Aptamer：开始于生物化学,得宠于化学生物学
生物化学的创始人费歇尔
生物化学的创始人费歇尔19世纪下半叶和20世纪之初，在有机化学领域中，德国的费歇尔是最知名的学者之一。
他发现了苯肼，对糖类、嘌呤类有机化合物的研究取得了突出的成就，因而荣获1902年的诺贝尔化学奖。
他是第二个荣获此项荣誉的化学家，可见科学界对他的推崇。
对于大多数诺贝尔奖获得者来说。
获奖的成果可以说是他一生中在科学上最主要的贡献。
然而对费歇尔来说，他在科学征途上更令人敬仰的成就，却是在他获得诺贝尔奖之后完成的。
他对科学发展的贡献，归纳起来，主要有以下四个方面：一、对糖类的研究；二、对嘌呤类化合物的研究；三、对蛋白质；主要是氨基酸、多肽的研究；四、在化工生产和化学教育上的贡献。
由此可见，他的研究领域集中在对有机化学中那些与人类生活、生命有密切关系的有机物质的探索。
可以说他是生物化学的创始人。
艾米尔·费歇尔于1852年10月9日主于德国科隆市附近的奥伊尔斯金亨镇。
两个哥哥早亡，余下的是五个姐姐，所以他既是幼子又是独子，在家里受到大家的喜爱，他父亲劳伦斯。
费歇尔是个富有商人，除经营葡萄酒、啤酒外，还是一些啤酒厂、毛纺厂、钢管厂、玻璃厂及矿山企业的董事。
在艾米尔少年时代，他父亲正倾注全力发展他的毛纺厂，亲自动手建立了一个小染坊，把买来的染料反复调和进行试验。
由于缺乏化学知识，实验总不象作买卖那么顺心，为此他常唠叨：“如果家里有一个化学家，这些困难便好解决了。
”后来相继建立的钢铁厂、水泥厂也迫切需要化学知识，致使他父亲对化学这门科学更加崇拜。
父亲的这一思想给费歇尔留下了深刻印象，他暗暗下定决心，将来一定要作一个化学家。
1869年艾米尔以第一名的成绩从中学毕业，他没有忘记父亲过去的嘱咐：“要把自己的一生献给科学，你就应该选择化学。
”毅然决定投考大学化学系。
当他将这一决定付诸于行动时，他父亲却犹豫了，那么大的家产和企业由谁来继承？只有艾米尔。
于是父亲改变了主张，动员艾米尔从商：“你还不满17岁，这么小的岁数就入大学也没什么意思，是不是花一年半载时间学点商业事务。
靶向乳腺癌的核酸适配体应用研究进展
靶向乳腺癌的核酸适配体应用研究进展岳东芳;张迈鹤;徐兆超;赵海东【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,实现乳腺癌的早期诊断和早期治疗意义重大.核酸适配体是经过指数富集配体系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)筛选得到的寡核苷酸序列,在肿瘤诊断及治疗方面拥有良好的应用前景.本文对靶向乳腺癌的核酸适配体及适配体作为载体和探针在乳腺癌诊疗中的作用进行综述.%Breast cancer is the most common malignant tumors in women around the world, which causes serious damage to women's health.Therefore, it has the great significance to achieve early diagnosis and treatment for breast cancer.Aptamers are oligonucleotide sequences screened for the systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) and have good application prospect in cancer diagnosis and treatment.In this paper, we review aptamers targeted breast cancer therapy to explore the role as a carrier or probe in the diagnosis of breast cancer and to provide a new perspective for breast cancer diagnosis and treatment.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2017(039)002【总页数】9页(P181-188,192)【关键词】乳腺癌;核酸适配体;指数富集配体系统进化技术;诊断【作者】岳东芳;张迈鹤;徐兆超;赵海东【作者单位】大连医科大学附属第二医院乳腺外科,辽宁大连 116027;中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部,辽宁大连 116023;大连医科大学,辽宁大连116044;中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部,辽宁大连 116023;大连医科大学附属第二医院乳腺外科,辽宁大连 116027【正文语种】中文【中图分类】R73-34乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占所有癌症种类的22.9%[1]，也是导致女性癌症死亡的最主要原因，占所有女性癌症死亡患者的13.7%[2-3]。
生物化学与分子生物学史上的名人轶事及诺贝尔奖
生物化学与分子生物学史上的名人轶事及诺贝尔奖（科学家给我们的启示）生物化学与分子生物学史上的经典实验【实验题目】：PCR【完成该实验的科学家】：美国科学家Kary B Mullis【实验大致过程，经历】：PCR最初的原始雏形概念是类似基因修复复制，它是于1971年由Dr. KjellKleppe提出。
他发表了第一个单纯且短暂性基因复制（类似PCR前两个周期反应）的实验。
而现今所发展出来的PCR则于1983由Dr. Kary B. Mullis发展出的。
1983年4月在开车去度周末的路上，Kary Mullis考虑是否可以有一种方法对微量生物样品中的DNA的结构进行鉴定，因为很多致病基因的鉴定都只能在很少的样品中进行。
最初他想利用Sanger做DNA序列分析的原理，但是做序列分析时，引物的结合并不能保持足够的特异性。
于是，他想到在目的基因的下游再加一条引物，这条引物结合在互补链上，两次序列分析的结果可以相互补而确认。
然而DNA样品中含有的脱氧核苷酸可能会干扰双脱氧核苷酸的参入。
解决的办法是将实验分两步进行，第一步先在反应体系中加入脱氧核苷酸，反应完成后可以获得的不同长度的DNA片段；然后加热使各种不同长度的两条链解链，再加入新的寡核苷酸引物和同位素标记的双脱氧核苷酸得到标记片段进行分析。
不过，如果脱氧核苷酸的量已经足以合成新链全长，就无法进行上述分析。
想到这里，Mullis突然意识到，尽管这样的合成的DNA链不能用于分析DNA的序列，但是如果反复进行这一反应，无疑位于两个引物之间的序列会得到扩增，扩增出来的DNA应该是位于两条引物间特异性序列。
【实验意义和贡献或者启发等】：通过PCR，可在几小时内将一个分子的遗传物质成百万乃至上亿倍的复制。
PCR技术的建立在科学史属于一种“postmature”发展方式。
即该项发现或发明出现时的一切理论基础都已经具备，只是没有人实现这一发明或发现。
可见，科学家们需要更活跃的思维来充分利用前人的知识和见解。
Aptamer技术在食品安全监测领域中的应用
3、如果我们能从随机RNA序列库中筛选到能够完成基本生命活 动的RNA序列。
前两个实现的困难较大，第三个如果对于任意给定对的粒 子（包括离子、寡肽、蛋白质等），都能找出一个具有相当亲 和性和特异性的RNA序列，我们就向证明“RNA起源说”迈出了 一步。
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c.除此之外，可以通过体外人工合成，获得成本低廉、高 纯度、具有好的化学稳定性和热稳定性的核酸适配体。
d.并且这些核酸适配体的末端易于修饰上各种活性基团 如:氨基、磷酸基、琉基、荧光标记物、电化学标记物 等，用于表面固定修饰或者检测。
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三、其他优点
u(1)具有专一性识别靶目标的特性; u(2)具有高的化学稳定性，可在pH 2-12之间保 持稳定，即使经过100℃变性，在室温下也可以恢复; u(3)适配体可以通过折叠与去折叠捕获和释放 靶目标，使得适配体修饰的表而可以重复使用; u(4)适配体种类的多元化进一步扩大了传感器目标分子的范围; u(5)适配体易于修饰，可以灵活方便地构建各种传感检测方法。
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SELEX（指数级富集配体系统进化）技术： 基本流程如下:
概括为： 结合 分离 洗脱 扩增 调节
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图1:SELEX筛选循环过程示意图
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二、相较之于抗体的独特优点
核酸适配体被比喻为“化学抗体”，但相比于传统的抗体又 具有很多独特的优点，例如: a.靶分子范围非常广泛：从金属离子到有机小分子、氨基酸、 蛋白质、甚至细胞。 b.筛选过程不依赖于生物体：并且适配体的筛选过程无需在生 理条件下进行，可以筛选出没有免疫原性或低免疫原性，甚至 具有毒性的靶物质的核酸适配体。
2020年(生物科技行业)生物化学的创始人
（生物科技行业）生物化学的创始人费舍（1852－1919）——生物化学的创始人艾米尔·费舍1852年10月9日生于德国科隆市附近的壹个小镇。
他是十九世纪下半叶和二十世纪之初有机化学领域中最知名的学者之壹。
他发现了苯肼，对糖类，嘌呤类有机化合物的研究取得了突出的成就，且因而荣获了1902年的诺贝尔化学奖。
对于大多数诺贝尔获奖者来说，获奖的成果能够说是其壹生中在科学上最主要的贡献。
然而，对于费舍来说，他在科学征途上取得的杰出成就，却是在他获得诺贝尔奖之后完成的。
他的研究领域集中在那些和人类生活、生命有密切关系的有机物质方面，能够说，他是生物化学的创始人。
不争气的儿子艾米尔·费舍中学毕业后就被送到姐夫费里德里希的木材厂里，艾米尔的父亲老费舍是德国莱茵地区大名鼎鼎的企业家，他希望这个唯壹的儿子能继承他的全部事业。
但见来艾米尔绝不是个经商的天才。
弗里德里希又跑来告他的状了。
“父亲，我特地绕道来见您，顺便想谈谈艾米尔的情况。
”“他仍是那么吊郎当，壹点儿没改吗？”老费舍忧虑地问。
“很遗憾，他越来越不像话了，我那里用过的职员不算少，像艾米尔这样的人可没见过。
不行，没希望，他什么事也干不成。
我派他记帐，他记的帐簿我带来了，当然，这不是正式帐簿，原是让他先练习练习的。
要是当真把这件事托付给他，我早就破产啦。
这就是那本帐，请您见见吧。
”费舍先生把帐簿翻见了几页，只见上面东涂西抹，壹塌糊涂。
弗里德里希注意见着他的表情。
“请见这儿。
”弗里德里希指帐页的壹角。
“这是什么呀？”“化学式子。
库房里有壹小间空屋子，您能想得到吗？他把它当作化学实验室了。
买了壹本施托加德的化学教科书，就在哪儿配起什么混合物来了，闹得库房壹会儿冒出壹股呛鼻子的怪味，壹会儿又是嘭地壹声爆炸。
好几次，他自己从实验室蹦出来，您知道有多狼狈吗？头发烧了，手也烫了……我猜想，他常偷偷摸摸到化学老师那里去，总而言之，我们这位可爱的艾米尔干哪壹行都好，就是做生意不行。
生物化学的发展史
生物化学的发展史[大] [中] [小] 发布人：圣才学习网发布日期：2008-01-25 14:18 共1564人浏览大约在19世纪末，德国化学家李比希（J.Liebig）初创了生理化学，在他的著作中首次提出了“新陈代谢”这个词。
以后德国的霍佩赛勒（E.F.Hoppe-seyler）将生理化学建成一门独立的学科，并于1877年提出“Biochemie”一词，译成英语为“Biochemistry”，即生物化学。
生物化学的发展大体可分为三个阶段：一、静态生物化学阶段大约从19世纪末到20世纪30年代，主要是静态的描述性阶段。
发现了生物体主要由糖、脂、蛋白质和核酸四大类有机物质组成,并对生物体各种组成成分进行分离、纯化、结构测定、合成及理化性质的研究。
1、1929年，德国化学家Fischer Hans发现了血红素是血红蛋白的一部分，但不属于氨基酸，进一步确定了分子中的每一个院子，获1930年诺贝尔化学奖。
得很多糖和氨基酸的结构，确定了糖的构型，并指出蛋白质是通过肽键连接的。
2、通过食物的分析和营养的研究发现了一系列维生素，并阐明了它们的结构。
1911年，Funk 结晶出治疗“脚气病”的复合维生素B，提出“Vitamine”，意即生命胺。
后来由于相继发现的许多维生素并非胺类，又将“Vitamine”改为“Vitamin”。
与此同时，人们又认识到另一类数量少而作用重大的物质--激素。
它和维生素不同，不依赖外界供给，而由动物自身产生并在自身中发挥作用。
肾上腺素、胰岛素及肾上腺皮质所含的甾体激素都是在这一时期发现的。
3、1926年，Sumner从半刀豆中制得了脲酶结晶，并证明它的化学本质是蛋白质。
此后四、五年间Nothrop等人连续结晶了几种水解蛋白质的酶,如胃蛋白酶、胰蛋白酶等，并指出它们都是蛋白质，确立了酶是蛋白质这一概念。
4、中国生物化学家吴宪（1893～1959）在1931年提出了蛋白质变性的概念。
吴宪堪称中国生物化学的奠基人，他在血液分析、蛋白质变性、食物营养和免疫化学等四个领域都做出了重要贡献，并培养了许多生化学家。
化学生物学发展
化学生物学发展化学生物学（Chemical Biology）是近年来迅速发展的一门交叉学科，它结合了化学和生物学的基本原理与方法，旨在深入研究化学与生物学之间的相互作用及其在生物体内的功能与调控机制。
本文将从化学生物学的历史背景、研究领域、方法和应用等方面进行探讨。
一、历史背景化学生物学起源于20世纪20年代，当时科学家们开始意识到研究化学与生物学之间相互作用的重要性。
在之后的几十年间，随着技术的进步和研究兴趣的增加，化学生物学逐渐发展成为一个独立的学科领域。
1990年，诺贝尔化学奖授予了化学生物学的奠基人保罗·伯根（Paul Berg），以表彰他在基因重组研究方面的杰出贡献。
二、研究领域化学生物学主要研究有机化学与生物学之间的交叉问题，包括生物大分子的合成与改造、生物反应的机制研究、药物发现与设计、生物标志物的检测与诊断等。
其中，药物发现与设计是化学生物学的重要研究方向之一。
通过研究生物分子与药物之间的相互作用、药物在生物体内的代谢途径以及药物作用的靶点等，可以为新药的开发提供理论指导和技术支持。
三、方法和技术化学生物学的研究方法丰富多样，主要包括有机合成化学、蛋白质工程、生物分子探测技术等。
有机合成化学是化学生物学的基础，通过有机合成可以合成出一系列具有特定结构和功能的化合物，用于研究生命过程中的特定分子事件。
蛋白质工程则可以通过改变和重组蛋白质的氨基酸序列，从而调控其功能和性质。
生物分子探测技术可以用于检测和分析生物体内的特定分子，例如蛋白质、核酸等，为相关研究提供重要的实验手段。
四、应用前景化学生物学的研究成果已经广泛应用于医药领域、生物技术领域和农业领域等。
首先，化学生物学在药物研发方面发挥着重要作用。
通过研究生物分子与药物的相互作用机制，可以为药物研发提供理论依据和创新思路，加快新药的开发进程。
其次，化学生物学在生物技术领域的应用也得到了快速发展。
利用化学生物学的方法，可以合成出多肽药物、蛋白质药物和核酸药物等。
生物化学发展史
2、德、美、英等国家的重要
生化学家
德国化学家Justus von Liebig(18031873)的研究对当时的生物化学的萌发起了 重大作用。Liebig研究动植物生理学，他阐 明了动物身体的发热是由于所吃食物在体 内“燃烧”而来，他首先提出将食物成分 分为糖类、脂类和蛋白质类，他给代谢一 词作了定义。
现代生物化学的起源和发展
生物化学的起源是同十八世纪晚期化学的发 展及十九世纪生物学的发展密切相关的， 在化学及生物学发展的影响之下，生物化 学在十八世纪开始萌芽，十九世纪初步发 展，在二十世纪初期生物化学才成为一门 独立的学科，最初称生理化学，1903年德 国人Carl Neuberg（1877-1956）初次使用 生物化学这一名词。
建国前生物化学发展史
1.生物化学是一门比较年轻的学科，它 是在化学、生物学和生理学中孕育出而成 长起来的。1903年Carl Neuberg创用《生 物化学》这个词。
2.我国在二十年代尚无生物化学专业教学和 科研机构，仅少数医学院设有生物化学系，如原 北京协和医学院(PUMC)生物化学系、原齐鲁大学 生物化学系、同济医学院生理化学系、原华西大 学生物化学系、原上海医学院生物化学系。除一 些医学院设有生物化学课程外，燕京大学化学系 在美国学者Adolph(窦维廉)博士主持下设有生物 化学主修课，当时采用了Bodansky(布坦斯基)著 之生物化学大纲(Introduction of Biochemistry),这 也是我国采用的第一本外国生物化学教科书。
分子生物学是在分子水平上研究生命现 象的科学，它的诞生是生物学的又一次革 命。分子生物学与生物化学基本上是同义 词，不过分子生物学主要是从大分子的三 维结构去认识它们的生物功能。
综上所述，可知生物化学在生命科学中的位 置是越来越重要的，生物化学的理论和技术介入 了所有各门生物科学。 生物化学的发展，首先起源于法国，由法而 传于德，由德而传到美国和英国。在20世纪后再 由上述国家流传于其他各国。大约在两个世纪的 时间中，经过很多杰出的生物工作者的辛勤研究 现已成为独立完整的新科学。今后生物化学逐将 发展，这就有待于后来人的努力了。
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Aptamer：开始于生物化学，得宠于化学生物学！
说起aptamer,得从1989年的诺贝尔化学奖说起，上世纪80年代初，University of Colorado 的Thomas Cech和Yale的Sydney Altman分别发现四膜虫第一类内含子和RNase P的RNA部分具有催化活性，从而证明了RNA不仅仅是DNA到蛋白质的信号员，而且也可以像蛋白质一样催化化学反应，并因此获得了1989年的Nobel化学奖。
这就引出了RNA 是否参与了生命的起源的问题，那么RNA到底是不是生命的起源呢？几亿年前的事情很难找到直接的证据，但是，有几件事可以支持RNA为生命起源这个假说：一、如果我们能找到完全或者主要依赖RNA进行生命活动的生物；二、如果在现存生物的基因组里找到负责基本生命活动的功能性RNA的"痕迹"；三、如果我们能够从随机RNA序列库中筛选到能够完成基本生命活动的RNA序列。
两件事比较难，我了解的也不多，这里就不说了。
现在主要说说第三个。
就拿30个碱基长度的RNA来说，理论上的序列就有十的八次方个，从这么多的随机序列中找出具有特定功能的序列实非易事。
人们当然从最简单的事情做起。
什么生物学功能最简单呢？--Binding! 如果对于任意给定的粒子（包括离子、生物小分子、寡肽、蛋白质等），如果我们都能找出一个有相当强亲和性和特异性的RNA
序列，那我们就向证明"RNA起源说"迈出了一步。
90年代开始，许多人用不同分子作为target 筛选了和它们特异性结合的RNA分子，并把这种RNA叫做aptamer。
比较著名的是90年science杂志和Nature杂志几乎同时发表的两篇文章（1Tuerk C, Gold L. 1990. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase. Science 249:505–10；
2 Ellington AD, Szostak JW. 1990. In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. Nature 346:818–22）它们用T4 DNA polymerase与几种有机染料做靶分别筛选出了aptamer。
紧接着，在92年Ellington和Szostak又用相似的方法筛选出了可以和靶分子特异性结合的单链DNA分子，从而证明了单链DNA也可以折叠成特殊的三维结构，并暗示DNA可能也会具有催化活性。
到目前为止人们已经筛选出了多种具有催化活性的DNA分子。
而这种筛选Aptamer的方法叫做SELEX或in vitro selection。
在DNA和RNA的筛选工作得已发明之后，科学家们看到了其巨大的应用背景，比如说，首先想到的就是aptamer可以做为抗体的替代品，因为aptamer是经过层层筛选，且与配体高度特异结合。
因为aptamer就是一段核酸序列，所以比较抗体来优势明显，那就是合成简单，廉价，稳定性好等。
aptamer另外一个潜在的用途就是可以作为一种核酸药物来治疗疾病，因为特异性的aptamer可以bind到靶蛋白上而抑制其功能。
90年代筛选出了HIV病毒蛋白的aptamer，让科学界兴奋了一阵子，以为爱滋病的治疗有望解决，但最后的治疗效果显然并不理想，一个问题就是HIV病毒的变异速度非常之快，而aptamer 是特异性的，对变异后的蛋白并不起作用。
到今天，aptamer的发明已经有了17年了，其研究领域仍然十分红火，只不过红火的不是生物化学家，而是化学生物领域的分析家。
尽管2005年的医学年鉴发表了题为APTAMERS: AN EMERGING CLASS OF THERAPEUTICS（.Annu. Rev. Med. 2005. 56:555–83）的文章，阐述了这十几年来aptamer 在医学应用领域的进展，但是起发展仍然困难重重，基因疗法（包括RNA干扰）的前景仍然一片阴影，今年美国的几次因为基
因治疗而导致病人致死的事件更导致了人们重新考虑是否还应该继续支持此类的研究。
相反，化学生物学家们则把aptamer捧的非常红火，因为aptamer应用于检测，诊断领域潜力无穷，于是，各种基于aptamer的分析方法，传感器不断报道出来，各大主流刊物如JACS，ANAL.CHEM，Angew. Chem. Int. Ed,，Nucleic Acids Research，PNAS，NATRUE METHODS，NATRUE BIOTECHENOLOGY，以及ELSVIER期下一些杂志更是不遗余力，接收了大量的关于aptamer在分析领域的论文，国际排名第一的分析化学杂志Anaytical chemistry几乎每期都有关于aptamer的文章出来。
aptamer的发明者之一，大牛人Andrew Ellington在Annual Reviews系列中的新刊分析化学年鉴（2008年7月出版）早早就被邀请拽文，题目为Analytical Applications of Aptamers(Andrew D. Ellington .Annual Review of Analytical Chemistry (2008). Volume 1, Jul 2008).
我在2005年曾经做过关于aptamer的课题，但是由于当时实验室老板的研究兴趣不在于此，且课题遇到一些小麻烦，老板已经没有耐心给出时间和资助，所以就不了了之。
去年到今年国内的几个小组研究aptamer非常活跃，最好的属于中科院长春应用化学所，湖南大学生物计量学实验室，华东师范大学，陕西师范大学的电化学实验室以及此前华中科技大学徐顺青教授和军事医学院的一些小组，基本上也都属于分析化学的范围。