前列腺导管癌临床病理学特征

前列腺导管癌临床病理学特征1 前言前列腺癌是西方国家男性发病率最高恶性肿瘤，在男性肿瘤相关死亡原因位居第二，仅次于肺癌。

根据2016年WHO泌尿系统及男性生殖系统肿瘤最新分类，前列腺上皮性肿瘤分为腺泡腺癌（acinar adenocarcinoma，AC）、导管腺癌（ductal adenocarcinoma，DA）、导管内癌（intraductal carcinoma，IDC）、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌等。

其中DA发生率居第二位，DA因其独特组织学来源、病理形态学特征和而被公认为一种不同于AC独特病理类型。

前列腺癌在我国男性恶性肿瘤中发病率位居第六，前列腺癌在我国发病率约为2.1%，死亡率约为1.2%，单纯DA发病率只占前列腺癌0.4%-1%，其中多数合并腺泡腺癌，其次为尿路上皮癌、黏液腺癌、肉瘤样癌等类型，约占前列腺癌5%。

DA是由Melicow和Pachter等在1967年最先报道，其最初被认为是由男性胚胎发育过程中米勒管退化为精阜后残余组织转变而来，且其组织形态学类似于子宫内膜样腺癌，描述其为“前列腺椭圆囊的子宫内膜样癌”，称其为“子宫内膜样癌”。

后来发现该肿瘤是起源于前列腺导管上皮，多数位于尿道周围移行带大导管和外周带次级导管中，且其免疫组织化学特征与AC相近，而与女性子宫内膜癌不同，因而摒弃“前列腺子宫内膜样腺癌”诊断术语。

有报道认为DA并非一个单独实体，而是典型AC向大的可容纳的尿道周围导管和间质扩散结果，除生长部位外，其并没有独特的组织学特征。

现已证实DA源于前列腺大导管和次级导管，是AC外最常见前列腺癌亚型。

2 临床表现 DA发病年龄略高于AC，主要见于老年人，诊断年龄为60-80岁，平均年龄65岁。

患者可出现镜下血尿或肉眼血尿、尿路梗阻、尿量减少或尿潴留，当肿瘤浸润至精囊腺或尿道时可出现血精，部分DA患者无明显临床表现，临床症状主要取决于原发肿瘤和前列腺位置关系。

根据生长部位不同，DA分为中央型和周围型。

中央型起源于前列腺移行带大导管，肿物呈外生型生长，表现为息肉状或菜花状，突出于前列腺尿道内，并沿大导管播散；周围型起源于前列腺次级导管，可在周围腺体实质中浸润性生长，引起前列腺体积变大，质地变硬，临床表现为血尿和早期的尿道梗阻症状。

研究发现患者前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平升高，而另一些研究则指出DA患者更可能出现PSA水平降低。

因此PSA可能并非评估该肿瘤治疗效果和临床预后可靠指标。

研究认为可能由于DA来源于导管上皮，分泌功能差，也有研究认为尤其是来源于大导管DA，分泌PSA可随尿液排出，血清PSA可正常或仅轻度升高。

早期多数患者直肠指检不易触及前列腺硬结，PSA不高也增加诊断难度，同时阴性直肠指检结果增加早期诊断难度，此外偏高PSA 患者由于前列腺体积较大，下尿路梗阻时伴感染，也可能使PSA增高，这种状况使就诊医师忽视前列腺癌可能。

因此对任何怀疑为前列腺癌患者都提倡行前列腺穿刺活检，从而提高确诊率。

对于PSA偏低（＜10ng/mL），前列腺体积较大（＞40 mL），PSA密度（＜0.25ng/mL/g）偏低患者，行经会阴前列腺饱和穿刺提高穿刺阳性率，降低损伤尿道概率。

影像学DA在磁共振T2W期表现类似于Gleason 评分6分AC，仅靠单一传统磁共振成像判断易低估肿瘤分期，文献提出运用多参数磁共振成像方法检查结果示DA与高危前列腺癌表现相似。

若肿瘤明显向尿道突出或已突入尿道，膀胱镜检查可能会发现膀胱或前列腺尿道部肿物。

3 组织病理学特征 DA诊断目前完全基于病理形态学表现，其肿瘤细胞呈高柱状，单层或假复层排列。

细胞质丰富，通常嗜两性，也可呈苍白色或透明。

细胞核异型性明显，呈长椭圆形或卵圆形，核仁突出，染色质团簇状，核分裂象多见。

组织学结构主要表现为乳头状、筛状、腺样和实性等，虽通常以一种结构为主，但也经常见到几种结构混合共存。

最常见形态学结构是乳头状结构，其主要特征是假复层状柱状上皮排列成乳头状生长，其中心可见纤维血管轴心。

肿瘤细胞中含有胞质丰富嗜酸或嗜双色性，边界清晰，核质比低，核位于基底部，核仁大而明显。

乳头状结构被认为是诊断DA 最有意义特征，其次是由高级别核异型性、高柱状上皮和拉长细胞核特征。

这种形态学结构既可以单纯形态出现，也可与DA其他形态（尤是筛状结构）混合出现。

第二种常见结构是由柱状细胞排列复杂的筛状腺体，包含穿孔或裂隙样空间，筛状型通常发生在混合类型中，外周的上皮通常是柱状的，中央腺体呈立方形排列，腺泡肿瘤成分可占10%-90%。

实体生长结构是一种少见结构，其特点是肿瘤由大的扩张腺体组成，密集柱状细胞形成实片状，常伴粉刺样坏死。

由于其致密的细胞结构，柱状细胞特征不易辨认，除非填充较少区域或腺体轮廓被破坏。

该模式表现为片状腺泡前列腺癌，因此被分为5级（伴或不伴粉刺型坏死）。

此外仍有几种罕见组织学变异，包括微乳头状/簇状、黏液、泡沫腺和囊性乳头状结构等。

微乳头亚型缺乏纤维血管轴心，呈簇状结构；泡沫腺亚型瘤细胞胞浆透亮，核呈卵圆形，可出现显著核仁；黏液亚型特征性地表现为细胞内或细胞外黏液分泌，衬覆柱状上皮细胞，呈乳头状排列；囊性乳头状亚型表现为囊性扩张，囊内形成乳头状和腺样结构；PIN样DA较为罕见，肿瘤细胞常缺乏显著的多形性，细胞核位于基底部，核仁一般不明显，增殖活性较低，容易漏诊。

对DA尚缺乏独立分级系统，根据2005年国际泌尿外科病理学会共识，经典型DA(筛状和乳头状)若未出现粉刺型坏死应为Gleason 4级；若筛状腺体合并粉刺型坏死，应视为Gleason 5级。

对于PIN样DA，其生物学行为被认为类似于Gleason 3分AC。

2016年WHO泌尿生殖系统肿瘤分类沿用这一诊断标准。

与AC免疫表型相似，DA通常表达前列腺特异性抗原（prostate specifific anti gen，PSA）和前列腺特异性酸性磷酸酶（prostate spe ci fific acid phos p hatase，PSAP），但PSA和PSAP染色分布和强度往往较弱和/或呈局灶性，与高级别AC一致。

Ki-67肿瘤细胞增殖指数表达水平明显高于AC；另外DA阳性表达AR而不表达ER等，AMACR一般呈高表达阳性。

DA可表达甲状腺转录因子-1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)，罕见表达胃肠道标记物如CK7、CK20、CDX2、villin和癌胚抗原( carcinoembryonic antigen，CEA)等，肿瘤抑制基因P16和P53在DA明显表达，并且发现P16蛋白在肿瘤进展和复发中发挥作用。

研究发现PSA免疫染色缺失和丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal 1型（serine protease inhibitor kazal type 1，SPINK1）阳性表达均与疾病复发显著相关，可作为DA预后生物标志物，大多数DA组蛋白甲基化转移酶（ehhancer of zesestehomolog 2，EZH2）蛋白高表达。

最新研究表明同源盒基因B13（homeobox B13，HoxB13）可能是一种诊断DA比较有价值的标志物，也是预测复发的预后标志物。

4 前列腺导管内癌前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of prostate，IDC-P)指前列腺腺癌沿邻近导管播散生长，而基底细胞未被破坏的一种特殊组织形态学类型。

目前研究发现无论前列腺穿刺还是根治性切除标本，IDC-P存在均是提示临床预后不良的独立指标，因此正确识别IDC-P 具有重要临床意义。

由于与Gleason4级前列腺腺癌具有非常相似组织形态学特征，在临床工作中常易漏诊。

IDC-P是前列腺上皮性肿瘤一种亚型，1985年由Kovi等首先描述，1996 年McNeal等提出该概念，2016年WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类定义为前列腺腺泡和/或前列腺导管内上皮细胞肿瘤性增殖，结构上与前列腺HGPIN 类似，但结构异型性和细胞异型性均远超越HGPIN。

IDC-P存在于17%前列腺腺癌根治性切除标本中，由于常伴随前列腺腺癌高肿瘤容积及高Gleason评分，是影响前列腺癌预后的独立指标。

2006年Guo等在前列腺穿刺标本中首先对IDC-P诊断标准进行界定。

肿瘤周围除了基底细胞外，结构上肿瘤细胞可形成实体、疏松筛状、致密筛状、微乳头等结构，类似Gleason 分级4级前列腺腺癌，部分肿瘤中央伴有非局灶性粉刺样坏死，类似Gleason分级5级结构。

肿瘤细胞具有明显异型性。

鉴别诊断：①具有筛状结构浸润性前列腺癌：具有明显组织形态学相似性，某些情况下识别正常导管轮廓有助于区别二者，但大多需借助免疫组化标记辅助识别基底细胞存在。

②HGPIN：HGPIN 是前列腺癌公认癌前病变，二者生物学行为迥异，因此二者鉴别具有重要临床意义。

形态学二者均表现为导管和腺泡内的上皮不典型增生，免疫组织化学标记时，肿瘤细胞P504S及基底细胞P63及CKH等标记均阳性，但HGPIN腺体相对较小且细胞一致性，无明显多形性，几乎不见致密筛状和实体状生长方式或粉刺状坏死。

Morais等发现PTEN及ERG蛋白在二者表达情况存在差异，PTEN在HGPIN中呈高表达而ERG不表达，而IDC-P表达模式正好相反。

③导管腺癌（后文做详述）。

④膀胱尿路上皮癌：膀胱尿路上皮癌或前列腺原发尿路上皮癌，也可扩散至前列腺导管内填充前管腔，形态与实体型IDC-P相似。

但尿路上皮肿瘤细胞多形性更明显，免疫织化尿路上皮肿瘤细胞P63及GATA3阳性，而IDC-P肿瘤细胞P504S及PSA等阳性有助于鉴别诊断。

虽ISUP分级系统不推荐对IDC-P进行Gleason分级，但IDC-P 存在常与较高的Gleason评分、较大肿瘤容积、较高比例前列腺外扩散、精囊腺侵犯和淋巴结转移存在明显相关性。

正确识别并诊断IDC-P对提示患者预后等方面具有重要临床意义。

IDC-P与Gleason分级4级特别是具有筛状结构前列腺腺癌在形态学上非常相似，与前列腺癌不良生物学行为密切相关，因此正确诊断IDC-P具有重要的临床意义。

无论是前列腺穿刺标本还是根治性切除标本，需要引起病理及临床医师高度重视。

5 鉴别诊断① 高级别前列腺上皮内瘤变（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）属于PAA 癌前病变，可类似于DA，特别当其为微乳头状时。

然而真正纤维管束在HGPIN中是看不到的，通常不形成真性的乳头。

HGPIN腺体大小和分布与良性腺体相同，腺体大小正常，分布类似于正常导管-小叶的结构，囊样扩张的腺体以扁平结构为主，但DA腺体大且分布不均匀，腺体一般较大或呈特殊的“背靠背”形态，形成复杂的乳头状及筛状结构，具有显著的核异型性和更高的细胞增殖活性，粉刺样坏死、神经侵犯和含铁血黄素沉着在DA中也更常见。