药剂学笔记：缓释、控释制剂
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法 挤出－滚圆法 流化床法 熔融造粒法
初级药师考试复习笔记——药剂学制剂新技术缓释控释制剂经皮吸收制剂
1药剂学 制剂新技术、缓释控释制剂、经皮吸收制剂一、制剂新技术1.固体分散技术定义：是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术高分子聚合物：聚乙二醇类（PEG ）、聚维酮类（PVP ）表面活性剂类：泊洛沙姆188、聚氧乙烯类（PEO ）、聚羧乙烯（CP ）有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸等糖类：壳聚糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇纤维素衍生物：羟丙纤维素（HPC ）、羟丙甲基纤维（HPMC ）难溶性载体材料：乙基纤维素（EC ）、含季铵基的聚丙乙烯酸树脂（包括E 、RL 、RS 等几种）、胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡，均可制成缓释固体分散体 β-纤维素类：邻苯二甲酸醋纤维素（CAP ）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPM-CP ）、羧甲乙纤维素（CMEC ）聚丙烯酸树脂类：eudragitL100、eudragitS100固体分散体的类型 固态溶液（药物在载体材料中以分子状态分散）制备方法：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法、双螺旋挤压法药物的高度分散状态：分子状态、胶体状态、亚稳状态、微晶状态、无定形状态；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出 速释 载体材料可提高药物的可润湿性载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料保证药物的高度分散性载体材料对药物有抑晶作用缓释：药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均有缓释作用。
原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药 物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架结构扩散，故释放缓慢2.包合技术定义：指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。
主分子：包合材料客分子：药物水溶性载体材料 （速释作用） 肠溶性载体材料 载体材料 速释与缓释原理 组成2特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味或味道，调节释放速度，提高生物利用度，降低刺激性、毒副作用 环糊精（CYD ）：以β-CYD 最为常用，通常是单分子包合物，大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，无机物多数不宜用环糊精包合包合材料 水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物脂溶性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性药物的极性或缔合作用的影响包合作用竞争性的影响制备方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法3.纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳：粒径为10~100nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统亚纳米乳：粒径为100~500nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统特点：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、清蛋白、络蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类、单硬脂酸甘油酯；非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定毒性，其中泊洛沙姆188毒性很低助乳化剂：正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等形成条件：需要大量乳化剂、需要加入助乳化剂步骤：确定处方→配制纳米乳自乳化：环孢素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W 型纳米乳修饰纳米乳：用聚乙二醇（PEG ）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环中滞留的时间4.微囊与微球的制备技术微囊：利用天然或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。
缓释与控释制剂
缓释与控释制剂一，缓释剂是指：（用药后在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的）。
二，控释剂是指;(药物能在设定的时间内自动的以设定的速度释放）。
三，缓释剂和控释剂与普通药物相比其主要特点是：（减少给药次数），（血液浓度平稳，降低药物毒副作用）（减少用药总量）。
四，影响口服缓释，控释制剂设计的因素有两种是：（药物的理化因素）（生物因素）。
五，生物因素包括：（生物半衰期）（吸收）（代谢）。
六，若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成（12）小时口服一次。
七，若药物在大肠有一定的吸收，则可考虑（24）小时口服一次。
八，利用溶出原理达到缓释作用的方法有很多如：（溶解度小的盐和脂）（控制粒子大小）（将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中）九，增加溶液粘度以延长药物时间的方法主要用于（注射剂）（滴眼剂）或其他液体制剂。
十，胃内滞留片一般可在胃里滞留达（5到6）小时。
一，适用治疗，诊断或（）的需要而成的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。
二，凡按医生专为病人调制的并指明具体用法，用量的药剂称（）。
三，方剂一般是在医院药房中调配制备的研究方剂的调制理论，技术和应用的科学称为（）四，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学五，注射剂可分为溶液型，（）（）等。
六，以高分子形成分散介质中所构成的均匀分散体系称为（）。
七，临床药学是以（）为对象，研究合理有效与安全用药的科学。
八，药物动力学是采用（）的原理和数学的方法，研究药物的吸收分布代谢与排泄的。
九，（）年有人研究成缓释制剂并于（）年代以后应用于临床。
十，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
15
渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
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两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
17
渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
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聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
药剂学笔记：缓释、控释制剂
缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。
⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。
零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。
1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。
4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。
6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。
中药药剂学-第二十一章缓释控释制剂
中药药剂学知识重点
第二十一章缓释控释制剂
缓释、控释制剂
缓释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。
药物释放主要为一级速度方程。
控释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
药物释放主要为零级或接近零级
速度方程。
靶向制剂：是指借助载体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
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(完整版)第十五节缓释、控释制剂
第十五节缓释、控释制剂大纲解读十五、缓释、控释制剂1.概述缓释、控释制剂的概念和应用2.靶向制剂基本概念和应用一、概述（一）缓控释制剂的概念与特点1.缓释、控释制剂的概念缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2.缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。
虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。
缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓释、控释制剂的载体材料载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。
缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。
缓释、控释制剂相关知识
缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。
其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。
3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。
（3）增加药物治疗的稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。
与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。
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药剂学笔记：缓释、控释制剂
缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。
一级控释制剂：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。
零级
缓释、控释制剂释药原理和方法
一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。
1、制成溶解度小的盐或酯
2、与高分子化合物生成难溶性盐
3、控制粒子大小
4、将药物包藏于溶蚀性骨架中
5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中
二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种：
1、水不
2、溶性膜材包衣的制剂，
3、零级释放。
4、包衣膜中含有部分水溶性聚合物，
5、接近零级。
6、水不
7、溶性骨架片：符合higuchi方程缓控释方法： 1、增加粘度2、包衣 3、制成微囊4、制成不溶性骨架片剂 5、制成植入剂 6、制成药树脂7、制成乳剂
三、溶蚀与扩散、溶出结合
四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与ph无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
接近零级五、离子交换作用
缓释、控释制剂的设计
一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：
（一）理化性质：1、剂量：一般05.-1.0g 2、pka、解离度和水溶性3、分配系数 4、
稳定性
（二）生物因素：1、生物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢
二、缓释、控释制剂的设计：
（一）药物的选择： 2-8h为宜
（二）设计要求：
1、生物利用度：胃与小肠 12h，大肠24h
2、峰浓度与谷浓度
（三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、骨架材料、增粘剂
缓释、控释制剂的处方和制备工艺
一、骨架型缓、控释制剂：
（一）骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片
（二）缓、控释颗粒（微囊）压制片
（三）胃内滞留片
（四）生物粘附片
（五）骨架型小丸
二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸
三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。
四、植入剂第五节缓释、控释制剂体内、体外
评价
一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验
二、体内生物利用度研究
三个取样点：第一个：0.5-2.h，30%以下，有无突释；第二个：4-6h，50% 第三个：7-10h 75%.
1 2。