制剂会对外貌产生影
《2023版CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读PPT课件
适用范围和对象
01
本指南适用于使用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的患 者。
02
指南的主要对象为肿瘤科医生、护士及药师等相关 医务人员。
03
同时，患者及其家属也可参考本指南了解免疫检查 点抑制剂相关的毒性管理知识。
02
毒性管理基本原则与策略
患者筛选与评估
严格筛选适用人群
01
根据患者病情、身体状况、免疫状态等综合评估，确定是否适
肝脏毒性反应及处理建议
常见的肝脏毒性反应
包括转氨酶升高、胆红素升高等肝功能异常表现。
处理建议
轻度肝损可继续使用药物，加用保肝药物；重度肝损需暂停药物，积极保肝治 疗，待肝功能恢复后再考虑是否恢复用药。
肺部毒性反应及处理建议
常见的肺部毒性反应
包括肺炎、肺间质病变等。
处理建议
轻度肺部病变可对症治疗，密切观察；重度肺部病变需暂停药物，积极抗炎、平 喘等治疗，必要时请呼吸科医生会诊。
其他常见毒性反应类型及处理方法
胃肠道毒性反应
包括恶心、呕吐、腹泻等症状 ，可对症治疗，必要时调整用
药剂量或暂停药物。
神经系统毒性反应
如头痛、头晕、失眠等症状， 可对症治疗，必要时调整用药 剂量或暂停药物。
内分泌毒性反应
如甲状腺功能减退等，需定期 检查甲状腺功能，必要时给予 甲状腺素替代治疗。
血液系统毒性反应
肝肾功能不全患者考虑因素及调整方案
01
肝肾功能对药物代谢的影响
肝肾功能不全患者可能影响免疫检查点抑制剂的代谢和排 泄，导致药物在体内蓄积，增加毒性风险。
02
药物对肝肾功能的损害
部分免疫检查点抑制剂可能对肝肾功能造成损害，加重患 者的病情。
03
免疫抑制剂的副作用ppt课件
严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的方 法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度，使能 维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围 内。
.
30
普乐可复 (FK506、他克莫司)
毒副作用与CSA相似； 肾毒性和高血糖； 震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕吐 等； 部分病例可出现腹胀、高血脂，肝功异常及白细胞减少等并 发症； 偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血 管系统失调，皮肤异常等。
.
28
环孢素(CsA)
主要是肝、肾损害； 高血压、糖耐量异常； 病毒感染； 神经毒性； 胃肠道症状：厌食、恶心、呕吐等； 惊厥、多毛症、牙龈增生伴出血、疼痛、四肢感觉异常、手 震颤、下肢痛性痉挛、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病 性溶血性贫血、血清碱性磷酸酶升高等；
.
29
罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、血 尿等；
免疫抑制剂的毒副作用
.
1
免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑制异常的免疫反应， 同时也会抑制机体正常的免疫能力，故长期应用或使用不当， 可导致严重的不良反应。
.
2
免疫抑制剂共同的毒副作用
.
3
一、感
染
免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力, 容易发生和加 重感染，且治疗较困难, 成为主观意愿和非主观意愿免疫抑 制病人死亡的主要原因
.
14
因此应注意以下三点： ①定期复查CsA或FK506等免疫抑制剂的血药浓度，避免过低或
过高; ②要谨慎使用其它有肝、肾毒性的药物; ③在应用过程中宜定期检测肝、肾功能，并同时给予保护肝、
肾功能的治疗措施
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普乐可复 (FK506、他克莫司)
毒副作用与CSA相似； 肾毒性和高血糖； 震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕吐 等； 部分病例可出现腹胀、高血脂，肝功异常及白细胞减少等并 发症； 偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血 管系统失调，皮肤异常等。
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环孢素(CsA)
主要是肝、肾损害； 高血压、糖耐量异常； 病毒感染； 神经毒性； 胃肠道症状：厌食、恶心、呕吐等； 惊厥、多毛症、牙龈增生伴出血、疼痛、四肢感觉异常、手 震颤、下肢痛性痉挛、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病 性溶血性贫血、血清碱性磷酸酶升高等；
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罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、血 尿等；
免疫抑制剂的毒副作用
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免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑制异常的免疫反应， 同时也会抑制机体正常的免疫能力，故长期应用或使用不当， 可导致严重的不良反应。
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免疫抑制剂共同的毒副作用
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一、感
染
免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力, 容易发生和加 重感染，且治疗较困难, 成为主观意愿和非主观意愿免疫抑 制病人死亡的主要原因
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因此应注意以下三点： ①定期复查CsA或FK506等免疫抑制剂的血药浓度，避免过低或
过高; ②要谨慎使用其它有肝、肾毒性的药物; ③在应用过程中宜定期检测肝、肾功能，并同时给予保护肝、
肾功能的治疗措施
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免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严 重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱 （如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。
irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。 ▪ 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 ▪ 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和 免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。 ▪ 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 ▪ 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制 剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管理。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
免疫检查点抑制剂治疗中免疫相关不良反应的临床表现及处理
ｎ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ， Ｒ Ｃ Ｃ） 、 霍 奇金 淋
巴瘤 、 卵巢癌等恶性肿瘤中的客观 临床作用。然而 随着 越来 越 多临 床 试 验 的进 行 ， 免疫 治 疗 相 关 不 良 反应 （ Ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｅ ． ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ｅ ｒ ｓ ｅ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｓ ， ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ）的发 生
王巧 红 吴 霞 （ 上海 交通 大 学 医学院 附属仁 济 医院妇 产科 ， 上 海 市妇科 肿瘤 重点 实验 室 ， 上海 ２ ０ ０ １ ２ ７ ）
文 献 标 志码 Ａ 文 章 编 号 １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ（ ２ ０ １ ７ ） ４－ ０ ０ ６ １ ５ ０６ －
中图分类号
王巧红等
免 疫 检 查 点 抑 制 剂 治 疗 中免 疫 相 关 不 良反 应 的 临 床 表 现 及 处 理
第 ４期
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ４ ． ０ ２ ９
免疫 检 查 点抑 制剂 治 疗 中免疫 相 关不 良反应 的 临床 表现 及 处理①
肤、 消化 道 、 肝脏 、 内分 泌 、 呼吸 等 多 系统 ， 并 且 可 能 迅速 发展 甚 至致 命 ， 早 期 识别 和处 理 成 为 Ｉ 晦床 医生 面 临的一 大挑 战 。早期 识 别免 疫检 查点 抑制 剂治 疗
中的 ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ， 并根据相关指南和临床经验做出适 当及 时 的处 理 ， 这是 免 疫 检查 点 抑 制 剂 治 疗 中不 容 忽视
Ｒ ７ １ １ ． ７ ５
免 疫 检查 点 阻断治 疗是 当今 备受 瞩 目的新 兴 肿 瘤 治疗 方 式 。不 同 于 以往 其 他 治 疗 方式 ， 免 疫 检查
巴瘤 、 卵巢癌等恶性肿瘤中的客观 临床作用。然而 随着 越来 越 多临 床 试 验 的进 行 ， 免疫 治 疗 相 关 不 良 反应 （ Ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｅ ． ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ｅ ｒ ｓ ｅ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｓ ， ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ）的发 生
王巧 红 吴 霞 （ 上海 交通 大 学 医学院 附属仁 济 医院妇 产科 ， 上 海 市妇科 肿瘤 重点 实验 室 ， 上海 ２ ０ ０ １ ２ ７ ）
文 献 标 志码 Ａ 文 章 编 号 １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ（ ２ ０ １ ７ ） ４－ ０ ０ ６ １ ５ ０６ －
中图分类号
王巧红等
免 疫 检 查 点 抑 制 剂 治 疗 中免 疫 相 关 不 良反 应 的 临 床 表 现 及 处 理
第 ４期
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ４ ． ０ ２ ９
免疫 检 查 点抑 制剂 治 疗 中免疫 相 关不 良反应 的 临床 表现 及 处理①
肤、 消化 道 、 肝脏 、 内分 泌 、 呼吸 等 多 系统 ， 并 且 可 能 迅速 发展 甚 至致 命 ， 早 期 识别 和处 理 成 为 Ｉ 晦床 医生 面 临的一 大挑 战 。早期 识 别免 疫检 查点 抑制 剂治 疗
中的 ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ， 并根据相关指南和临床经验做出适 当及 时 的处 理 ， 这是 免 疫 检查 点 抑 制 剂 治 疗 中不 容 忽视
Ｒ ７ １ １ ． ７ ５
免 疫 检查 点 阻断治 疗是 当今 备受 瞩 目的新 兴 肿 瘤 治疗 方 式 。不 同 于 以往 其 他 治 疗 方式 ， 免 疫 检查
免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良反应及其管理
国际肿瘤学杂志202丨年2月第48卷第2期JInt Oncol, February 2021, Vo l. 48, No.2• 105 •.综述•免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良反应及其管理李慧杨宇哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科150000通信作者：杨宇，Email:yangyu138****5585@163. com【摘要】目前临床上免疫检查点抑制剂（ICI)应用广泛，常见的不良反应包括皮肤、胃肠道、内分泌和肝脏不良反应，肺脏和心脏不良反应相对较少，但可能致命:、类固醇全身治疗是对抗免疫治疗相关不良反应（irAE)的主要治疗手段，如对类固醇治疗没有反应，则需要考虑使用免疫调节剂。
掌握irAE的发生率、发病机制、常见类型及其治疗策略，可为IC1在临床上的安全应用提供理论依据。
【关键词】肿瘤；免疫检查点抑制剂；免疫治疗相关不良反应；治疗策略DOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020Common immune-related adverse reactions of immune checkpoint inhibitors and their managementLi Hui, Yang YuDepartment of Oncology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, ChinaCorresponding author：Yang Yu, Email：yangyul3836125585@ 163. com【A bstract】At present, immune checkpoint inhibitors ( ICIs) are widely used in clinical, and thecommon adverse reactions include adverse reactions of skin, gastrointestinal tract, endocrine and liver. Adversereactions to the lungs and heart are relatively rare, but can be fatal. Systemic steroid therapy is the maintreatment for immune related adverse events ( irA Es). If there is no response to steroid therapy, animmunomodulator may be considered. Understanding the incidence, pathogenesis, common types and treatmentstrategies of irAEs can provide theoretical basis for the safe application of ICIs in clinical practice.【Key words】Neoplasms; Immune checkpoint inhibitor；Immune related adverse events；TreatmentstrategyDOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI)具有良好的抗肿瘤疗效，在通过阻断免疫检查 点、增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性 地激活免疫系统导致免疫稳态破坏，产生与治疗相关 的特殊不良反应，即免疫治疗相关不良反应（immune related adverse event，irAE)c irA E 可累及全身各个脏 器，临床表现与自身免疫性疾病有相似之处，但是患 者血清中往往检测不到自身抗体U]。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 PPT
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质激 素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内逐 渐减量类固醇。
•如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不 是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周， 重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体 或ipilimumab治疗反应。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
•如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不 是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周， 重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体 或ipilimumab治疗反应。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
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毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
• 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、 血液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。 irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
• 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。 • 3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2
mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。 • 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。 • 4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质 激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内 逐渐减量类固醇。
• 如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而 不是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两 周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1 抗体或ipilimumab治疗反应。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实践， 在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应 (irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量非小 细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期 间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率，例如垂体 炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管理。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静脉 注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用皮 质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者在 前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
皮肤和粘膜毒性
皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE。约50%接受ipilimumab治疗的患者会出 现皮疹和瘙痒症状，约30％接受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现皮肤并 发症。约1％-2％的患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最早的irAE，治疗后平均 3.6周发作一次。常见体检结果包括斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。 相较CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症的频率更高。口腔 念珠菌仍是鉴别诊断中的重要考虑因素，特别是患者口服皮质类固醇治疗其他irAE的 情况。对于某些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效。
• 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 • 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和
免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判 断。 • 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 • 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑 制剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
剂量调整和免疫抑制治疗
一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗，同时密切监测患者，以获 取1级不良事件得初步证据。根据观察到的毒性严重程度进行治疗：
• 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为1级或更低。 如果一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严重疲 劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱（如 原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。