药物晶型与生物利用度
药物晶型 无定形 水合物 无水物
药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物的固态形态之一，它们在药物制备和药物性质方面都具有重要的影响。
本文将分别对药物晶型、无定形、水合物和无水物进行详细的介绍，以便读者更好地理解这些药物固态形态的特点和应用。
一、药物晶型在固体药物中，晶型是指药物分子在晶格中的排列方式。
药物晶型的不同会对药物的物理性质、化学活性、生物利用度等产生巨大的影响。
主要晶型包括多晶型和单晶型两种。
1. 多晶型多晶型指的是同一种药物在结构上存在多种结晶形式。
多晶型的存在可以使药物的稳定性和溶解度发生变化，从而影响其在制剂中的使用效果。
2. 单晶型单晶型指的是一种药物只存在一种结晶形式。
单晶型的药物通常具有更稳定的性质，并且更容易进行制剂加工，因此在药物研发中具有较高的价值。
二、无定形无定形是指一种物质没有规则的结晶结构，其原子、分子的排列无规则。
在药物研发中，一些药物由于生产过程的影响，会形成无定形的固态形态。
无定形的药物通常具有较大的比表面积和较高的活性，但其稳定性和溶解度却常常较差，因此在制剂加工中需要特殊处理。
三、水合物水合物是指某种物质中包含结合水分子的结晶形式。
水合物广泛存在于化学品和药物中，其存在会影响药物的稳定性和溶解度，且在制剂中的使用也需要特别的注意。
四、无水物无水物是指某种物质中不含有结合水分子的固态形式。
无水物的存在会对药物的稳定性和溶解度产生重要影响，因此在药物研发和制剂加工中都需要针对其特性进行研究和控制。
结语药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物固态形态中常见的形式，它们在药物的制备和性质上均具有重要的影响。
了解和研究这些药物固态形态的特点，不仅有助于提高药物的质量和稳定性，还有助于拓展新的药物研发方向。
希望读者通过本文的介绍，能够对药物固态形态有更清晰的认识，从而推动药物研发和制剂加工的进步。
零一、药物晶型1.1 多晶型与单晶型在药物研发中，晶型对于药物的性质和稳定性具有重要的影响。
多晶型的存在使得药物在制剂中的性能可能会有所变化，这对于药物的加工和使用都提出了要求；而单晶型的药物由于结晶结构较为有序，因此在稳定性和制剂加工方面有着明显的优势。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
浅谈药物多晶型对药物制剂的影响
浅谈药物多晶型对药物制剂的影响作者：唐勇来源：《速读·上旬》2015年第02期摘要：根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
关键词：多晶型；药物制剂综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。
即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象（polymorphism）。
药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。
本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。
一、药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。
即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。
二、多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。
药物晶型与生物利用度PPT课件
04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
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目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。
晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。
首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。
在中国药典中，以上检测项目各有归属。
红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。
在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。
USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。
对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。
《晶型药物》教学大纲
《晶型药物》教学大纲Drug Polymorphs课程编码：27A21704 学分：2.0 课程类别：专业任选课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：药学、制药工程推荐教材：吕扬、杜冠华，《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年参考书目： 1. 国家药典委员会著，《中华人民共和国药典》，中国医药科技出版社，2015年课程的教学目的与任务晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。
对于每一种化学药物而言，都具有特定的存在形式，严格地讲，这些药物都是以特定的晶型物质状态存在的。
《晶型药物》包括药物晶型的基本知识、药物晶型对生物利用度影响、药物晶型类型、常见晶型药物、晶型药物的临床应用、药物晶型的制备方法、晶型药物检测方法、晶型药物的药效评价方法、晶型药物的毒性评价、晶型药物的质量控制等内容，是药学、制药工程等专业一门重要的专业任选课。
晶型药物课程的目的是使学生获得常见常见晶型药物的基础知识、基本理论和基本分析能力，为学生学习后续专业课程和将来从事相关技术工作，实施常规工艺、常规管理和常规业务打好基础。
课程的基本要求基本要求如下：1）能正确理解各物晶型的基本知识；2）熟悉药物晶型的类型；掌握药物晶型对生物利用度影响、应用方法和适用范围；具有查阅和使用常用图表、手册、资料的能力。
3）熟悉药物晶型的制备方法、晶型药物检测方法、晶型药物的药效评价方法、晶型药物的毒性评价。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议（含课内实验）第一章：概论建议学时：4[教学目的与要求] 了解《晶型药物》课程的性质和学习要求。
[教学重点与难点] 晶型药物课程中的现代化学药物发展及晶型药物的研究内容；使学生通过对课程性质的了解，把基础课程的学习思维逐步转移到对专业技术课程的学习上，了解本课程的性质、任务、研究对象和研究方法。
本课程与本专业其他有关课程的关系。
[授课方法] 多媒体教学为主，课堂讨论和学生练习相结合。
仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析
仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析摘要：当前我国仿制药产业发展迅速，为顺应“仿制药一致性评价”的政策实施，文章以药物晶型在药物质量中的重要性与疗效方面入手，探讨药晶型评价方法和疗效关系，找出相关问题，提出相关分析措施，为相关技术研究提供一些信息。
关键词：仿制药；一致性评价；药物晶型；疗效一致性引言在目前，我国国情相比较发达国家，由于人口众多，幅员辽阔，社会福利制度建立完善稍微落后，因此在当前临床治疗药物中，由于仿制药药效稳定且价格较低，所以有很大一部分是仿制药，相关产业由此发展迅速。
就目前情况，存在不同厂家对同一种药的生产剂型不同，导致药效不同，药效一致性评价制度十分重要。
1 仿制药一致性评价发展过程仿制药由于与原来研制药物拥有相同的剂型、规格、适应证、用法用量，但是由于价格低廉，患者能够减少治疗负担，在对原研药的替代上有着相当稳定的地位，但是偶遇厂家众多，对于同一种原研药的仿制存在质量与效果的差异，对于这种差异现状，需要建立起一套体系对于仿制药和原研药的质量和疗效一致性进行评价，保证患者用药的安全性和效果，2007年有关仿制药政策推出至今，仿制药一致性评价体系已经进入了突破阶段[1]。
发展关键：一致性评价的发展关键是药物质量，在药物质量的影响因素之中，是关键技术的完善度，由于仿制药产业存在时间比较久，相关制药技术已经相对完善，但是仍然存在相关药效差异，究其原因有以下几点：（1）药物原料存在差异，药物原料作为发挥药效的根本，在纯度、柔和型、化学结构、杂质等方面可能存在差异；（2）辅料原料用量和加入方法等同样可能存在差异，导致药效出现相关问题。
（3）最重要的和难以控制的一点是制药工艺，在药物制备过程当中，相关药物的变化和形成过程不可控制，例如：药物的晶型状态。
2 仿制药质量认知要对仿制药的一致性进行评价，就需要对仿制药的质量有较为完整的认识，药物的质量在众多厂家的同一种药物种是一个权威的评价标准，称为药物标准，药物标准指标包括：外观规格、相关含量、所含杂质等方面的相关检验数据，但是相关指标检验只能证明药物的质量指标状态，同样药物的真正质量需要在严格监控的条件之下通过相关药物制备过程，才能够达到保证质量的要求。
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保存温度
• 贺维力：室温保存 • 其他ADV：阴凉处保存（20 C以下）
不同晶型阿德福韦酯疗效
HBeAg(+)初治慢性乙型肝炎患者1年, HBV DNA下降 结果
贺维力（n=224) 0 血清HBV DNA水平下降中位值 (log10 copies/ml) -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5 国产阿德福韦酯（n=120)
钻石 石墨
• 1.多晶型对药物理化稳定性的影响 • 多晶型的稳定性：分为稳定型、亚稳型和不稳型。 • 稳定型：熵值小、熔点高、化学稳定性最好；但 溶出速率、溶解度最小，因此生物利用度也差。 • 不稳型则相反。 • 亚稳型：介于稳定型和不稳型之间，贮存中会向 稳定型转变。 • 如：利福平的多晶型： • 1976年前是无定形，稳定性差，易氧化、水解 及转化； • 1977年改变工艺，得到亚稳晶型产品，质量提 高。疗效提高。
13.0%
非头对头研
8.0% 6.4% 4.6% 贺维力 国产ADV
E抗原消失
茅益民曾民德. 肝脏2007;12(5):355-359 曾民德茅益民. 中华传染病杂志2005; 23(6):387-393
E抗原转换
小结：影响制剂溶出的因素
辅料
溶出度/生物利用度 晶型 生产工艺
贺维力®与国产阿德福韦酯生物利用度及疗效的差 异是晶型差异和生产工艺差异的综合体现
A制剂
B制剂
C制剂
100 80 60 40 20 0
60 40 20 0 0 5 10
溶出百分数(%)
t /min
15
20
25
30
0
5
10
15 t /min
20
25
30
图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较
图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较
A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
药物的溶出度
• 溶出度：指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂 在规定的溶出介质中溶出的速率和程度。 • 是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段。《药典》 对难溶性药物要求作溶出度的检查（溶出度试验）； 是质量控制的重要指标，： • 1）溶出介质：首选水、0.1M盐酸、缓冲液（pH值3～ 8）、人工胃液或人工肠液； • 2）溶出方法：桨法；转篮法（胶囊或漂浮制剂）。 • 3）转速：转篮法以100转/分；桨法以50转/分。 • 药物需呈溶液状态才能被机体吸收。影响生物利用度 （制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度）。
0月
100.1
1月
103.5
2月
101.6
3月
6月
101.8
98.45
101.1
102.3 102.6
105.3
102.7 94.89
103.1
102.7 94.98
102.3
103.8 77.36
97.41
98.87 25.16
090218
090215 C药品 090307 090402 090401
张建军. DATA on file
药物加速试验（稳定性测试）
• 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期留样试验. • 加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮 藏条件下的降解情况
三种制剂各三批加速实验含量测定结 果（%）
时间/批 号 A药品 09030086 09050031 09050054 B药品 090106
• 入选患者均为初治HBeAg(+)，基线特征无差异 • 试验设计相同，2次随机，分为AAP,AAA和PAA三组 • 同一PI，一半以上参加医院重复
不同晶型阿德福韦酯疗效
治疗HBeAg(+)拉米夫定耐药患者1年,E抗原消失和 转换率
14.0% 12.0% 究 10.0% 8.0% 6.0% 4.0% 2.0% 0.0%
阿德福韦酯-多晶型现象
阿德福维酯不同晶型→熔点,溶出度明显差异→临 床疗效的不同
阿德福韦酯不同晶型的熔点
Ⅰ型 (贺维力@）
Ⅱ型
Ⅴ(E) 型 (国产ADV)
102 C
71 C
93 C
研究显示：不同晶型产品在溶出度上有较大差别
CN 1347695 CN 1396170 张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影响， 浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和PBS （PH6.5）中的溶出极慢，30分钟平均溶出量 ＜20%。 • C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度＜ A制剂， 在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著＞ B 制剂，但极显著＜ A制剂，30分钟平均溶出量 约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量。
谢 谢！
非头对头研
究
血清HBV DNA水平下降中位值 (log10 copies/ml)
0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5
-3.58
-4.5
茅益民曾民德. 肝脏2007;12(5):355-359 曾民德茅益民. 中华传染病杂志2005; 23(6):387-393
阿德福韦酯制剂溶出度试验
在4种溶出介质中, 贺维力(A制剂)的DE变化趋势 显著优于国产ADV
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• 结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有影响， 但A制剂受影响最小。 • A制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出无显著影响， 10分钟溶出已近完全，在蒸馏水和PBS（PH6.5） 中的溶出曲线接近，5分钟溶出约40%，20分钟 约90%
• 2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响 • 药物的不同晶型→ 溶解度和溶出速率→生物利用度→ 临床 药效的差异。 • 药物多晶型对生物利用度的影响。 • 如：无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），水溶性极差，在体内 释出氯霉素而发挥疗效。 • 无味氯霉素共有A、B、C三种晶型， A稳定型。 • B型:亚稳型，自由能较高，水中溶出速度比稳定的A型快得 多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。 • C型:也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B之间， 血浓度不高，与A型同称为“非活性型” 。 • 1975年：前均为无效A型；改进工艺，生产有活性B型； • 质量标准增加非晶型的含量限度，提高质量，保证疗效。
研究一：阿德福韦酯溶出度比较试验
比较对象: 贺维力@和国产ADV片 剂、胶囊剂各一种。
比较指标: 溶出度
研究单位: 中国药科大学 发表杂志: 《中国新药与临床杂 志》
阿德福韦酯制剂溶出度试验
研究方法：对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度分析
3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较 (I)
A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
阿德福韦酯制剂溶出度试验
3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(II)
120 100 80
溶出百分数(%)
120
A制剂 B制剂 C制剂
120
120
A制剂
B制剂
C制剂
100
A制剂
B制剂
C制剂
100
80
溶出百分数(%)
80
溶出百分数(%)
60
60
40
40
20
20
0 0 5 10 15 t /min 20 25 30
0 0 5 10 15 20 25 30
t /min
图1. 在0.1mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较 图2. 在0.01mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较
阿德福韦酯多晶型对 生物利用度的影响
阿德福韦酯多晶型对生物 利用度的影响
• 铜陵市人民医院 • 詹三华 主任药师
多晶现象
• 厂家→ 工艺→崩解、溶出→ 生物利用度→ 疗效。 • 生物利用度的影响因素： • 1)药物（阿德福韦前体药物）；左氧氟沙星、 拉米夫定（生产工艺确保极低的右旋体含 量）； • 2)制剂（硝苯地平）； • 3)个体差异；
• 多晶型的药物学意义 • 同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、 密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差 异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的 发挥。 • 特别：1)制备和贮存中药物的物理、化学稳定性； • 2)提高生物利用度，减少毒性，增进疗效； • 如：金刚石-石墨-碳。
多晶现象
• 多晶型现象:化学组成相同的物质，在不同的物 理、化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构 的晶体的现象。称多晶型或同质异象。（只限结 晶物质，不包括非晶质和液体、气体中的异构现 象。） • McCrone在1965年提出多晶型概念，一般分互 变异构多晶型、构象多晶型以及手性多晶型等几 种形式。 • 多晶型分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶 体结构。
研究二：药物加速试验（稳定性测试）
• 材料：市售三种阿德福韦酯制剂，每种三个批号 A.贺维力，葛兰素史克， B.代丁，天津药物研究院药业有限责任有限公司 C.名正，江苏正大天晴药业股份有限公司 方法：加速实验于恒温恒湿箱（Medcenter Einrichtungen GmbH）中进行。温控精度±0.2℃， 湿控精度±2。于40℃ ，75%RH条件下进行，分别 于1，2，3，6月取样测定。
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