肿瘤侵袭转移研究百年回顾与思考
我国抗肿瘤药物研究历史的回顾及体会
科 技 前 沿 与 学 术 评 论
我 国 抗 肿 瘤 药 物 研 究 历 史 的 回顾 及 体 会
研究 员 胥 彬
（ 中国科 学院上 海药物研 究所 ， 上海 ２０ ３ ） ００ １
摘 要： 对我 国抗肿瘤药物的研 究发展 历程进行回顾 ， 结合 自已的研究工作 ， 扼要介绍更生霉素、 氮 芥 类衍 生 物如 甲氧 芳芥 及 消 卡芥 、 癌锑 ， 抗 植物 抗 癌 药羟 基 喜 树碱 、 三 尖杉 酯碱 等 药物 的 研 究结 高
Ｐｒ ｆ ｓ ｏ ＸＵ Ｉ ｏｅｓ ｒ Ｂｉ ｌ
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了用药物治愈肿瘤 的信心 ， 逐步展开 了抗肿瘤 药的 试 验模 型 、 选 方 法 和 寻 找新 药 的 研 究 。 五 十 年 代 筛 从合成化合物 、 然植物 、 天 动物 、 微生物产物 等方 面
进行 大 量筛 选 ， 到 了有抗 癌 活性 的物质 达 数百 种 ， 找
六十年代 已累积 了丰富 的资料， 研发 出数十 种有 效 的抗 肿 瘤 药物 ， ７～８种 恶性 肿 瘤 取得 良好 的 治疗 对
１ ９
维普资讯
科 技 前 沿 与 学 术 评 论
性抗生素学术会 议【 ， 上提 出要 中国科学 院上海 ２会 】 药物研究所 承担抗癌抗 生素 的研究 任务 ， 时本人 那 刚从苏联 留学 归 国不久 ， 药物所 接受 了此任务 。 在
１５ ９ ６年全 国制订 １ ２年科 学 研 究远 景 规 划 ， 癌 药物 抗 发展 提 高 阶段 ， 药研 究 体 制 渐趋 正 规 ， 医 学术 气 氛 变
恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制
恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制恶性肿瘤是一类严重的疾病，主要是由于其细胞的迁移和侵袭机制造成的。
研究恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制，对于预防和治疗肿瘤的发生和扩散具有重要的意义。
一、细胞迁移的概念和机制细胞的迁移是细胞生物学中的一个重要过程，它包括单个细胞的运动和细胞集体的运动。
单个细胞的运动是通过细胞内的蛋白质肌动蛋白驱动，对环境因素作出相应的反应，从而引导细胞方向移动。
而集体细胞迁移则需要细胞之间相互配合、通讯和协同运动。
恶性肿瘤细胞是具有活性、高度可塑性和不受限制增殖能力的细胞，其迁移过程更加复杂。
细胞迁移的机制主要包括三个方面：信号传导、细胞粘附和细胞外基质的剪切。
信号传导是细胞内外信号分子之间传递信息的过程。
在癌细胞中，它可以通过细胞因子的刺激、肿瘤微环境的变化和胞外刺激等因素来刺激细胞的迁移。
细胞粘附是细胞和胞外基质之间的相互连接过程，主要是通过细胞膜上的受体分子和基质蛋白之间的相互作用来实现的。
癌细胞就像“流浪汉”，可以通过改变细胞表面的受体分子，从而影响它与基质蛋白间粘附的程度和持续时间。
细胞外基质的剪切是指肿瘤细胞通过剪切、腐蚀和破坏周围的组织，进一步促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
细胞外基质位于细胞和组织之间，提供支持和保护。
癌细胞可以通过产生一些起舞效应的酶来裂解这些基质分子，从而创建新的出路来实现它们的迁移。
二、肿瘤细胞的迁移与侵袭机制（一）细胞的形态改变肿瘤细胞的形态是其发生迁移和侵袭的表现之一。
在正常的生理情况下，细胞的形态稳定，但在癌细胞中，形态改变是非常显著的。
癌细胞形态的改变是因为其在信号分子的控制下以传动为主的细胞骨架更改，从而影响细胞的刚度、粘性和萎缩与伸长的能力。
（二）癌细胞的膜流变学癌细胞的膜流变学指的是癌细胞的刚度和粘性，作为了解癌细胞迁移和侵袭机制的重要基础。
在癌细胞的早期生长阶段，细胞具有更软、更锐利的特征，使得其更容易在组织中实现穿透和迁移。
（三）肿瘤细胞的转移肿瘤细胞的转移是肿瘤细胞发生侵袭和转移机制的另外一种表现形式。
细胞的迁移和侵袭性研究
细胞的迁移和侵袭性研究细胞的迁移和侵袭性是癌症发展过程中的关键步骤，也是生物医学研究领域的热点之一。
随着科技的进步，人们对细胞迁移和侵袭性的研究也越来越深入。
细胞迁移和侵袭性指的是细胞从原位置向周边组织或者远离原位进行活动的能力。
这个过程通常涉及细胞的形态学和生化学的变化，细胞在基质中的反应和对周围环境的感知、反馈等。
在正常生理状态下，细胞迁移和侵袭主要是为了完成组织修复和再生等生理功能，但是在癌症等疾病状态下，细胞迁移和侵袭则是肿瘤发展的必要过程之一。
过去的研究发现，有很多因素可以促进细胞的迁移和侵袭性。
例如，一些细胞因子和信号通路可以使细胞从原位分化，增殖和扩散到其他组织。
肿瘤细胞的增强迁移和侵袭能力则涉及许多复杂的过程，如细胞的骨架变化、细胞—基质和细胞—细胞黏附分子的活化和调控等。
现代生物医学的研究方法提高了我们对细胞迁移和侵袭的认识。
例如，细胞穿透实验允许我们更深入地研究细胞对胶原蛋白等基质组分的穿透能力。
透过借鉴机器学习和人工智能等新兴技术，也可以根据基因组数据预测肿瘤的转移倾向，为肿瘤治疗提供更精确的指导。
在治疗癌症和其他疾病方面，研究细胞迁移和侵袭性也扮演了重要的角色。
例如，目前基于基因编辑的肿瘤治疗已经取得了一些初步的成功，其目的是通过针对癌细胞基因组编辑，从而抑制癌细胞的增殖和迁移。
其他疾病领域的研究，如结缔组织疾病和神经退行性疾病的治疗也重视细胞迁移和侵袭的治疗策略。
尽管我们对细胞迁移和侵袭性的理解越来越深入，但是这个研究领域仍然面临许多挑战和困难。
例如，如何在实验室环境下准确模拟肿瘤生长对于肿瘤治疗的研究非常重要，但这需要更加精确的实验设计和数据分析技术。
除了这些技术上的挑战外，肿瘤细胞的异质性和复杂性也使其难以彻底破解。
尽管如此，随着科技的进步和研究的深入，我们对细胞迁移和侵袭性的认识将会不断增加。
这将帮助加速癌症和其他疾病的治疗，并促进更加精确和个体化的治疗方法的发展。
肿瘤细胞的侵袭性和转移能力研究
肿瘤细胞的侵袭性和转移能力研究肿瘤细胞的侵袭性和转移能力是目前肿瘤研究的热点之一，也是目前肿瘤治疗中最棘手的问题之一。
肿瘤细胞的侵袭性和转移能力是什么？肿瘤细胞为什么具有侵袭性和转移能力？如何阻止肿瘤细胞的侵袭和转移？下面将进一步进行探讨。
1.肿瘤细胞的侵袭性和转移能力是什么？侵袭性是肿瘤细胞穿过周围正常组织并向周围组织扩散的一种能力。
转移能力是指肿瘤细胞通过血液、淋巴或腹腔等途径远程扩散，并在其他组织器官形成新的病灶和转移。
侵袭性和转移能力是肿瘤细胞的两个非常重要的特性，直接影响着肿瘤的发展、进展和治疗效果。
2.肿瘤细胞为什么具有侵袭性和转移能力？肿瘤细胞具有侵袭性和转移能力的原因非常复杂，目前主要有以下几种解释：（1）肿瘤细胞的基因突变肿瘤细胞的基因突变是肿瘤发生、进展和转移的主要驱动力之一，常常伴随着细胞形态的改变、功能的改变和信号途径的改变等，这些改变有利于肿瘤细胞获得自主生长和复制能力，并增强侵袭性和转移能力。
（2）肿瘤细胞的微环境肿瘤细胞的微环境包括周围组织的细胞、血管和外部因素等。
肿瘤细胞在微环境的作用下，通过释放多种细胞因子、介导血管生成和改变周围组织的结构等，破坏了周围正常组织结构，增强了侵袭性和转移能力。
（3）肿瘤细胞内循环系统的变化肿瘤细胞的内循环系统包括间质、基质和胶原等。
当细胞处于紧密连接状态时，细胞与基质的接触有利于细胞的粘附和进化，反之，则有利于细胞的脱落和转移。
肿瘤细胞维持循环状态的变化，增强了侵袭性和转移能力。
3.如何阻止肿瘤细胞的侵袭和转移？阻止肿瘤细胞的侵袭和转移是肿瘤治疗的重要目标。
不同的治疗手段，对肿瘤细胞的侵袭和转移都有一定程度的抑制作用。
（1）手术治疗手术治疗是肿瘤治疗的主要手段之一，通过局部切除和根除肿瘤，可以有效阻止肿瘤的侵袭和转移，但只适用于早期肿瘤。
（2）化疗和放疗化疗和放疗是常用的肿瘤治疗手段。
这些治疗手段通过杀死肿瘤细胞、阻止细胞增殖和改变细胞的微环境等，起到抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。
肿瘤侵袭转移机制研究进展
１ 肿瘤 转移 基 因与肿 瘤转 移抑 制基 因 近 年来对 肿 瘤侵 袭 、 转 移 的 医学 关键 环 节研 究 已 取 得重 要进 展 ， 发 现 许 多基 因与 肿 瘤 侵袭 和转 移 密 切 相关 ， 其 中包 括促 进 肿瘤 细 胞 转 移 发 生 的 肿瘤 转 移 基
中华 实 用 诊 断 与 治 疗 杂 志
２ ０ １ ４年 １ Ｏ月 第 ２ ８卷 第 ｌ ０期
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恶性肿瘤研究肿瘤转移机制的新探索与研究
恶性肿瘤研究肿瘤转移机制的新探索与研究恶性肿瘤是当前世界面临的一大健康难题，其高发率和难以治愈的特点使其成为医学研究的热点话题。
恶性肿瘤的致死原因主要是由于肿瘤细胞的转移扩散，因此研究肿瘤转移机制具有重要的指导意义。
近年来，针对肿瘤转移机制的研究不断深化，取得了一系列新的进展，为恶性肿瘤治疗提供了新的思路和方法。
本文将对肿瘤转移机制的研究进展进行概述。
一、肿瘤转移机制的概述恶性肿瘤的转移过程主要包括原位癌细胞的侵袭、入血管或淋巴管系统、在远离原发病灶的特定器官落户、生长和形成转移瘤等多个步骤。
这一过程涉及到肿瘤细胞的侵袭性增强、抑制免疫应答、血管生成以及微环境适应等多个因素的协同作用。
二、肿瘤细胞菌落现象近年来，研究人员发现肿瘤细胞之间存在一种名为肿瘤细胞菌落的现象。
肿瘤细胞菌落是一种由大量肿瘤细胞紧密结合而成的群体，具有高度侵袭性和抗药性。
菌落内部存在着丰富的细胞间相互通讯和信号传递，能够促进肿瘤细胞的转移和扩散。
三、间充质细胞在肿瘤转移中的作用研究表明，肿瘤转移过程中的间充质细胞起到了重要的作用。
间充质细胞是一类存在于肿瘤组织中的非肿瘤细胞，其通过分泌细胞因子和基质降解酶等方式，促进肿瘤细胞的迁移和入侵。
此外，间充质细胞还可以改变肿瘤组织的微环境，提供有利于肿瘤转移的条件。
四、肿瘤血管生成与肿瘤转移肿瘤血管生成是肿瘤转移过程中的关键环节之一。
研究发现，肿瘤细胞能够通过促进血管生成的方式获取足够的氧和营养物质，从而增强其侵袭能力和生存能力。
因此，抑制肿瘤血管生成可以有效阻断肿瘤的扩散和转移。
五、肿瘤转移与免疫逃逸肿瘤细胞在转移过程中能够逃避免疫系统的攻击，成为肿瘤转移的重要因素之一。
肿瘤细胞通过多种机制抑制机体的免疫应答，如抑制T细胞活化、增加免疫抑制性因子的表达等。
因此，研究肿瘤转移与免疫逃逸的机制，有助于发展新的免疫治疗策略。
六、新的研究方法与技术近年来，针对肿瘤转移机制的研究受益于新的研究方法和技术的发展。
肿瘤细胞的转移与侵袭机制
肿瘤细胞的转移与侵袭机制癌症是一种由于细胞命运受到了一定程度的损害导致未受控制的细胞生长。
虽然癌症的治疗取得了一些进展，但依然是一种危害巨大的疾病。
其一大特点是肿瘤细胞的转移和侵袭能力。
肿瘤细胞的转移和侵袭是癌症治疗和预防的重要研究方向。
本文将介绍关于肿瘤细胞的转移和侵袭机制的研究进展。
1.肿瘤转移的类型癌细胞的转移是癌症的主要致命因素之一。
肿瘤转移指的是癌细胞从原始肿瘤位点移动到其他部位，并在那里正常组织中增殖和形成继发性肿瘤的能力。
根据癌细胞移动的方式和转移的路线，肿瘤转移可分为两种类型：局部转移和远处转移。
局部转移是指癌细胞从原发肿瘤扩散到与其相邻的淋巴结和周围组织。
远处转移是指癌细胞离开原发病灶，进入其他部位，包括肝、肺、骨和脑等器官。
这种转移往往是癌症的主要因死原因。
2. 肿瘤转移的流程肿瘤细胞的远端转移需要经过一系列复杂的流程，涉及到肿瘤细胞内部的改变和激活，以及与周围环境的交互。
在癌症的早期阶段，癌细胞与正常细胞具有相似的表型和功能。
随着时间的推移，癌细胞的倍增时间逐渐缩短，细胞凋亡率降低，细胞间及细胞与基质之间的互作发生了变化。
这些改变使癌细胞从正常细胞转变为癌细胞，并拥有了肿瘤发生的基本特征。
此外，在癌症细胞中还发现了很多启动子和抑制子并且其调控程度也发生了变化。
为了获得新的物质和能量，癌细胞需要进一步扩散和侵入周围组织。
这是由于一些蛋白质和糖类的表达增加，增强了癌细胞的识别和附着能力。
此外，癌细胞还会将新的细胞自由放出到血道系统或淋巴道系统中。
在移动过程中，一些癌细胞会脱落并分离出来，形成单个或小团的“微转移”。
为了形成远处转移，在新领地上开始繁殖和扩散，癌细胞需要达到大量被称为“微环境”的条件。
此环境通常由激活的血管和细胞外基质分子构成。
此时，癌细胞需要更多的变化和适应能力来适应新环境并繁殖。
3.肿瘤细胞转移的机制在肿瘤细胞转移和侵袭过程中，细胞发生了许多变化，包括表型变化、及细胞对细胞外基质的附着和迁移能力等。
肿瘤转移的百般花样儿，都逃不过这篇顶刊重磅综述的火眼金睛！
肿瘤转移的百般花样儿，都逃不过这篇顶刊重磅综述的火眼金睛！解螺旋公众号·陪伴你科研的第2511天肿瘤转移，科研常青树转移是人类在攻克肿瘤的过程中要面临的重大挑战，研究转移相关的机制有助于提高我们对它的认识。
另一方面，肿瘤除了被视为基因病、免疫病，也被视为代谢病！从代谢的角度来看肿瘤转移，可能对很多人来说都有些新鲜，这方面的综述就可以帮助我们拓开视野，找到新的研究思路和方向。
2021年1月18日，来自比利时鲁汶大学肿瘤学系的细胞代谢与代谢调节实验室的Sarah-Maria Fendt教授和肿瘤微环境与耐药性实验室的Gabriele Bergers教授，联合在影响因子53.03分的国际著名杂志Nature Reviews Cancer上发表了题为“The metabolism of cancer cells during metastasis”的重磅综述！！为了帮助大家学习和工作，本工最近通读了全文，将其翻译成了中文，方便大zi家ji 学习参考，希望大家都能有所收获！摘要转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。
尽管对此进行了广泛深入的研究，但转移播种和定植仍然是科学家们尚未解决的挑战。
直到最近，人们才注意到这样一个事实，即转移性癌细胞在转移级联过程中的每一步都会选择性地、动态地调整它们的新陈代谢。
此外，许多转移瘤与它们起源的肿瘤相比，表现出不同的代谢特征，使它们能够在新的环境中生存和生长。
因此，与阶段相关的代谢特征可能为预防或减少转移提供了治疗窗口，而靶向转移灶中新出现的代谢特征可能有助于根除肿瘤。
介绍远处器官的转移病灶在很大程度上是无法治愈的，是导致癌症患者死亡的主要原因。
尽管如此，转移形成本身在肿瘤中也是一个罕见的事件，因为癌细胞需要克服多种环境障碍才能成功地出现在其他器官上。
作为第一步，癌细胞需要运动、侵袭和进入肿瘤血管系统，直接或通过淋巴系统进入血流。
虽然许多癌细胞可以找到进入血液循环的途径，但大多数癌细胞会在这个过程中屈服，只有少数癌细胞能够渗出、增殖（expand）并成功地在其他器官上定植。
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作者单位:100005北京,中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所病理教研室・癌症论坛・肿瘤侵袭转移研究百年回顾与思考高进 刘玉琴【主题词】 肿瘤侵袭; 肿瘤转移【Subject w ords】 Neoplasm invasion; Neoplasm metastasis 病理学的发展经过了漫长的不同历史阶段。
Virchow在19世纪中叶发表“细胞病理学”,才使病理学建立了以细胞的改变和细胞生理机能障碍为一切疾病基础的概念。
这是对病理解剖学的巨大贡献,也是病理学发展的一个里程碑。
随着病理学的发展,肿瘤问题列为病理学的重要一章。
肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段,是经过长期研究及探讨提出的两个重要专题。
肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread),现称为侵袭。
瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis),肿瘤转移在病理学中列为肿瘤播散(dissemination)的范围。
现将几个重要问题简介如下:一、肿瘤转移发生机制学说对肿瘤转移机制,历史上一直存在争议,如“过滤”学说、“机械和解剖”学说等,但均没有很强的说服力。
目前认为具有相当说服力的是1889年英国学者Paget提出的“种子和土壤”学说(seed and s oil hypothesis)。
Paget对700多例乳腺癌的转移进行分析后,发现了明显的器官亲和性,并提出了“种子和土壤”学说。
学说的主要论点为:肿瘤细胞(“种子”)生长在某种特定靶器官(“土壤”)提供的局部环境及亲和性条件中,一定的“种子”只在一定的“土壤”中才能生长。
这就是器官特异性转移(organ specific metastasis)的原因。
1973年Willis 通过大量肿瘤尸检资料为该学说提供了依据。
20世纪70年代后,基础医学的迅速发展,极大丰富了这一学说。
实验证明,B162F10黑色素瘤细胞只转移到肺,而B162F1黑色素瘤却不转移到肺;我们实验室自建的小鼠前胃癌(FC)只转移到肺,等等。
1989年3月在美国休斯顿召开的“癌的演进和转移中的决定因素”国际专题研讨会,对这一学说做了重点讨论。
现已证明,原发瘤并不是单一类型的细胞构成,而是含有多个不同的肿瘤细胞亚群,在肿瘤发展过程中,这些亚群的侵袭能力、转移能力并不一致,并非所有瘤细胞都具有侵袭和转移潜能。
这也是20世纪70年代肿瘤侵袭与转移的异质性提出的依据。
侵袭性、转移性瘤细胞是瘤细胞与宿主组织或细胞相互作用,不断消长和选择过程中最具有侵袭和转移性瘤细胞竞争存活与发展的结果。
转移的形成,并不仅是由于肿瘤细胞对某器官环境的适应性,还包括原发瘤中具有不同转移潜能的瘤细胞亚群存在。
因此,转移的形成应指具有高转移潜能的细胞亚群与相应的微环境相互作用的结果。
目前,对转移瘤细胞与局部和器官微环境的关系已列为专题讨论之列。
二、肿瘤细胞侵袭实验研究肿瘤细胞侵袭多发生在转移之前,是肿瘤从非恶性变为恶性的关键特征。
侵袭的含义有以下特点:(1)侵袭性肿瘤细胞侵占其他组织;(2)其侵占的组织发生变性及坏死;(3)占位及变性的改变在空间、时间上均为进行性的。
19世纪末,侵袭的研究基本处于临床和病理解剖学水平。
1899年S tiles在乳腺癌广泛外科治疗的论文中提出侵袭的临床重要性。
20世纪中叶前期肿瘤的侵袭研究进展缓慢,有人称之为冰河时期(glacial period)。
到20世纪中叶后期,研究进展迅速,特别对原发瘤,如基底细胞肿瘤、中枢神经系统肿瘤在宿主中的侵袭行为进行过较详细的显微镜下的描述。
有关肿瘤细胞侵袭性的实验研究包括体外和体内侵袭两个方面。
1.体外肿瘤细胞侵袭研究:早在20世纪初期就开始利用鸡胚的卵黄囊、体腔及尿囊膜等进行瘤细胞的培养。
有人用肉瘤180(S2180)和肉瘤37(S237)的瘤细胞接种于鸡胚体腔内,发现瘤细胞向周围组织侵袭,可侵袭到肾、肝、肺、性腺、甲状腺和胰腺等器官,特别是中肾最易受累及。
1950年M organ等研制出完善的“199”人工培养基,促使瘤细胞培养有了长足的发展,并在此基础上采用器官培养方法研究肿瘤侵袭的机制。
有人将人宫颈癌细胞(Hela)、人口腔上皮癌细胞(K B)、新生儿羊膜上皮细胞(F L)与鸡胚中肾组织接触培养,发现中肾组织,包括其腺管壁和小管间的间质,可完全被瘤细胞侵袭。
Barski等(1965年)利用鸡胚中肾作为基质(substrate)与不同瘤细胞系共培养,以卵黄膜为生物渗透膜,将中肾和瘤细胞包裹起来,观察了不同瘤细胞的侵袭能力,测量瘤细胞侵入的状态及分裂细胞数等。
为了在器官中测量出瘤细胞的侵袭能力,Easty等(1974年)把单层培养的瘤细胞系,用胰蛋白酶或乙二胺四乙酸消化成单个细胞,以正常小鼠腹腔细胞作为对照,被培养的细胞用火棉胶碳(colloidal carbon)或3H2胸腺嘧啶核苷标记,与器官块共培养后进行常规切片,在显微镜下测量细胞向器官深层侵入的距离。
先测其最近的一点,共测500个细胞,综合求出平均侵入的距离,或计算存在器官表面的细胞和侵入组织内的细胞数,计算出侵入距离的总平均数,一般1h侵入深度为2～3μm。
Easty等(1974年)还描述了恶性和非恶性细胞在体外培养中侵袭鸡胚绒毛尿囊膜的不同距离。
20世纪70年代以后,Mareel等(1979年)利用体外瘤细胞球体与靶器官接触培养后,进行了肿瘤侵袭机制及定量研究。
此后,许多新的体内、外侵袭研究方法相继创立并应用,使肿瘤侵袭机制研究,特别是结合分子水平的研究得到了迅速的发展。
我国肿瘤侵袭研究始于1980年,先从体外半固体培养基单细胞侵袭器官培养法开始,由体外到体内,至今已建立了系统的体外培养侵袭模型,进行了系列的肿瘤侵袭形态学及分子水平的研究。
2.体内肿瘤细胞侵袭研究:肿瘤细胞侵袭性的研究,需要建立相应的模型和方法学。
最早人们利用肿瘤患者的材料进行活体检查,或对尸体解剖材料的肿瘤发生部位进行详细的病理组织学观察。
这种方法有其局限性,很难系统地观察研究。
因此,体内实验研究逐渐成为常用的研究方法,并为有关学科所采用。
19世纪末之前,科学家们从人类肿瘤的临床和病理角度进行了观察,虽然对肿瘤细胞侵袭现象有不少发现及认识,但是很难深入探讨其机制,研究工作进展缓慢。
肿瘤细胞侵袭实验研究首先需建立体内侵袭模型,如1961年Sato建立的小鼠尾部皮下移植侵袭模型,Sato将小鼠腹水肝癌MH134、MH129F和MH129P瘤株移植于近交系C3H 小鼠的尾巴中部远侧端,不同时间切除荷瘤尾巴,观察了侵袭与淋巴结转移的关系。
1979年,Meyvisch等将小鼠恶性纤维肉瘤M O4细胞球体移植于小鼠耳廓皮下,建立了侵袭模型。
1982年Meyvisch等将恶性纤维肉瘤M O4的球体移植于C3H小鼠尾部的2条静脉之间皮下,观察了局部侵袭与转移的关系。
20世纪80年代初,Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。
1979年,R oos等将瘤细胞接种到门静脉内,观察了瘤细胞在肝内侵袭过程的超微结构变化。
R oos观察到,瘤细胞在肝内的侵袭过程有3个起始步骤:(1)瘤细胞伸出伪足进入内皮细胞,内皮细胞形成一个小的陷窝;(2)瘤细胞的伪足伸入内皮细胞,使内皮细胞形成一个开口;(3)瘤细胞穿过内皮细胞后又形成一个大的突起伪足,呈锯齿状与肝细胞接触,进而增殖形成小的瘤细胞灶,并向外侵袭或进入血管。
人们还相继利用人类肿瘤移植于免疫缺陷动物体内不同部位,建立了不少侵袭模型,包括国内的体内侵袭模型系统。
结合体外侵袭模型,研究了肿瘤细胞侵袭过程中的形态学和分子水平机制。
三、肿瘤细胞转移实验研究在肿瘤转移研究发展史中,除了利用大量人的尸检材料和手术标本外,动物实验也是使用最早的一种手段。
早在1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长。
尽管这是良好的开端,但迄今很少有人用狗进行肿瘤转移的实验。
当前抗转移药物筛选中把实验性转移(即将瘤细胞直接移植于动物的静脉内)列为常规方法。
到1911年,Levin等把大鼠肉瘤组织切成碎块,接种到大鼠静脉内,未发现肺内肿瘤生长。
1913年,Weil批评了Levin的方法,改用瘤细胞乳状液静脉内接种,结果得到了较多的肺转移瘤。
1915年,I wasaki进一步证实了Weil的实验,肺转移率达82.6%(19/23),并研究了肺内瘤栓组织学变化,证明了动物肺内瘤栓变化与人类的肺转移变化相似,如大量瘤栓变性,在血管内查见的瘤细胞大量被破坏,也查见了血管内大量瘤细胞的核分裂相。
其后,人们研究了不同转移率与瘤细胞分化程度的关系,发现低分化瘤细胞易在肺内形成转移灶,并建立了大量可移植性肿瘤瘤株,发现了可移植性肿瘤的自发性转移等等,使该领域研究又向前推进了一步。
淋巴道转移的实验研究起步较晚,开始于20世纪20年代。
首先是研究兔的移植瘤V2和Brown2Pearce癌的自发性淋巴道转移。
20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型,研究肿瘤细胞在淋巴系统的命运和转移灶的形成机制。
其后又相继建立了其他可移植瘤自发性转移模型,为肿瘤转移的实验研究和实验治疗创立了有利条件。
20世纪80年代后,国际上对肿瘤侵袭和转移非常重视,成立了国际转移研究学会(Metastasis Research S ociety),每2年召开一次国际性转移研究学术讨论会。
1992年8月召开的第4次大会上,决定创办转移研究学会的学报,即《临床和实验转移》杂志(Clinical and Experimental Metastasis)。
目前,侵袭、转移专业性杂志已有数种。
国内肿瘤侵袭和转移的研究起步于20世纪80年代初期,目前已能从整体、细胞、亚细胞及分子等水平,系统地研究其侵袭和转移机制,并建立了较系统的侵袭和转移模型。
专业队伍、研究机构迅速壮大,成立了全国肿瘤转移研究专业委员会。
四、国内肿瘤侵袭与转移实验研究我国对肿瘤转移的立题始于1977年12月的成都全国肿瘤基础理论研究规划会议,当时的立足点及初步设想是:(1)肿瘤的侵袭(当时称为浸润)与转移是肿瘤发展的最终阶段,也是肿瘤患者死亡的主要窄因,其与肿瘤病因学的研究具有同样重要的位置;(2)20世纪70年代国际上对肿瘤的侵袭与转移机制的研究正处于起步阶段,也是能否跟上国际水平研究的良好启动时机;(3)国内这方面的实验研究尚未开展,仅止于病理解剖学的尸检材料和手术标本组织学的研究水平;(4)以国家科技大会的召开为契机,及时开展肿瘤侵袭与转移的实验研究,也符合国家科技发展的方向;(5)设想在未弄清肿瘤病因的条件下,针对肿瘤发展阶段进行研究,找到抑制肿瘤侵袭与转移的途径和方法,使肿瘤患者能带瘤生存20年以上(但至今尚未达到这个设想);(6)设想探讨和寻找抑制肿瘤侵袭与转移的药物和方法,可能比解决病因问题容易些。