前药和生物利用度控制
前药原理的具体应用
前药原理的具体应用什么是前药原理？前药原理指的是药物在体内通过代谢而被转化为其活性形式的过程。
药物在体内经过一系列的化学反应，通过代谢产生活性代谢产物，这些活性代谢产物才是具有药理学效应的药物。
前药原理的具体应用前药原理在药物研发和临床应用中具有重要的意义。
以下是前药原理的一些具体应用：1.提高药物的生物利用度：–一些药物在消化道被胃肠道酶或胃酸分解而失去活性，为了提高这些药物的生物利用度，可以设计前药，即将活性药物与某些物质结合形成不活性的化合物，使其能够经过消化道而不被分解，到达作用部位后再被代谢为活性药物。
–举例：氨茶碱是一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，但它容易引起胃肠道不良反应。
通过设计前药茶碱二甲氨基乙酸盐，可以在体内被代谢为活性的氨茶碱，减少胃肠道不良反应，提高药物的生物利用度。
2.延长药物的作用时间：–一些药物在体内代谢速度很快，无法维持有效的治疗浓度，为了延长药物的作用时间，可以设计前药，使其在体内以缓慢的速度被代谢为活性药物，从而延长药物的作用时间。
–举例：酮康唑是一种抗真菌药物，但其在体内代谢速度很快，限制了其抗真菌效果。
通过设计前药，如酮康唑酯类似物，可以在体内缓慢被代谢为活性的酮康唑，从而延长药物的作用时间。
3.降低药物的毒副作用：–一些药物具有严重的毒副作用，为了降低毒副作用，可以设计前药，使其在体内以不活性形式存在，而只在特定组织或环境下被代谢为活性药物，减少对其他组织的不必要毒副作用。
–举例：阿司匹林是一种常用的抗炎镇痛药，但长期大剂量使用容易引起胃肠道出血。
通过设计酯前药如阿司匹林甲酯，可以在体内缓慢被代谢为活性的阿司匹林，减少胃肠道的毒副作用。
4.提高药物的选择性：–一些药物具有多种作用，同时对多个靶点产生作用，为了提高药物的选择性，可以设计前药，在体内被选择性地代谢为活性药物，使其只对特定的靶点产生作用。
–举例：多沙普仑是一种广谱β受体拮抗剂，但它也会对其他类型的受体产生拮抗作用。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。
前药原理的应用及优越性
前药原理的应用及优越性1. 前药原理简介前药是指在体内经过一系列的代谢反应后，转化成为活性药物的物质。
前药在体内的代谢和转化过程中，通过酶催化、脱羟作用、酯酸水解、氧化还原等反应，使其转化成为具有药理活性的化合物。
前药原理的应用可以提高药物的生物利用度、改善药物的药代动力学特性，从而增强对疾病的治疗效果。
2. 前药原理的应用2.1 增加药物的口服生物利用度通过前药原理，可以将一些难以通过口服给药途径达到有效浓度的药物，转化成为口服可用的前药。
例如，对于一些生物利用度低的药物，经过酯酸水解反应转化成为相对容易吸收的酯体，可以大大提高药物的口服生物利用度。
2.2 改善药物的酶催化速度某些药物在体内的代谢速度过快，导致药物的作用时间较短，需要频繁给药。
通过前药原理，可以将药物转化成为比较稳定的前药形式，延缓药物的代谢速度，从而延长药物的疗效时间。
2.3 缓解药物的副作用一些药物在体内代谢过程中会产生一些有害物质，导致药物的副作用增加。
通过前药原理，可以将药物转化成为相对无毒或低毒的前药形式，降低药物的副作用。
2.4 提高药物的组织靶向性通过前药原理，可以将药物转化成为对特定组织具有亲和力的前药形式，提高药物在目标组织的积累程度，增加药物的治疗效果。
例如，一些前药可经过酶催化转化为活性药物，使药物更加专一地作用于目标组织。
3. 前药原理的优越性3.1 增加药物的生物利用度前药原理可以将药物转化为更容易被吸收的前药形式，从而提高药物的生物利用度。
这可以减少药物的用量，降低药物的副作用，并节省药物的成本。
3.2 提高药物的稳定性通过前药原理，可以将易降解的药物转化为稳定的前药形式，提高药物的稳定性。
这可以延长药物的保质期，并减少药物的损失。
3.3 增强药物的特异性前药原理可以将药物转化为特异性更强的前药形式，使药物更加选择性地作用于目标组织。
这可以减少对非靶组织的影响，从而减少药物的副作用。
3.4 提升药物疗效通过前药原理，可以将药物转化成为具有更强药理活性的前药形式。
药物生物利用度的评价方法及应用
药物生物利用度的评价方法及应用药物生物利用度是评估药物在体内被吸收并进入循环系统的程度，是衡量药物口服后达到治疗效果的重要参数。
药物的生物利用度与其相应的体内效果密切相关，因此，对于药物有效性和安全性的评估具有重要意义。
本文将探讨常见的药物生物利用度评价方法及其应用。
1. 体内药物的生物利用度评价（1）药物吸收的生物利用度药物吸收的生物利用度是指药物从肠道进入血液的比例。
一般来说，血管内廓的药物将达到全身循环，而只经过肠粘膜的药物在肝脏通过代谢。
生物利用度的常见评价方法有药物浓度法、尿液排泄率法、粪便排泄率法和代表性牲畜法等。
（2）药物代谢的生物利用度药物代谢后的生物利用度是指药物被暴露在体内的时间段内代谢为活性物质的比例。
例如，口服药物被胃肠道吸收后，在首过效应和肝脏代谢的过程中可能会发生代谢反应，并在不同程度上影响生物利用度。
常见的生物利用度评价方法包括血药浓度测定、药物酶活性测定和代谢物分析等。
2. 实际应用药物生物利用度的评价方法可以用于药物的研发、生产和治疗等方面。
在药物研发阶段，药物吸收和代谢的生物利用度评价可用于筛选药物候选者并确定适当的剂型和剂量。
在药品生产中，分析药品的吸收和代谢生物利用度有助于检查产品的质量和一致性。
在临床方面，药物生物利用度评价可用于检测治疗前和治疗后患者体内药物的浓度，并帮助医生实现个性化治疗。
3. 结论药物的生物利用度评价是药物研究和使用的重要方面，对于提高药物的疗效和减少药物副作用具有重要意义。
此外，在药物开发、药品生产和治疗方面，药物生物利用度评价方法在实际应用中也具有广泛的应用前景。
药物化学前药总结
药物化学中的前药是一种设计用来改善药物的化学性质、提高药物的生物利用度、降低药物的毒副作用的分子。
以下是前药的几个关键特点：
1. 生物转化：前药在体内通常不是直接发挥药理作用的分子。
相反，它会在体内被酶转化（生物激活）成具有药理活性的代谢物。
2. 靶向性和选择性：理想情况下，前药应能选择性地到达靶组织或器官，以提高疗效并降低副作用。
3. 稳定性：前药设计通常是为了增加药物分子在体内的稳定性，防止过早的代谢或排泄，从而提高药物的生物利用度。
4. 易合成性：前药应能通过相对简单的化学反应从市售原料或容易获得的中间体制备。
5. 可逆性：前药与生物体内酶的反应通常是可逆的，这样可以在需要时控制药物的释放。
6. 结构多样性：前药可以通过各种化学结构进行设计，以适应不同的药物作用机制和靶点。
7. 毒理学和药理学性质：前药的毒理学和药理学性质应与未转化药物相似，但通常更低。
8. 剂量调节：通过调节前药的剂量，可以控制其转化为活性代谢物的速率和量，从而调节药物的疗效。
9. 与其他药物相互作用：前药可能会与其他药物相互作用，影响其转化或效果，这需要在药物设计和临床应用中加以考虑。
10. 生物标志物和诊断标记：有时，前药设计也用于标记疾病
或药物暴露的生物标志物，用于诊断或监测。
总的来说，前药设计的目标是提高药物的有效性、安全性和患者的顺应性。
在药物研发过程中，前药策略是一个重要的工具，尤其在开发针对难以穿透的靶点或难以成药的化合物的药物时。
药物的生物利用度和生物转化性
药物的生物利用度和生物转化性药物是指治疗疾病、症状或预防疾病的物质或化合物，它们被设计来与生物系统互动，改变生理或生化过程。
然而，药物的效果受其生物利用度（bioavailability）和生物转化性（biotransformation）制约。
生物利用度指口服给药后药物在体内的有效性，它包括药物在口服后进入循环系统的百分比和药物在体内的排泄速率。
生物利用度越高，药物的治疗效果越好，副作用则相对较少。
因此，药物设计师通常会评估其生物利用度，并尽力使之提高。
药物的生物利用度受许多因素影响，其中最重要的因素是药物的化学性质。
药物的脂溶性、分子大小、电荷和晶型等物理化学性质都影响其进入肠道和血液循环的速度和方式。
此外，药物对肠壁和肝脏的生物利用度也会受体内酶的水平和种类影响。
对于许多药物而言，肝脏内生物转化是药物生物利用度下降的主要原因。
生物转化性指药物在体内被代谢或降解的能力。
当药物进入肝脏时，它们往往会被肝脏的酶所代谢，这些酶通过加氧、去除或添加化学基团等方式使药物代谢。
这些代谢产物可以是无毒的、低毒的或有毒的。
药物的生物转化性对它们的治疗效果和副作用都有着重要影响。
代谢速度快的药物在体内停留的时间较短，因而副作用相对较少。
代谢速度慢的药物在体内停留的时间较长，因而副作用相对较多。
举例而言，对于硝酸甘油等血管扩张剂而言，它们必须在体内迅速代谢，才能释放出治疗作用。
生物转化性对药物的治疗效果还可能会有更深远的影响。
有些药物会被代谢成更活跃或更有效的化合物，而这些化合物不一定是药物本身，它们的效果也可能比药物本身强。
例如，阻止CYP450酶代谢的帕金森病药物利卡因（L-dopa）常常与羟基酪胺（dopamine）一起使用，后者是L-dopa的代谢产物，它可以更有效地减少因Parkinson所引起的运动障碍。
此外，生物转化性还可以改善药物的药代动力学特性。
药代动力学是药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程受时间和剂量等变量影响时的整体效应。
药物生物利用度的名词解释
药物生物利用度的名词解释药物生物利用度（bioavailability）是指在给药途径后，进入体内的药物分数及速度。
它是一个关键的药物性质，对于药物的剂量选择和用药方案的制定具有重要意义。
本文将对药物生物利用度进行解释，并探讨其影响因素。
一、药物生物利用度的定义药物生物利用度是指给药后进入循环系统的药物与相应给药方式下的参比药物（常为静脉给药）之间的比值。
它可以反映给药途径对药物在体内分布的影响。
二、影响药物生物利用度的因素1. 给药途径给药途径是影响药物生物利用度的重要因素之一。
不同给药途径的药物进入体内的速度和分数是不同的。
例如，静脉给药的药物能够直接进入循环系统，其生物利用度为100%，而口服给药的药物需要经过胃肠道吸收，其生物利用度可能较低。
2. 药物溶解度药物溶解度指的是药物在给药途径中的溶解能力。
药物溶解度越高，其吸收速度和生物利用度越高。
一些药物因为其特殊的物理性质，在给药途径中的溶解度较低，从而降低了其生物利用度。
3. 药物稳定性药物在胃酸、胃蛋白酶和其他消化酶等环境中的稳定性也对生物利用度有影响。
一些药物在胃酸环境中容易被破坏，导致其进入肠道后生物利用度下降。
4. 肠道吸收肠道吸收是指药物在小肠中通过细胞层的吸收过程。
肠道吸收的速度和效率取决于药物的分子大小、脂溶性、药物本身的特性以及肠道细胞内吸收载体的存在与活性。
肠道吸收的差异也会导致药物生物利用度的差异。
5. 肝脏首过效应肝脏首过效应是一种生物转化现象，指的是口服药物通过肝脏代谢后，在进入全身循环前被显著减少。
首过效应导致部分药物在体内生物利用度降低。
为了避免肝脏首过效应，一些药物会选择其他给药途径，如经肌肉注射或经皮给药。
6. 药物相互作用药物相互作用也会影响药物的生物利用度。
一些药物可以影响肠道吸收的速度和效率，或抑制药物代谢酶的活性，从而改变药物的生物利用度。
三、总结药物生物利用度是一个衡量药物给药效果的重要指标。
了解和掌握药物生物利用度，有助于制定更合理的用药方案，提高药物治疗效果。
药品的制药工程中的药物生物利用度提高
药品的制药工程中的药物生物利用度提高药物的生物利用度是指经过给药后被机体吸收并发挥药理作用的程度。
药物生物利用度的高低直接影响着药物的疗效和治疗效果。
在药品的制药工程中，提高药物的生物利用度是一个重要的研究方向。
本文将从合理用药、药物制剂技术和新型药物设计等方面探讨如何提高药物的生物利用度。
一、合理用药合理用药是提高药物生物利用度的基础。
合理用药需要根据患者的个体差异、疾病特点和药物的药代动力学等因素进行综合考虑。
以下是几种提高药物生物利用度的合理用药策略：1. 考虑口服给药的可行性：口服给药是最常见的给药途径，但并不适用于所有药物。
一些药物可能会因为被胃酸破坏或不能通过胃肠道吸收而降低生物利用度。
在这种情况下，可以考虑采用其他给药途径，如注射或外用。
2. 考虑与食物的相互作用：药物与食物的相互作用可能会影响药物的吸收和生物利用度。
一些药物需要空腹服用，以避免与食物相互作用，而另一些药物则需要配餐服用，以提高吸收率。
3. 个体化剂量调整：根据患者的特点和疾病状态，进行个体化剂量调整可以提高药物的生物利用度。
例如，老年人和儿童的药物代谢能力较差，需要减少药物剂量以避免药物堆积和不良反应。
二、药物制剂技术药物制剂技术是提高药物生物利用度的重要手段之一。
以下是几种常见的药物制剂技术：1. 改进药物溶解度：药物的溶解度是影响其吸收和生物利用度的重要因素。
一些药物因为其物化性质的限制而难以溶解，导致生物利用度较低。
通过药物多晶型转换、溶剂选择和添加助溶剂等手段可以改善药物的溶解度，从而提高生物利用度。
2. 增加药物稳定性：药物的稳定性对其生物利用度有重要影响。
一些药物在制剂过程中容易分解或失活，导致其生物利用度下降。
通过选择合适的制剂技术和添加稳定剂等手段可以增加药物的稳定性，提高生物利用度。
3. 控释技术：控释技术可以延长药物在体内的停留时间，提高药物的生物利用度。
通过制备缓释剂型、微胶囊和纳米粒子等技术，可以实现药物的持续释放，延长药理作用时间，从而提高药物的生物利用度。
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例如 ,甘草酸为天然的前药 ,被真杆菌活化 ,产生抗炎作 用。
其它例子还有番泻苷和芦荟苷在双岐杆菌和真杆菌作 用下产生催泻作用 ;黄芩苷在细菌 β2糖苷酶作用下才能被吸 收。
以上例子表明 ,糖苷在不同的结构仔有不同的表现 。它 的这些性质可用于前药设计 ,糖作为载体的前药应得到密切 关注 。 6 氨基酸作为载体的前药
R = SCH2CH2OH :双[ S2(羟乙基硫醚基) 222硫乙基 ]2核苷酸 R = C(O)2t2Bt 双 (S2酰基222硫乙基)2核苷酸
的 4000 倍) ,高稳定性 (pH 8. 6～12) ,体内安全 ,在磷酯酶作 用下很容易转化为苯妥英 。在动物和人体内的药动学和药 效学表明 ,注射给药后定量释放苯妥英 ,其安全性比苯妥英 钠大得多 。肌注磷苯妥英 ,其苯妥英的血浆水平与静注可 比 ,这使不能静注给药患者可采用肌注给药 。磷苯妥英已被 美国 FDA 批准上市 。
磺胺甲2 唑的 N2酰基2γ2谷胺酰前药也有这种特征 。 7 甲氨蝶呤 (MTX) 的前药2αγ, 2双 (酰胺) MTX
典型的二氢叶酸还原酶抑制剂 MTX 存在着抗瘤谱窄 , 急 、慢性毒性和细胞耐药性等缺点 。其耐药性与药物进入细 胞不足有很大关系 。
Puglisi 等[10]合成了一系列亲脂性较强的 MTX 双 (酰胺) 前药 。研究了药物与模拟膜的相互作用及它们抗肿瘤活性 。
这种方法还可用于非甾抗炎药萘普生和降血脂药等 。
抗高血压药福辛普利 (fosinopril) 是磷化物类前药的例 子。
福辛普利拉 (Fosinoprilat) 是一种血管紧张素转化酶抑制 剂 ,它的口服活性很低 ,生物利用度 < 5 %。福辛普利是它的 前药 ,它具有酰氧烷基的结构 ,使药物具亲脂性 ,易口服吸 收 ,口服生物利用度为 32 %～36 % ,在体内释出福辛普利拉 。
甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激 。
3 磷酸作为载体的前药 磷苯妥英 (fosphenytoin) 是注射用苯妥英前药[4～5] 。苯妥
英具弱酸性 ,p Ka8. 3 ,难溶于水 (20～25μg·mL - 1) 。苯妥英钠 为一注射剂 ,但水溶液碱性强 ,pH 12 ,含 10 %乙醇和 40 %丙 二醇 。这种处方静注时不能稀释 ,或只能最小程度地稀释 , 出于急性安全考虑 ,注射时间较长 ,局部刺激一直是个问题 ; 肌注时 ,由于注射部位 pH 的变化和共溶剂的稀释 ,可能导致
它的棕榈酸二甘油酯前药[服前药的血浆 AUC 值为 L2多巴 AUC 值的 2 倍 。它们脑摄取研究表明 ,服用前药 ,脑 L2多巴水平 缓慢增加 ,持续时间延长 ,脑 L2多巴/ 多巴胺比值更佳 。小鼠 的抗巴金森病试验支持这些药代动力学数据 ,药理作用的持 续时间延长 。
苯妥英结晶析出 。磷苯妥英具高水溶性 (是苯妥英钠水溶性 的 AZT5′2磷酸酯 ,而 AZT 给药后在 CNS 中检测不到 AZT5′2磷
·8 ·
Chin Pharm J , 2001 January , Vol . 36 No. 1
中国药学杂志 2001 年 1 月第 36 卷第 1 期
这些结果有助于药物与生物膜之间相互作用的了解和 非耐药 MTX 类药物的开发 。
E2 :L2氨基酸脱酸酶
磺庚甲泼尼龙为甲泼尼龙的水溶性前药 ,它克服了上述 缺点 ,在溶液中稳定 ,静注给药后 ,在体内酶的作用下释出甲 泼尼龙 ,特别适用于治疗急性支气管痉挛 。该药的开发成功 说明 ,老药的前药开发具有广阔的前景 。
suleptanate) [11]
避开某些限制步骤 ,能使已知核苷类似物固有的生物学效应
甲泼尼龙用于治疗休克 、炎症和急性哮喘发作 ,它作为 得到更大的发挥 ,这对抗病毒活性的改进往往胜过合成新的
图 2 核苷类似物 (N) 及前核苷酸 (Pro2NMP) 活化的机制
图 3 双 (Poc)2核苷酸及其酯酶催化降解途径 双 (POC)2核苷酸在人体外周血淋巴细胞和树枝状 T2细
胞共培养系统中 ,其活性分别比 PMPA 高 35 及 16 倍 ,在完全 抑制病毒复制的浓度下无毒性 。
许多研究表明 ,适宜的核苷酸前药必须满足 2 个条件 : ①必须有足够的亲脂性 ,使它能被动扩散进入细胞膜或通过 血脑屏障 ; ②它能经历水解或酶解后传输核苷 ,释出无毒性 的遮蔽分子 。除上述前药外 ,还出现了以下各种不同类型的 前核苷酸 。
·综 述·
前药和生物利用度控制
李安良1 ,王新红2 ,李正香1 (北京大学药学院 ,北京 100083 ;2. 加拿大奥贝泰克制药有限公司 ,北京 100020)
摘要 :目的 用前药设计方法优化药物的传输是一个重要的研究领域 。它可用于已证明体外有效的候选药巷 ,也可用于尚有 各种不足的现有药物 。通过衍生化 ,保持母体物的基本特征 ,同时改善它们的传输性质 ,由此提高药物的总体效果 。方法 综述了近 4 年来 8 个方苗 ,以作用机制和构效关系为基础设计前药 ,以此控制药物的生物利用度 。结果与结论 根据我国国 情 ,前药设计是一条更易推出新药的途径 。 关键词 :前药 ;药物传输 ;生物利用度控制 中图分类号 :R97 文献标识码 :A 文章编号 :1001 - 2494 (2001) 01 - 0007 - 04
这个方法已用于阿司匹林 、吲哚普辛和萘普生等药物 。它们 的口服活性曲线表明 ,这些前药有生物活性 ,对胃的刺激显 著减轻 。 5 糖作为载体的前药
AZT为抗逆病毒药物 。Henin 及 Namane 等[7] 分别将糖 ( D2葡萄糖 , D2甘露糖或乙基甘露吡喃糖苷) 引入 AZT ,发现 这些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在脑中产生高浓度
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酸酯 。
Kobashi[8]认为 ,糖苷是天然的前药 。绝大多数糖苷能够 抵御胃酸和消化酶的水解 ,并能通过上肠道 ,到达下肠道 。 在此过程中 ,糖苷不被吸收 。下肠道存在数百种细菌 ,数以 千亿计的厌氧菌 。糖苷被下肠道厌氧菌的 β2糖苷酶水解成 配基 ,后者被缓慢吸收 ,持续呈现药理作用 。
4. 2 有利于靶向传输 苯丁酸氮芥是有效的口服抗淋巴瘤药物 。将它做成棕
榈酸甘油酯前药[6] ,以播散的淋巴白血病小鼠为模型 ,口服 前药小鼠的存活时间延长 。药代动力学研究表明 ,前药的淋 巴转运为给药剂量的 26 % ,而原药仅为 3. 4 %。
苯丁酸氮芥的棕榈酸甘油酯前药
4. 3 有利于减轻胃肠道的刺激
一个分子可以通过它的最佳结构构型和理化性质在靶 部位引起期望的疗效 ;但是 ,这个分子未必具有被传输至最 终作用点的分子形式和性质[1] 。它的结构仍然需要优化 。 前药设计能优化药物的传输 ,它可用于已证明体外有效的候 选药物 ,也可用于尚有各种不足的现有药物 。通过衍生化 , 保持母体药物的基本特征 ,同时改善它们的传输性质 ,由此 提高药物的总体效果 。因而 ,前药设计优化药物的传输是一 个重要的研究领域 。本文用实例介绍近 4 年来前药的研究 进展 ,它们都与天然物有关 ,其前药设计以作用机制为基础 , 并取得了很好的效果 。 1 前核苷酸 ( Pro2nucleotides) [2]
生物利用度控制是 21 世纪药物化学家在药物化学领域
n 前药
9 MTX10
11 MTX12
13 MTX14
15 MTX16
17 MTX18
关注的 4 个问题之一 。以作用机制和构效关系为基础的前 药设计 ,在生物利用度控制方面已经取得 了 可 喜 的 成 果 。
8 甲 泼 尼 龙 的 前 药 ———磺 庚 甲 泼 尼 龙 ( methylprednisolone Meier[12]在关于前核苷酸的论述中指出 ,设计一种传输机制 ,
将 L2多巴的氨基用谷氨酸酰化 ,得到双重前药 γ2谷胺 酰2L2多巴[9] 。它先后被肾脏的 L2γ2谷氨酰转肽酶及 L2氨基 酸脱羧酶活化得多巴胺 ,这两个酶在肾脏有较高活性 ,其结 果是多巴胺在肾脏积累并在肾脏 (响应部位) 施加治疗作用 (如肾血管扩张) ,而对非响应部位则无作用 ,即不改变全身 其它部位的血压 。研究表明 ,服用相同剂量的双重前药γ2谷 胺酰2L2多巴和单一前药 L2多巴 ,前者肾脏多巴胺水平比后 者多 5 倍 。这种前药属部位专一前药 ,具有靶向传输的特点 (图 4) 。
图 1 核苷及核苷酸作为抗病毒和抗肿瘤药物的例子
双 (新戊酰氧甲基)2核苷酸 2 磷酸酯 、膦酸化物和膦化物类的前药
上述前核苷酸是磷酸酯类前药最好的例子 。除磷酸酯
以抗艾滋病药 PMPA 为例 ,将 PMPA 的磷酸部分用两个 类前药外 ,还有膦酸化物和膦化物类前药[3] 。这几类前药用
于克服药物的传输障碍 。它们的结构类型如下 。
3 - B = 胸腺嘧啶 ,X = N3 , Y= H(齐多夫定 ,AZT)
4 - B = 胸腺嘧啶 ,X = N3 , Y= P(O) O2- 2 (AZTMP) 5 - B = 腺嘌呤 ,X = Y= H(2′,3′2二去氧腺嘌呤 ,ddA) 6 - B = 腺嘌呤 ,X = H , Y= P(O) O2- 2 (ddAMP)
双 (酰氧苄基)2核苷酸
核苷芳基氨基磷酸酯
氨基酸氨基磷酸酯二酯
环水杨醇核苷酸
4 甘油酯类 ( Glyceride) 的亲脂前药 4. 1 有利于体内传输
L2多巴口服给药后 ,由于它的多变及很强的循环前清 除 ,难以获得可重现的血药水平曲线 。而且 , L2多巴在周围 组织即转变为多巴胺和其它代谢物 ,造成口服 L2多巴治疗所 特有的不良反应 。
许多核苷类似物是抗肿瘤药或抗病毒药 。它们的化学 结构与天然 DNA 或 RNA 的核苷不同 ,即它们的碱基或糖基 经过必要的修饰 。这些修饰 ,使它们成为化疗药物 (图 1) 。 它们的作用机制是抑制逆转录酶或终止 DNA 链的合成 。这 些核苷本身没有活性 ,进入细胞后必须经 5′2三磷酸化才有 活性 。但是 ,它们与天然核苷的结构不同 ,对相应的酶而言 , 它们不是真正的底物 ,因而三磷酸化比较困难 ,这个障碍限 制了它们的活化和治疗效果 。如果将它们事先磷酸化 ,就能 绕开这个限制步骤 。然而这样的核苷酸 ,其极性太大 ,不易 穿过细胞膜或血脑屏障 。前核苷酸就是在磷酸部分再接上 一个可降解亲脂载体所得的前药 ,它们具有中性并可穿越膜 的特性 (图 2) 。