靶向性基因治疗的基本策略
我国药剂学靶向制剂研究的基本思路
次问题目前正在逐步暴露和解决,由于《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》已明确“我国卫生事业是政府实行一定福利政策的社会公益事业”,我国医疗卫生工作具有“公众受益,各方负责”的性质,这是必须依靠政策支持和法律法规保障的重大改革,NDP的制定将有利于改革的进行。
合理用药作为NDP核心内容之一,对遏制以大处方、滥用药为特征的不合理用药将发挥积极作用。
药品资源上有开源节流两个方面,研制创新药物是一方面,节省不必要的药品开支是另一方面,而且还有一个减少药源性疾病的效果。
我国也开始高度重视药害问题,由于我国药品不良反应监测工作与合理用药监测工作起步晚,资源不足,依托于法制化与信息化是希望所在,而法制化与信息化是相辅相成的现代化社会发展要素,并为NDP各项工作提供有力支持,这方面,我国已有一定基础。
7 小 结国际经验表明,制定具有中国特色的、完善的NDP并确保执行,是有利于协调社会各界促进基本药物政策与合理用药工作的有效方法。
NDP涉及各界的利益调整,其成功制定与执行主要依靠政府保障人民基本医疗药品合理应用、增进人民健康与促进社会稳定发展的愿望,具有高度的政治内涵与技术含量,故应强调NDP要突出“初级水平、广泛覆盖”,使NDP带来的实惠真正为广大人民群众所分享。
李岚清副总理近日指出,贯彻江总书记关于“三个代表”重要思想,关键是结合实际,制定好“十五”规划。
“九五”期间,我国在《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》指引下,NDP要求的基本工作都有安排并取得一定成效。
为了贯彻落实江泽民主席关于“确保广大群众用上安全有效的放心药”的指示,促进医药事业健康发展,“十五”期间制定我国NDP的时机业已成熟。
(收稿日期:2001-08-08)我国药剂学靶向制剂研究的基本思路杨晓春1,张强2,吴霖3(1.国家知识产权局专利检索咨询中心,北京100088;2.北京大学药学院,北京100083;3.国家自然基金委员会生命科学部药物学与药理学学科,北京100085)中图分类号:R943.42文献标识码:E文章编号:1001-2494(2001)12-0795-05 靶向给药系统(targeted drug delivery system, TDDS),也称为靶向制剂或导向制剂,是一种新型药物制剂,能将药物定向输送到靶器官,减少药物用量,而且便于控制给药的速度和方式。
晚期癌症的治疗策略：从靶向治疗到基因治疗
ｒ！ｐ ｅａ ｄ ｍｅａ ｔｓ ． ｈｒ ， ａｉ ｔ ｌｂ ｏ ｔ ｕ ｅａ ｍｉｉ ｒ ｔｄｔ Ｎｓ ｐ ｏｍｏ ｅｔａ ｅ ｒ ．ｈ ｓ ｈ ｒｐ ｏ ｌ ｅｎ ｍｅ ｓＧｅ ｅＰ ｏ ｕ ｔ ｅａ ｓ ｎ ｔｓ ｉ Ｔ ｉ ｐ ｔ ｎ ｌ ｅ ｃ ｎｉ ｅｔ ｂ ｄ ｎｓ ａｅ ａｓ ｄ ｅ ｗｉ ｎ ｏ ｔ ｗｏ ＯＤ ｔ ｒ ｎ ５ｙ ａｓ ｉ ｔ ｅａ ｙ ｃ ｕ ｄｂ ａ ｄ ａ ｎ ｒｄ ｃ ｕ ｈ Ｔ
基 因 ，癌 变基 因和 晚期 癌基 因）产 物 的 小分子 抑制 剂和 ５ 氟脲 嘧啶 核 苷 （ －ｕ ②反 基 因 Ｖ ｅｂ ＋ ｐ 双 寡核 苷 酸组合 方 案 ，相 结合 。 一 ５ ）； Ｆ －ｒＢ Ｃ Ｇ 首 先采 用： 方案 消 灭大量 癌细 胞 ， 用②方 案 ， 对癌 干 细胞 和残 余癌 细胞 进行 综合 治疗 。 继续使 用第二 方案 ，直到 完 全缓解 ５ 以上 。 ① 再 针 年
上 述 治疗 可称 为基 因产 物 治疗和 基 因 治疗 。希 望医者 在 实践 中加 以优 化和 完善 。
【 关键 词 】癌 基 因产物 ；小分子 抑制 剂 ；反 基 因；Ｖ ｅ Ｂ；Ｃ Ｇ；Ｏ Ｎ；基 因 治疗 －ｒ ｂ ｐ Ｄ
中 图分类 号 ：Ｒ３ ． ７０ ５
文 献标识 码 ：Ａ
基因癌症治疗方案
一、引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率逐年上升。
随着分子生物学和基因技术的快速发展，基因治疗作为一种新型治疗手段，为癌症患者带来了新的希望。
本文将从基因癌症治疗方案的角度，探讨癌症的基因治疗策略。
二、基因癌症治疗的基本原理基因治疗是利用基因工程技术，将正常基因导入患者体内，以纠正或补偿缺陷基因的治疗方法。
在癌症治疗中，基因治疗旨在通过以下途径达到治疗效果：1. 靶向杀伤肿瘤细胞：通过导入具有杀伤肿瘤细胞作用的基因，如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等，直接杀伤肿瘤细胞。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：通过导入凋亡相关基因，如Bax、P53等，诱导肿瘤细胞凋亡。
3. 抑制肿瘤血管生成：通过导入血管生成抑制基因，如内皮抑素（endostatin）等，抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的营养供应。
4. 阻断肿瘤细胞信号传导：通过导入抑制肿瘤细胞信号传导的基因，如PTEN、PI3K/AKT等，阻断肿瘤细胞的生长和分裂。
5. 增强免疫反应：通过导入增强免疫反应的基因，如细胞因子（IL-2、IL-12等）、肿瘤抗原等，激活机体免疫系统，消灭肿瘤细胞。
三、基因癌症治疗方案1. 基因载体基因载体是将外源基因导入细胞的重要工具。
目前，常用的基因载体包括病毒载体、非病毒载体和细菌载体。
（1）病毒载体：病毒载体具有高效的转染效率和靶向性，是目前基因治疗中最常用的载体。
常见的病毒载体有逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体等。
（2）非病毒载体：非病毒载体具有安全性高、无免疫原性等优点，但转染效率较低。
常见的非病毒载体有脂质体、聚合物、纳米颗粒等。
（3）细菌载体：细菌载体具有安全性高、易于制备等优点，但转染效率较低。
常见的细菌载体有大肠杆菌载体、噬菌体载体等。
2. 基因治疗策略（1）基因治疗策略的选择：根据患者的具体病情和肿瘤类型，选择合适的基因治疗策略。
例如，针对肿瘤细胞凋亡的治疗策略，可选用Bax、P53等基因；针对肿瘤血管生成的治疗策略，可选用内皮抑素等基因。
靶向基因治疗肿瘤和心血管疾病的挑战和机会
靶向基因治疗肿瘤和心血管疾病的挑战和机会基因治疗是一项迅速发展的新兴领域，其应用前景已引起全球医学界的广泛关注。
在治疗肿瘤和心血管疾病方面，基因治疗被认为是一种具有重要潜力的新型治疗方法，因其具有靶向性和精准性等优势，其挑战与机会也有所不同。
基因治疗肿瘤的挑战和机会肿瘤是世界范围内造成死亡的主要原因之一。
传统肿瘤治疗方法如化疗、放疗和手术等具有一定的疗效，但其毒副作用较大，无法根治肿瘤，且患者对治疗的耐受性不一。
这时，基因治疗可以提供更为个体化的治疗方案。
基因治疗的核心思路是根据不同病人的基因信息，通过特定的抗癌基因或化学基因的介入来改变癌细胞的生长状态，从而达到治疗的目的。
例如，通过干扰RNA介导的基因沉默技术，在特定的靶点位置中断癌细胞的生长代谢途径，降低其能量来源；通过细胞免疫技术激活机体免疫系统对肿瘤进行打击等。
然而，基因治疗在实际应用中面临着许多困难，如基因表达难以控制，受到免疫排斥的影响等。
因此，基因治疗的发展还需要探索更多的治疗手段与方法，以便更好地发挥其治疗潜力。
基因治疗心血管疾病的挑战和机会心血管疾病是一类较为常见的疾病，其治疗难度较大。
基因治疗在心血管疾病的治疗中也具有重要的应用前景。
一方面，基因治疗可以应用于心脏细胞的修复和再生，如导入骨髓源性干细胞的基因，促进其定植并促进新的心肌细胞再生。
另一方面，基因治疗可以利用多种方式来干预疾病的发生发展阶段，以期达到治疗疾病的目的，如抑制炎症反应、减轻细胞内钙离子失衡等。
但是，由于基因治疗针对的是基因水平上的遗传物质，所以可能引起人体的不可逆性损伤。
并且，基因治疗的安全性、有效性尚存许多挑战，如高效基因载体的选择、有效基因表达等难题。
结语总之，基因治疗作为一种新兴的治疗模式，为肿瘤与心血管疾病的治疗带来了新的思路和方法，为促进个性化医学的发展提供了新的机遇。
当然，基因治疗在实际应用中仍面临许多的挑战，且发展至今仍处于起步阶段，需要攻克其技术难题，加强从研究到实践的转化，方能更好有效地解决临床问题，使其更广泛地服务于人类健康。
肿瘤基因治疗的基本策略和常用方法
1、基因干预技术
如何高效地向肿瘤细胞或组织递送干扰RNA
RNAi理想递送系统
① 适配体——RNAi的嵌合体。适配体能与多种目标物质 高特异性、高选择性结合 ② 稳定核酸脂质复合物（SNALPs），对脂类复合物进行 聚乙二醇（PEG）修饰使得复合物获得亲水性外层，从而 增强其在血浆中的稳定性
1、基因干预治疗
01
基因矫正
01
03
采用基因打靶技术矫正突变的抑癌基因中的突变序列
02
基因置换
将外源性的正常抑癌基因直接导入肿瘤细胞，取代突变
的抑癌基因而发挥作用，以改变肿瘤细胞的恶性表型
03
基因失活
利用基因干扰技术等抑制异常表达的癌基因或肿瘤相 关基因，降低其表达活性或使其不表达
04
基因修饰
02
04
又称基因转移，是指将外源性目的基因导入癌变细胞， 通过目的基因表达产物修饰缺陷细胞，使其恢复功能或 原有功能得到加强基因型修饰是应用最广泛的一个策略。
3、免疫性基因治疗
3.1.1细胞因子基因导入免疫效应细胞
将细胞因子基因导入肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)或肿瘤特异性杀伤细胞 ,再将
这些转基因免疫活性细胞回输入荷瘤宿主,就能选择性聚集在肿瘤组织中,产
生细胞因子,提高局部细胞因子水平,使转基因免疫活性细胞发挥较强的抗肿 瘤效应。
3. 1 .2细胞因子基因导入肿瘤细胞
1、基因的体内递送问题 基因的体内递送问题是肿瘤基因治疗研发的热 点和重要科学问题，而如何将基因安全、高效地导 入到肿瘤治疗部位是基因治疗的重要挑战。目前， 大多数的肿瘤基因治疗缺乏靶向性，只能将表达载 体导入到体表的肿瘤部位，使得治疗只能局限于一 些头颈部肿瘤，即使有部分全身给药的基因治疗方 案进入临床试验，但由于缺乏肿瘤的靶向性或存在 安全性等问题，使得基因难以安全、高效地到达肿 瘤部位，最终导致疗效不理想，甚至会产生很大的 毒性作用
生物化学及分子生物学(人卫第九版)-26基因诊断与基因治疗
基因诊断与基因治疗
作者 : 李存保 单位 : 内蒙古医科大学
目录
第一节 基因诊断
第二节 基因治疗
重点难点
掌握
基因诊断与基因治疗的概念
熟悉
基因诊断技术、基因治疗的基本策略和基本程序
了解
基因诊断和基因治疗在医学中的应用
第1节
基因诊断
一、基因诊断的概念与特点
（1） 基因诊断的概念：
是指利用分子生物学技术和方法直接检测基因结构及其表达水平是否正常，从而 对疾病作出诊断的方法。
（2）直接体内疗法
临床上可用于基因诊断的样品有血液、组织块、羊水和绒毛、精液、毛发、唾液 和尿液等。
三、基因诊断的基本技术
（一）核酸分子杂交技术
1. Southern 印迹法 其可以区分正常和突变样品的基因型，并可获得基因缺失或插入片段大小等信息。 DNA印迹一般可以显示50 bp～20 kbp的DNA片段，片段大小的信息是该技术诊断基因缺 陷的重要依据。 2. Northern 印迹法 Northern印迹法（Northern blot）能够对组织或细胞的总RNA或mRNA进行定性 或定量分析，及基因表达分析。Northern印迹杂交对样品RNA纯度要求非常高，限制了 该技术在临床诊断中的应用。
是以改变人遗传物质为基础的生物医学治疗，即通过一定方式将人 正常基因或有治疗作用的DNA片段导入人体靶细胞以矫正或置换致病基因 的治疗方法。它针对的是疾病的根源，即异常的基因本身。
一、基因治疗的基本策略
（一）缺陷基因精确的原位修复
1.基因矫正 gene correction 致病基因的突变碱基进行纠正 2.基因置换 gene replacement 用正常基因通过重组原位替换致病基因 这两种方法属于对缺陷基因精确的原位修复，既不破坏整个基因组的结构，又可达到治 疗疾病的目的，是最为理想的治疗方法。
基因治疗的目标细胞与靶向技术
基因治疗的目标细胞与靶向技术基因治疗是一种革命性的生物医学技术，旨在通过修复或替换患者异常基因来治疗遗传性疾病和一些其他疾病。
然而，要实现有效的基因治疗，需要确保递送治疗基因到特定目标细胞，并确保基因被准确、高效地表达。
因此，选择适当的目标细胞和使用靶向技术是非常重要的。
在进行基因治疗之前，确定需要治疗的细胞和组织是至关重要的。
不同的疾病涉及不同类型的细胞和组织，因此需要根据具体情况选择目标细胞。
例如，对于某些遗传性疾病，如囊性纤维化，肺部上皮细胞是主要受影响的细胞类型，因此目标细胞应该是肺部上皮细胞。
对于其他类型的疾病，如癌症，可能需要选择癌细胞作为目标细胞。
一旦确定了目标细胞，就需要使用靶向技术将治疗基因递送到这些细胞中。
目前有许多不同的靶向技术可供选择，其中包括病毒载体和非病毒载体等。
病毒载体是目前最常用的基因递送工具之一。
常用的病毒载体包括腺病毒、逆转录病毒和腺相关病毒等。
这些病毒可以被改造成携带治疗基因，并将其递送到特定的目标细胞中。
病毒载体具有高效递送基因的能力，但也存在一些缺点，例如免疫反应和基因插入随机性等。
另一种常用的靶向技术是非病毒载体。
这些载体包括脂质体、聚合物和核酸复合物等。
非病毒载体相对安全，无免疫反应，并且可以针对不同类型的目标细胞进行改造。
然而，相对于病毒载体，非病毒载体在递送基因的效率上通常较低。
除了选择合适的递送载体外，还可以利用融合蛋白和靶向配体等技术来提高基因治疗的靶向性。
融合蛋白是将治疗基因与特定蛋白相结合，以确保基因在递送过程中能够准确地与目标细胞结合。
靶向配体则是通过将特定的配体连接到递送载体上，以实现对目标细胞的选择性识别和结合。
这些靶向技术可以提高基因治疗的特异性和准确性。
此外，基因治疗的目标细胞与靶向技术还可以通过基因编辑技术来改善。
基因编辑技术包括CRISPR/Cas9等工具，可以直接进行基因组的修改和修复。
通过使用这些工具，可以精确地修复或替换目标细胞中的异常基因，从而实现更准确、高效的基因治疗。
靶向治疗策略的发展及其前景
靶向治疗策略的发展及其前景随着医学科技的不断发展，越来越多的疾病可以被有效治疗。
但是，在治疗过程中，我们经常会面临许多不可避免的问题，例如药物治疗会影响到正常细胞，导致很多副作用，或者药物在人体内的代谢不平衡，导致药物难以发挥作用。
为了解决这些问题，靶向治疗策略被越来越广泛的研究和应用。
本文将介绍靶向治疗策略的发展和前景。
一、什么是靶向治疗策略靶向治疗策略，是一种针对疾病靶点进行特异性治疗的策略。
该策略基于以下三点：1.疾病发生发展的分子机制2.疾病的分子靶点3.探索和开发与这些靶点相互作用的新分子与传统的化学药物不同，靶向治疗药物可以更加针对性的干扰疾病发生的机制，因此具有更高的治疗效果和更少的副作用。
二、靶向治疗策略的发展历程靶向治疗策略是医学领域的热门话题，历经几十年的发展，已经逐渐成为医学研究的一个重要分支。
下面将简单介绍靶向治疗策略的发展历程。
1.细胞表面受体的治疗20世纪70年代，科学家首次发现了免疫球蛋白与受体（FcR）结合，导致细胞杀死成为可能的现象。
随后，众多的疾病治疗药物都是基于这一机制得到发展，例如肿瘤治疗的单克隆抗体等。
2.小分子靶向治疗20世纪80年代，分子遗传学发展得更成熟，科学家们通过对基因结构的研究，发现很多疾病是由于蛋白质纳氏体二、三维结构的变化导致的。
这一阶段的药物研究与设计，针对的都是原始分子，如酶、通道等，成为了现代药物研发的基础模式之一。
3.基因治疗随着众多疾病的研究深入和生物技术的发展，基因治疗成为了另一种靶向治疗的策略。
通过在患者体内注入特定基因的DNA或RNA，治疗患病细胞的损失或缺陷。
这种革命性的治疗方法在一系列治疗中都表现出了很好的效果，同时也为研究和生产更多的基因疗法提供了基础。
三、靶向治疗策略的前景靶向治疗药物的研究已经全面展开，并已经进入实际应用的阶段。
它具有针对性、高效性和安全性等优点。
下面将简单介绍靶向治疗策略的前景。
1. 癌症治疗目前，针对肿瘤的靶向治疗已经进入了临床应用。
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展望
增强基因治疗靶向性是决定其是否最终 造福人类的关键问题，也是难度最大的 问题。尽管做了很多尝试，有很多令人 振奋的结果，也有很多问题常待解决。
基因表达靶向性（基因嵌合）
组织特异性增强子 特异性启动子
组织特异性启动子（CD、VLCI、AFP、CEA） 微环境特异性启动子（Egr-1-ray、Grp78-O-、 MDRI-CHE） 不足：表达低、特异性降低
组织特异性调控元件（增强子）
基因表达产物的特异性
基因表达产物的生物学特性决定其仅作 用于特定的组织，这种现象较少
超声靶向破裂载基因微泡技术 （Ultrasound-targeted gene-loaded Microbubbles Destruction)
能增强基因转染与表达 具有器官靶向性
基因转移载体的选择天然组织源自嗜性载体HSV-N、FIV-M、杆状病毒-肝 细胞载体：永生化小胶质细胞-脑 亲缺血区厌氧菌载体-实体瘤
特异治疗靶点 特异转移 特异表达（时相性） 特异整合（基因打靶）
重要性：避免副作用，保证安全性。
特异治疗靶点的选择
定点修复Chimerplasty/chimerplast（单 基因突变遗传病杜兴氏肌营养不良、克-纳氏综合 征一型；SNPs疾病，10-5~ 10-8，2~3） 特异性基因靶点的选择
基因转移的靶向性
有待解决的关键问题
更多更好的基因治疗靶点 提高治疗的靶向性和特异性，增强安全 性 保证外源基因再体内稳定高效表达 高效治疗载体的开发
基因治疗的工作流程
靶基因的选择 靶细胞 治疗策略选择 载体选择（启动子） 导入方法
靶向基因治疗
概念：在治疗中，将治疗作用与效应限制在特 定的器官、组织、细胞、基因中，不影响其它 正常器官、组织、细胞、基因。
基因治疗的发展现状
1968年，迈克尔·布莱泽 首次在医学界提出了基 因疗法的概念 French Aderson 90年第 一例基因治疗成功 准备期（-90）——狂热 期（90-95）——理性期 单基因遗传性疾病—— 多基因常见病 不完美，离安全高效尚 有距离
法国基因治疗诱发癌症事 件，引发关于基因治疗安 全性的的担忧
细胞周期选择性载体
逆转录病毒载体-脑瘤
基因转移载体的修饰
抗原、抗体/受体、配体修饰
天然（逆-env,adv-纤维蛋白） 合成小肽
包膜蛋白的修饰
HIV/env—MuLV
入核特异性修饰
核定位信号肽
不足
干扰载体的空间结构 改变电荷特性，易激活补体系统 体积太大，不易透过生理屏障 内吞后易被内含体酶解 无法入核 受体特异性不强
靶向性基因治疗的基本策略
汪国忠
基因治疗的概念和基本策略
概念：利用不同的方法将外源基因导入体细胞 内并稳定表达，达到治疗或预防疾病的目的。
著名遗传学家谈家桢教授：“21世纪的医疗革命将 取决于基因治疗研究的成功”。
基因治疗的基本策略
修复性 替代性 调节性 Over expression knock down/out
基因导入途径的选择 基因转移载体的选择 基因转移载体的修饰
基因导入途径
种类
回体法 体内法：局部注射、动脉途径、静脉途径、基因枪
基本过程
从血循环中逸出进入组织---入胞---从溶酶体逃脱--从胞质进入核内---随机整合、同源重组、附加体
生理屏障：
血液循环（血脑屏障）、细胞膜、内吞体、细胞核
UTMD系统