免疫抑制剂 汇总
免疫抑制剂
免疫抑制剂
01 英文翻译
03 临床主要
目录
02 的分类
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细 胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关 节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。
以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明 （Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2） 的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药 物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
临床主要
环孢菌素 他克莫司
雷帕霉素 霉酚酸酯
环磷酰胺
咪唑立宾
芬戈莫德 （fingolimod）
七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环 孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用， 而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的 治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其 他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇 的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70－85%，而在此之前仅 30－50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、 肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。
免疫抑制剂的种类
免疫抑制剂的种类
免疫抑制剂种类较多，常用的主要有五类：
（1)肾上腺皮质激素，可抑制细胞增殖，特别是胸腺依赖性淋巴细胞
的增殖，在高浓度时可使淋巴细胞溶解；抑制单核吞噬细胞系统的活性；抑制补体的活性。
常用药物如强的松等。
（2)抗淋巴细胞丙种球蛋白（ALG)，进入人体后即可与淋巴细胞结合，在吞噬细胞及补体参与下，使淋巴细胞被吞噬或溶解，从而导致外周
血中淋巴细胞数目减少。
该制剂是用人淋巴细胞免疫动物后，从血清
中提取丙种球蛋白制成的。
ALG常与肾上腺素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂
联合使用，用来抑制同种异体脏器移植病人的移植排斥反应，以达到
延长移植器官的存活时间，保存脏器的功能。
（3)烷化剂，可与细胞中的DNA形成交联，破坏DNA的结构及功能，使
细胞（包括淋巴细胞)停止分裂繁殖甚至死亡。
如环磷酰胺（CP)和硫
唑嘌呤。
（4)抗代谢药物，可通过对参与代谢的酶的竞争，干扰DNA的合成，阻
止细胞（包括淋巴细胞)的分裂繁殖。
如巯基嘌呤，可缓延病变过程，
但不能根除疾病。
（5)中药免疫抑制剂。
中药中能活血化瘀、清热解毒的药物，多能抑
制免疫应答，对改善过敏性疾病的症状有一定效果。
免疫抑制剂
免疫抑制剂免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。
其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
免疫抑制剂的分类1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506）2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF）3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。
2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。
3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。
4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。
只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。
个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。
且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
常用免疫抑制药物毒副作用
环孢素A的毒副作用(一)
肾脏毒性类型： ◆ 移植肾功能延迟恢复 ◆ 急性可逆性移植肾功能损害 ◆ 急性移植肾血管病变 ◆ 移植肾间质纤维化的慢性肾病
环孢素A的毒副作用(二)
◆ 肝脏毒性发生率为49%,及用药密切相关.约5%合并胆囊结石 ◆ 神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍,
OKT3的毒副作用
由于OKT3及T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤 坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括： · 发热 · 寒战 · 胸闷、憋气 · 腹泻 以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生 在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.
骁悉减少毒性药物产生的费用
减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损， 感染，骨质疏松等)。
◆ 降血压药
+
+ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
++
+
+
+
+
+
+
+
?
* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y.
常用免疫抑制药物 的毒副作用
目前常用的免疫抑制剂
◆ 类固醇激素 ◆ 骁悉(MMF) ◆ 硫唑嘌呤 ◆ 环孢素(CSA) ◆ FK506 ◆ 抗体类药物
常用免疫抑制剂
常用免疫抑制剂一、激素类药物主要为甲基强的松龙（）和强的松（），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。
作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。
副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。
二、细胞毒类药物1.硫唑嘌呤，（依木兰，）作用机制：主要抑制、和蛋白质合成。
对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。
副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。
2.霉酚酯酸（ , ,商品名：骁悉）作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。
副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。
2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。
三、钙调素抑制剂1.环孢素（，）作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。
辅助性T 细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（2，2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。
它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。
副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。
2.普乐可复（），又称506或他克莫司（）作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。
与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。
2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。
3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。
常用免疫抑制剂
常用免疫抑制剂一、激素类药物主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。
作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。
副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。
二、细胞毒类药物1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran）作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。
对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。
副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。
2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept）作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。
副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。
2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。
三、钙调素抑制剂1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA）作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。
辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。
它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。
副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。
2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus）作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。
免疫抑制剂-汇总1
作用机制
*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化， 生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。 *通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA； 少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程； 对细胞周期S期作用最明显。 *阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化， 抑制细胞和体液免疫。
用法用量
• 口服给药:一日2-4mg/kg，连用10-14日，停用1-2周后重复给药。 • 静脉滴注 • 持续性治疗:一日3-6mg/kg(120-240mg/m2)。 • 间断性治疗:一次10-15mg/kg(400-600mg/m2)，每2-5日1次。 • 大剂量间断性治疗和大剂量冲击治疗(如骨髓移植前冲击):一次20-
• (5)局部用药：用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松和泼尼松龙等。
注意事项
• 糖皮质激素在治疗免疫性疾病时要遵循“足量、足疗程、缓慢减量、 长期维持”的原则，要遵医嘱用药，不能随意加、减剂量、缩短疗程 、骤然停药。骤然停药易出现肾上腺皮质功能低下，如恶心、呕吐、 乏力、低血压、低血糖等;减量过快容易使病情反复，前功尽弃;用药 期间应定期门诊复查，根据病情调整剂量，同时监测血压、血糖、血 脂、电解质等。
环磷酰胺
概述
环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；是一种细胞毒 性药物 • 20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年 代用于原发性肾病综合征。 • 环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义 ，但其相关的毒副作用限制其长期应用。
适应症
• 肾病综合征 • 慢性肾小球肾炎 • 急进性肾炎 • IgA肾病 • 急性过敏性间质性肾病 • 狼疮性肾炎 • 原发性小血管炎
• 糖皮质激素类药物的用法用量、用药方法及疗程宜根据病人、病情、 药物的作用和不良反应特点来制订。
免疫抑制剂及免疫抑制疗法
免疫抑制剂及免疫抑制疗法一、免疫抑制剂目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类：（一）化学制剂用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。
1．烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。
它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。
T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。
T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS细胞较敏感，TH细胞稍差。
目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。
2．抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。
前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。
硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。
（二）激素许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。
糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。
在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。
（三）真菌代谢产物70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK-506。
它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。
1．环孢素A（cyclosporinA,CsA） CsA是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。
对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
蛋白质
√抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
对代谢的影响
脂肪
√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸”、“水牛背”
水电解质
√水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
抗炎作用
概述
氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一
次世界大战德国将芥子气用于战争。
1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。 1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。
后来有人合成一系列氮芥。
第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。 一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。 氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。 20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红 斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。 环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制 其长期应用。
d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
TNF受体抗体
亲免素结合剂
（immunophilin binding agents）
作用机制
*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素 A（CyP-A）是CsA的主
要靶点。
*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）
为FK506在T细胞上的主要靶点。
*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过
抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。
药代动力学
• 正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； • 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH） 控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随 后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
内源性糖皮质激素的昼夜节律
糖皮质激素种类 根据半衰期不同分成短效、中效和长效；
短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 内源性 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。
1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床
概 念
糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称
结构及药理作用
糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型 固醇结构，其代表是皮质醇。
影响物质代谢过程 抗炎、免疫抑制等
对代谢的影响
糖
√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点
常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂 1.免疫亲合素结合类
a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506
b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
概述
亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： ①环孢亲和素—环孢素A； ② FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素；
③ 微小菌素。
概述
环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。 环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。 广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物免疫抑制
糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素； （抗炎强度基本与半衰期正相关） 不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；
甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松＞可的松 11 2.2 1 0.6 0
Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983; Langhoff
1990
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
移植物抗宿主病—病理生理学
抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
抗 体 类 药 物
IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。
抗体: TCR CD3/ CD4/8 CD45RB
病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d
×3天，必要时重复1-2个疗程。
副作用
（cyckophosphamide，CTX）
环磷酰胺
概述
环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；
结构式
烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。
烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合——烷化反应。
Cytokine synthesis
抗IL-2R 细胞毒药物
T 细 胞
IL-2R
IL-2R
G
抗原活化
G0
G1
IL-2 response
S
DNA synthase
G2/M
Mitosis
G1/G0
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素 CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
吸收
脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。
代谢
均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，
仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。
肝功能不全者需调整剂量。
细胞色素P450 3A强抑制 剂（酮康唑、伊曲康唑、 克拉霉素）和强诱导剂 （利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药 浓度。 大环内酯类抗生素。
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋ ＋
＋ -
＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋＋
＋
西罗莫司
• 西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素IL-2、IL4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑 制抗体的产生。
• 在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白12(FKBP-12)结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。 此复合物与西罗莫司BA分子(mTOR，一种关键的调 节激酶)结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中 G1期向S期的发展。
肾毒性
血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-β表达有关。 FK506对TGF-β的表达影响小，肾毒性相对小。
CsA与FK506的异同
CsA 免疫抑制作用： 抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用 副作用： 多毛、齿龈增生 高血压 肾毒性 高胆固醇血症 高血糖 神经系统 对TGF的作用: 提高TGF 抑制TGF受体 ＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋ （naive） FK ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ (primed) ＋＋
作用机制
• 小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节 TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的转录和蛋 白表达，起效较慢； • 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、 与膜受体结合后，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白
的功能，发挥生化效应，起效快。
① 糖皮质激素通过细胞膜， 与其受体形成糖皮质激素-受 体复合物，直接进入细胞核， 在细胞核内与特异性DNA位点 （糖皮质激素反应元件）结 合，继而启动基因转录，合 成各种蛋白质； ② 糖皮质激素-受体复合物 通过非基因活化途径，产生 抗炎症蛋白； ③ 糖皮质激素-受体复合物 不仅抑制靶基因的激活，同 时还影响转录后的细胞过程， 包括RNA翻译、蛋白质合成及 分泌。
毒副作用
*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗；
*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；
*高血压：10％的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；
*感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；
*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物 质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑 制趋化因子的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋 白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。
不同种类糖皮质激素的作用特点
氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙
地塞米松
用药方法
口服用药
泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；
甲泼尼龙0.8mg/kg/d；
清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制； 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。
静脉用药
严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；